CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Hiconcil combi, 500 mg + 125 mg, tabletki powlekaneHiconcil combi, 875 mg + 125 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Hiconcil combi, 500 mg + 125 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg amoksycyliny (amoksycylina trójwodna) i 125 mg kwasu klawulanowego (jako potasu klawulanian).

Hiconcil combi, 875 mg + 125 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 875 mg amoksycyliny (amoksycylina trójwodna) i 125 mg kwasu klawulanowego (jako potasu klawulanian).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

500 mg + 125 mg: Białe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczeniem “I 06” po jednej stronie i

gładkie po drugiej stronie, o długości 19,40 ± 0,10 mm.

875 mg + 125 mg: Białe tabletki w kształcie kapsułki z wytłoczeniem “I 07”z jednej strony i gładkie

po drugiej stronie, o długości 21,70 ± 0,10mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hiconcil combi jest wskazany do leczenia następujących zakażeń bakteryjnych u dzieci i dorosłych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1):

− ostre bakteryjne zapalenie zatok (właściwie rozpoznane);− ostre zapalenie ucha środkowego;

− zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (właściwie rozpoznane); − pozaszpitalne zapalenie płuc;

− zapalenie pęcherza moczowego; − odmiedniczkowe zapalenie nerek;

− zakażenia skóry i tkanek miękkich szczególnie zapalenie tkanki łącznej, ukąszenia przez zwierzęta, ciężki ropień okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkanki łącznej;− zakażenia kości i stawów, w szczególności zapalenie kości i szpiku.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawki są wyrażone w odniesieniu do zawartości amoksycyliny z kwasem klawulanowym z wyjątkiemokreślenia dawek w odniesieniu do pojedynczego składnika.

Określając dawkę produktu Hiconcil combi do stosowania w leczeniu poszczególnych zakażeń należybrać pod uwagę:

− przewidywane patogeny i ich prawdopodobną wrażliwość na środki przeciwbakteryjne (patrz

punkt 4.4);

− ciężkość i umiejscowienie zakażenia;

− wiek, masę ciała, czynności nerek pacjenta jak podano poniżej.

W razie konieczności należy rozważyć zastosowanie innych postaci lub mocy produktu Hiconcilcombi, tj. takich, które zawierają większą dawkę amoksycyliny i (lub) zawierają amoksycylinę i kwasklawulanowy w innej proporcji (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dawkowanie dla 500 mg + 125 mg amoksycylina + kwasu klawulanowy

Ta postać produktu Hiconcil combi stosowana u dorosłych i dzieci ≥40 kg według poniższych zaleceń zapewnia całkowitą dawkę dobową 1500 mg amoksycyliny i 375 mg kwasu klawulanowego. U dzieci <40 kg, ta postać produktu Hiconcil combi stosowana według poniższych zaleceń zapewnia całkowitą dawkę dobową 2400 mg amoksycyliny i 600 mg kwasu klawulanowego.

Dawkowanie dla 875 mg + 125 mg amoksycylina + kwasu klawulanowy

Ta postać produktu Hiconcil combi, stosowana u dorosłych i dzieci ≥40 kg, według poniższychzaleceń zapewnia całkowitą dawkę dobową 1750 mg amoksycyