CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Hiconcil combi, (400 mg + 57 mg)/5 ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 ml zawiesiny zawiera 400 mg amoksycyliny (amoksycylina trójwodna) i 57 mg kwasu klawulanowego (jako potasu klawulanian).

1 ml zawiesiny zawiera 80 mg amoksycyliny (amoksycylina trójwodna) i 11,4 mg kwasu klawulanowego (jako potasu klawulanian).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 5 ml zawiera 12,6 mg aspartamu (E951). 1 ml zawiera 2,5 mg aspartamu (E951).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Białym lub prawie białym proszkiem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hiconcil combi wskazany jest do leczenia następujących zakażeń bakteryjnych u dzieci i dorosłych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1):

 ostre bakteryjne zapalenie zatok (właściwie rozpoznane); ostre zapalenie ucha środkowego;

 zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (właściwie rozpoznane); pozaszpitalne zapalenie płuc;

 zapalenie pęcherza moczowego;  odmiedniczkowe zapalenie nerek;

 zakażenia skóry i tkanek miękkich szczególnie zapalenie tkanki łącznej, ukąszenia przez zwierzęta, ciężki ropień okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkanki łącznej; zakażenia kości i stawów, w szczególności zapalenie kości i szpiku.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawki są wyrażone w odniesieniu do zawartości amoksycyliny z kwasem klawulanowym z wyjątkiemokreślenia dawek w odniesieniu do pojedynczego składnika.

Określając dawkę produktu Hiconcil combi do stosowania w leczeniu poszczególnych zakażeń należy brać pod uwagę:

 przewidywane patogeny i ich prawdopodobną wrażliwość na środki przeciwbakteryjne (patrz

punkt 4.4);

 ciężkość i umiejscowienie zakażenia;

 wiek, masę ciała, czynności nerek pacjenta jak podano poniżej.

W razie konieczności należy rozważyć zastosowanie innych postaci lub mocy produktu Hiconcilcombi, tj. takich, które zawierają większą dawkę amoksycyliny i (lub) zawierają amoksycylinę i kwasklawulanowy w innej proporcji (patrz punkty 4.4 i 5.1).

U dzieci <40 kg ta postać produktu Hiconcil combi stosowana według poniższych zaleceń zapewnia maksymalną dawkę dobową 1000 do 2800 mg amoksycyliny i 143 do 400 mg kwasu klawulanowego.

Jeśli stwierdzi się, że jest konieczne zastosowanie większej dobowej dawki amoksycyliny, zaleca sięzastosowanie innej postaci produktu Hiconcil combi, aby uniknąć niepotrzebnego podawania dużychdawek dobowych kwasu klawulanowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Czas prowadzonego leczenia powinien być określany na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie.Niektóre zakażenia (np. zapalenie szpiku kostnego) wymaga dłuższego okresu leczenia. Nie należyprzedłużać leczenia ponad 14 dni bez powtórnej kontroli stanu zdrowia pacjenta(patrz punkt 4.4 odnośnie przedłużonego leczenia).

U dzieci o masie ciała ≥ 40 kg należy stosować postaci lub moce produktu Hiconcil combi stosowane u dorosłych.

Dzieci i młodzież

Dzieci o masie ciała <40 kg

Leczenie dzieci może być prowadzone z zastosowaniem produktu Hiconcil combi w postaci tabletek lub zawiesiny. Zalecane dawki:

- (25 mg + 3,6 mg)/kg mc./dobę do (45 mg + 6,4 mg)/kg mc./dobę podawane w dwóch dawkach

podzielonych;

- dawki do (70 mg + 10 mg)/kg mc./dobę podawane w dwóch dawkach podzielonych można rozważać w zakażeniach (takich jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok i zakażenia dolnych dróg oddechowych).

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat dawek większychniż (45 mg + 6,4 mg)/kg mc. na dobę produktów Hiconcil combi zawierających amoksycylinę i kwasklawulanowy w proporcji 7:1.

Ze względu na brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawek produktówHiconcil combi zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1 u dzieci poniżej 2miesięcy, nie jest możliwe przedstawienie zaleceń w tej populacji.

Osoby w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dawkowanie ustala się na podstawie maksymalnego zalecanego stężenia amoksycyliny.Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) większym niż30 ml/min.

U pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) większym niż 30 ml/min zmiana dawki nie jest konieczna.U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min nie zaleca się stosowania produktuHiconcil combi w postaciach, w których proporcja amoksycyliny i kwasu klawulanowego wynosi 7:1,gdyż nie są dostępne wytyczne dotyczące dostosowania dawki.

Zaburzenie czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas dawkowania, kontrolując regularnie czynność wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Hiconcil combi jest przeznaczony do podawania doustnego.Aby zminimalizować występowanie możliwej nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego izoptymalizować wchłanianie amoksycyliny z kwasem klawulanowym produkt Hiconcil combi należyzażywać na początku posiłku.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.Gotowa zawiesina jest biała lub prawie biała o aromatycznym, owocowym zapachu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wystąpienie w przeszłości ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości (tj. anafilaksji) na inny lek beta-laktamowy (tj. cefalosporynę, karbapenem lub monobaktam).

Wystąpienie w przeszłości żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby spowodowanych przezamoksycylinę lub kwas klawulanowy (patrz punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym niezbędne jest zebraniedokładnego wywiadu dotyczącego uprzednio występujących reakcji nadwrażliwości na penicyliny lubcefalosporyny lub inne leki beta-laktamowe (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Notowano występowanie ciężkich, sporadycznie zakończonych zgonem, reakcji uczuleniowych (wtym reakcję anafilaktoidalną i ciężkie niepożądane reakcje skórne) u pacjentów leczonychpenicylinami. Możliwość wystąpienia takich reakcji jest większa u osób, u których w przeszłościwystąpiła nadwrażliwość na penicyliny oraz u osób z chorobami atopowymi. Jeśli wystąpi reakcjaalergiczna należy przerwać leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym i wdrożyć alternatywnystosowny sposób leczenia.

Jeśli jest pewne, że przyczyną zakażenia są drobnoustroje wrażliwe na amoksycylinę, należy rozważyćzamianę stosowanego połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym na samą amoksycylinę,zgodnie z oficjalnymi wytycznymi.

Zastosowanie tej postaci leku Hiconcil combi nie jest właściwe w przypadku wysokiego ryzyka, żezmniejszona wrażliwość lub oporność przypuszczalnego drobnoustroju na antybiotyki beta-laktamowenie jest wywołana przez beta-laktamazy wrażliwe na hamujące działanie kwasu klawulanowego. Tejpostaci leku nie należy stosować w leczeniu zakażeń wywołanych przez niewrażliwe na penicylinyS. pneumoniae.

Drgawki mogą wystąpić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki (patrz punkt 4.8).

Należy unikać stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym, jeśli podejrzewa sięmononukleozę zakaźną, ponieważ u pacjentów z mononukleozą zakaźną stwierdzono związekpomiędzy występowaniem odropodobnych wysypek, a zastosowaniem amoksycyliny.

Podawanie allopurynolu w czasie leczenia amoksycyliną może zwiększyć prawdopodobieństwowystąpienia skórnych reakcji alergicznych.

Długotrwałe stosowanie może czasami powodować rozwój drobnoustrojów niewrażliwych na ten lek.

Uogólniony rumień z krostkami i gorączką, występujący na początku leczenia, może być objawemostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP, ang. acute generalised exanthemous pustulosis)(patrz punkt 4.8). Jeśli taka reakcja wystąpi, konieczne jest odstawienie produktu Hiconcil combi i jestprzeciwwskazane wszelkie dalsze podawanie amoksycyliny.

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8).

Zdarzenia dotyczące wątroby notowano przeważnie u pacjentów płci męskiej i w podeszłym wieku imogą być związane z przedłużającym się leczeniem. Te zdarzenia bardzo rzadko notowano u dzieci.We wszystkich grupach pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe zwykle pojawiają się podczaslub tuż po zakończeniu leczenia, ale w niektórych przypadkach mogą nie być widoczne przez kilkatygodni po zakończeniu leczenia. Są one zwykle przemijające. Zdarzenia dotyczące wątroby mogą byćciężkie, w krańcowo rzadkich przypadkach notowano zgony. Prawie zawsze występowały one upacjentów z ciężkim schorzeniem podstawowym lub jednocześnie przyjmujących inne leki o znanymmożliwym oddziaływaniu na wątrobę (patrz punkt 4.8).

Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, opisywano występowaniezwiązanego z antybiotykiem zapalenia jelita grubego, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu(patrz punkt 4.8). Dlatego ważne jest wzięcie pod uwagę tego rozpoznania u pacjentów, u którychwystąpiła biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania jakiegokolwiek antybiotyku. Jeśliwystąpi zapalenie jelita grubego związane z antybiotykiem, należy natychmiast odstawić Hiconcilcombi, przeprowadzić badanie lekarskie pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie. W tej sytuacjiprzeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit.

W czasie długotrwałego leczenia zaleca się okresowe badania czynności narządów wewnętrznych, wtym nerek, wątroby i układu krwiotwórczego.

U pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym rzadko notowano wydłużanie sięczasu protrombinowego. Podczas jednoczesnego stosowania leków zmniejszających krzepliwość krwinależy prowadzić odpowiednie kontrole. Może być konieczna modyfikacja dawek lekówprzeciwzakrzepowych w celu utrzymania właściwego zmniejszenia krzepliwości krwi (patrz punkty

4.5 i 4.8).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy dostosować do stopnia niewydolności (patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wydalanego moczu bardzo rzadko obserwowano krystalurię,szczególnie podczas leczenia parenteralnego. Podczas podawania dużych dawek amoksycyliny, zalecasię zapewnienie odpowiedniej podaży płynów i wydalania moczu, aby zminimalizować możliwośćtworzenia się kryształków amoksycyliny w moczu. U pacjentów z cewnikiem w pęcherzu moczowym,należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.9).

Jeśli w czasie leczenia amoksycyliną oznacza się glukozę w moczu, zaleca się użycie metodyenzymatycznej z zastosowaniem oksydazy glukozowej, ponieważ zastosowanie nieenzymatycznychmetod oznaczania glukozy może prowadzić do występowania fałszywie dodatnich wyników.

Zawartość kwasu klawulanowego w produkcie Hiconcil combi może powodować niespecyficznewiązanie IgG i albumin przez błony komórkowe krwinek czerwonych, prowadząc do fałszywiedodatnich wyników testu Coombsa.

Odnotowywano pozytywne wyniki testu Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA,wykrywającego grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus) u pacjentów otrzymujących amoksycylinęz kwasem klawulanowym, u których nie stwierdzono później zakażenia grzybami z rodzaju

Aspergillus. Stwierdzono reakcje krzyżowe polisacharydów nie pochodzących z grzybów Aspergillus ipolifuranozami z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Z tego względu interpretacjępozytywnych wyników testu u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowymnależy dokonywać uważnie i potwierdzić innymi metodami diagnostycznymi.

Lek zawiera 2,5 mg apartamu w 1 ml zawiesiny Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może byćszkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Jest to rzadka choroba genetyczna, w której fenyloalaninagromadzi się w organizmie, z powodu jej nieprawidłowego wydalania.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Doustne leki przeciwzakrzepowe i antybiotyki z grupy penicylin były szeroko stosowane wlecznictwie, bez doniesień o interakcjach. Jednakże w literaturze są opisane przypadki zwiększania sięmiędzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u leczonych acenokumarolem lubwarfaryną pacjentów, u których zastosowano leczenie amoksycyliną. Jeżeli konieczne jestjednoczesne stosowanie, należy ściśle kontrolować czas protrombinowy lub INR po rozpoczęciu lubzakończeniu stosowania amoksycyliny. Ponadto może być konieczna modyfikacja dawki doustnychleków przeciwzakrzepowych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Metotreksat

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenietoksyczności.

Probenecyd

Jednoczesne stosowanie probenecydu nie jest zalecane. Probenecyd zmniejsza nerkowe wydzielaniekanalikowe amoksycyliny. Jednoczesne stosowanie probenecydu może powodować zwiększone idługo utrzymujące się stężenie we krwi amoksycyliny, ale nie kwasu klawulanowego.

Mykofenolan mofetylu

U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu, po jednoczesnym zastosowaniu z amoksycyliną ikwasem klawulanowym w postaci doustnej obserwowano zmniejszenie o około 50% stężeniaaktywnego metabolitu u kwasu mykofenolowego (MPA, ang. mycophenolic acid), oznaczanego przedpodaniem kolejnej dawki. Zmiana stężenia przed podaniem kolejnej dawki może nie odzwierciedlaćprecyzyjnie zmiany całkowitego wpływu MPA na organizm. Z tego względu, jeśli nie ma klinicznychobjawów dysfunkcji przeszczepu, zwykle nie jest konieczna zmiana dawki mykofenolanu mofetylu.Jednak należy uważnie obserwować pacjenta podczas leczenia skojarzonego i wkrótce po zakończeniuantybiotykoterapii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ w odniesieniu dociąży, rozwoju embrionalnego lub płodowego, porodu lub rozwoju pourodzeniowego (patrz punkt

5.3). Ograniczone dane dotyczące stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym u kobiet wciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych. Wpojedynczym badaniu u kobiet z przedterminowym, przedwczesnym pęknięciem pęcherza płodowego,donoszono, że zapobiegawcze leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym może być związaneze zwiększonym ryzykiem martwiczego zapalenia jelit u noworodków. Należy unikać stosowania wciąży, chyba, że lekarz uzna zastosowanie za istotne.

Karmienie piersią

Obie substancje są wydzielane do mleka kobiecego (nieznany jest wpływ kwasu klawulanowego naoseska). W rezultacie, możliwe jest wystąpienie biegunki i zakażenia grzybiczego błon śluzowychoseska, w związku z czym może być konieczne zaprzestanie karmienia piersią. Amoksycylinę

z kwasem klawulanowym można stosować w czasie karmienia piersią jedynie po przeprowadzeniu przez lekarza prowadzącego oceny stosunku korzyści do ryzyka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednak mogą wystąpić działania niepożądane (np. reakcje alergiczne, zawrotygłowy, drgawki), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn(patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, nudności i wymioty.

Działania niepożądane opisane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek sąprzedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i według częstościwystępowania.

Następujące zasady zostały przyjęte dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania działańniepożądanych:

 bardzo często (1/10)

 często (1/100 do <1/10)

 niezbyt często (1/1 000 do <1/100) rzadko (1/10 000 do <1/1 000)

 bardzo rzadko (<1/10 000)

 nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja wg Działanie niepożądane

MedDRA

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często Kandydoza skóry i błon śluzowych

Częstość nieznana Nadmierny wzrost niewrażliwych bakteriiZaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Przemijająca leukopenia (w tym neutropenia)

Trombocytopenia

Częstość nieznana Przemijająca agranulocytoza

Niedokrwistość hemolityczna

Wydłużony czas krwawienia i czas protrombinowy 1Zaburzenia układu immunologicznego10

Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy

Anafilaksja

Zespół choroby posurowiczej Alergiczne zapalenie naczyń

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często Zawroty głowy Ból głowy

Częstość nieznana Przemijająca nadmierna ruchliwość

Drgawki2

Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia żołądka i jelit

Często Biegunka

Nudności3 Wymioty

Niezbyt często Niestrawność

Klasyfikacja wg Działanie niepożądane

MedDRA

Częstość nieznana Związane z antybiotykiem zapalenie jelita grubego4

Czarny język włochaty Przebarwienia zębów11

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT5 Częstość nieznana Zapalenie wątroby6

Żółtaczka zastoinowa6 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej7 Niezbyt często Wysypka skórna

Świąd Pokrzywka

Rzadko Rumień wielopostaciowyCzęstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Pęcherzowe złuszczające zapalenie skóry Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)9

Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie nerek

Krystaluria8 1 Patrz punkt 4.4 2 Patrz punkt 4.4

3 Nudności są częściej związane ze stosowaniem większych dawek doustnych. Jeśli objawyżołądkowo-jelitowe są znaczące, mogą być zmniejszone poprzez stosowanie amoksycyliny z kwasemklawulanowym na początku posiłku.

4 W tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i krwotoczne zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4).

5 Umiarkowane zwiększenie AspAT i (lub) AlAT obserwowano u pacjentów leczonych antybiotykami beta-laktamowymi, ale znaczenie tych obserwacji nie jest znane.

6 Te zdarzenia zauważono podczas stosowania innych penicylin i cefalosporyn (patrz punkt 4.4).7 Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia jakiejkolwiek skórnej reakcji nadwrażliwości (patrzpunkt 4.4).

8 Patrz punkt 4.9. 9 Patrz punkt 4.4.

10 Patrz punkty 4.4.

11 Bardzo rzadko opisywano powierzchowne przebarwienia zębów u dzieci. Odpowiednia higiena jamyustnej może pomóc zapobiec wystąpieniu przebarwień, które zwykle można usunąć podczasszczotkowania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309,

e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania

Odnotowano wytrącanie się amoksycyliny w cewnikach dopęcherzowych, przeważnie po dożylnympodaniu dużych dawek leku. Należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.4).

Mogą wystąpić objawy ze strony przewodu pokarmowego i zaburzenia równowagi wodno- elektrolitowej.

Obserwowano tworzenie się kryształków amoksycyliny w moczu (krystaluria), w niektórychprzypadkach prowadzące do niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

Drgawki mogą wystąpić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki.

Leczenie zatrucia

Objawy ze strony przewodu pokarmowego można leczyć objawowo, ze zwróceniem szczególnej uwagi na równowagę wodno-elektrolitową.

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym można usunąć z krążenia za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy; kod ATC: J01CR02.

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), która hamuje jeden lubwięcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP – ang. penicillin-bindingproteins) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym strukturalnymskładnikiem ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi doosłabienia ściany komórki, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii.

Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.

Kwas klawulanowy jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin. Unieczynnia niektóre beta-laktamazy, co zapobiega przed unieczynnieniem amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wywieraklinicznie użytecznego działania przeciwbakteryjnego.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) jest uznawany za główny wyznacznikskuteczności amoksycyliny.

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.

 Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas

klawulanowy w tym klasy B, C i D.

 Zmiana struktury PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca

docelowego.

Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogąwywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakteriiGram-ujemnych.

Wartości graniczne

Wartości graniczne MIC amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Drobnoustrój Wartości graniczne wrażliwości(g/ml)1 Wrażliwy Pośredni2 Oporny

Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2Gronkowce koagulazo-ujemne2 ≤0,25 >0,25Enterococcus1 ≤4 8 >8Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2Enterobacteriaceae1,4 - - >8

Gram-ujemne bakterie beztlenowe1 ≤4 8 >8Gram-dodatnie bakterie beztlenowe1 ≤4 8 >8Wartości graniczne nie związane z gatunkiem1 ≤2 4-8 >81 Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasuklawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l.

2 Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.

3 Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach granicznych dla ampicyliny.4 Wartości graniczne dla szczepów opornych R >8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowaneszczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne.

5 Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Częstość występowania oporności wybranych gatunków może zmieniać się z upływem czasu i byćróżna w różnych rejonach geograficznych. Należy odnieść się do lokalnych danych dotyczącychoporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąćopinii specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność lekujest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) £ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hamolizująceGrupa Streptococcus viridans Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Bakterie beztlenowe Bacteroides fragilis Fusobacterium

nucleatum

Prevotella spp.

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecium $Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniaeProteus mirabilis Proteus vulgaris

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Inne drobnoustroje

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności.£ Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasemklawulanowym.

1 W leczeniu zakażeń Streptococcus pneumoniae, który jest oporny na penicyliny nie należystosować tej postaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym (patrz punkty 4.2 i 4.4).2 W niektórych krajach UE zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwościu więcej niż 10% szczepów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Amoksycylina i kwas klawulanowy całkowicie dysocjują w wodnych roztworach w zakresiefizjologicznego pH. Oba składniki szybko i dobrze wchłaniają się po podaniu doustnym. Wchłanianieamoksycyliny i kwasu klawulanowego jest optymalne, gdy są podawane na początku posiłku.Biodostępność amoksycyliny i kwasu klawulanowego po podaniu doustnym wynosi około 70%.Krzywe stężeń obu składników w osoczu są podobne i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wosoczu (Tmax) wynosi około 1 godziny.

Poniżej przedstawiono wyniki farmakokinetyczne badania, w którym amoksycylina z kwasemklawulanowym (tabletki 875 mg + 125 mg, dwa razy na dobę) była podawana na czczo grupomzdrowych ochotników.

Średnie ( SD) parametry farmakokinetyczne

Podawane Dawka Cmax Tmax* AUC(0-24h) T 1/2substancje czynne

(mg) (g/ml) (h) (g.h/ml) (h)

Amoksycylina

AMX + CA 875 11,64 1,50 53,52 1,19875 mg + 125 mg 2,78 (1,0-2,5) 12,31 0,21 Kwas klawulanowy

AMX + CA 125 2,18 1,25 10,16 0,96875 mg + 125 mg 0,99 (1,0-2,0) 3,04 0,12AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy

* Mediana (zakres)

Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego występujące w surowicy po podaniu amoksycylinyz kwasem klawulanowym są podobne do stężeń uzyskanych po doustnym podaniu równoważnych,oddzielnie podawanych dawek amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.

Dystrybucja

Z całkowitej ilości leku w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny jestzwiązane z białkami. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kgdla kwasu klawulanowego.

Po podaniu dożylnym wykryto zarówno amoksycylinę jak i kwas klawulanowy w pęcherzykużółciowym, w tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach; w płyniemaziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynumózgowo-rdzeniowego.

Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnychżadnego ze składników leku. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin można wykryć wmleku kobiecym. W mleku kobiecym można również wykryć śladowe ilości kwasu klawulanowego(patrz punkt 4.6).

Wykazano, że zarówno amoksycylina jak i kwas klawulanowy przenikają przez łożysko (patrz punkt 4.6).

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowegow ilościach równoważnych do 10 – 25% początkowej dawki amoksycyliny. Kwas klawulanowyu ludzi jest w dużym stopniu metabolizowany i wydalany z moczem i kałem, oraz jako dwutlenekwęgla wydalany z wydychanym powietrzem.

Eliminacja

Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmie pozanerkowym.

U osób zdrowych średni okres półtrwania w fazie eliminacji amoksycyliny z kwasem klawulanowymwynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/h. Około 60 do 70% amoksycyliny i 40do 65% kwasu klawulanowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w czasie pierwszych6 godzin od momentu podania doustnej dawki produktu Hiconcil combi 250 mg + 125 mg lub dawki500 mg + 125 mg w postaci tabletek. W różnych badaniach stwierdzono, że w okresie 24 godzin 50-85% amoksycyliny i 27-60% kwasu klawulanowego było wydalane z moczem. Największa ilośćkwasu klawulanowego była wydalana w ciągu pierwszych dwóch godzin po podaniu.

Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie opóźnia nerkowego wydalania kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.5).

Wiek

Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u małych dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 latnie różni się od wartości uzyskiwanych u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci(w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia leku nie należy podawać częściej niż dwa razyna dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wiekuprawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobieraćdawki i przydatne może być monitorowanie czynności nerek.

Płeć

Po podaniu doustnym amoksycyliny z kwasem klawulanowym zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.

Zaburzenie czynności nerek

Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalniedo zmniejszającej się wydolności nerek. Zmniejszenie klirensu leku jest wyraźniejsze dlaamoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ proporcjonalnie większa część amoksycylinyjest wydalana drogą nerkową. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać

takie dawki, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny jednocześnie zachowującodpowiednie stężenia kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy podczas dawkowania zachować ostrożność,kontrolując regularnie czynność wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwastosowania, genotoksyczności, i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowaniaszczególnego zagrożenia dla człowieka.

W przeprowadzonych na psach badaniach, dotyczących toksyczności amoksycyliny z kwasemklawulanowym po podaniu wielokrotnym, obserwowano podrażnienie żołądka, wymioty iprzebarwienia języka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości produktu Hiconcil combi lub jegoskładników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Dwutlenek krzemu

Krzemionka koloidalna bezwodnaAspartam (E 951) Kwas bursztynowyGuma ksantan Hypromeloza 5 mPaSAromat malinowy Aromat pomarańczowy Aromat karmelowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Przed rozpuszczeniem: 3 lata

Po rozpuszczeniu: Po rozpuszczeniu produkt należy zużyć w ciągu 7 dni.Przechowywać w temperaturze 2C – 8C (w lodówce).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polipropylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z oznakowaniem poziomu do rekonstytucji orazpolipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi zawierająca; 6 g, 12 g, 14 g i 20 gproszku do przygotowania odpowiednio 30 ml, 60 ml, 70 ml lub 100 ml zawiesiny doustnej, wpudełku.

Do butelki dołączona jest strzykawka dozująca z polistyrenu odmierzającą od 0,5 ml do 5 ml co 0,5 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przed użyciem należy sprawdzić czy zabezpieczenie korka nie zostało naruszone. Należy wstrząsnąćbutelką z lekiem w celu rozluźnienia proszku. Napełnić butelkę wodą (jak opisano poniżej). Odwrócićbutelkę i dobrze wstrząsnąć.

Moc Objętość wody ja należy

dodać, aby sporządzić

zawiesinę (ml)

Końcowa objętość

sporządzonej zawiesiny

doustnej (ml)

(400 mg + 57 mg)/5 ml 25 30

56 60

61 70

87 100

Inny sposób sporządzania zawiesiny: wstrząsnąć butelką z lekiem w celu rozluźnienia proszku,następnie należy napełnić butelkę wodą poniżej poziomu oznakowanego na etykiecie kreską, odwrócićbutelkę i dobrze wstrząsnąć. Następnie uzupełnić wodą do kreski, odwrócić butelkę i ponownie dobrzewstrząsnąć.

Przed każdym użyciem leku należy energicznie wstrząsnąć butelką.

Gotowa zawiesina jest barwy biała do prawie białej o aromatycznym, owocowym zapachu.

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

22638

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.08.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11.05.2018 r.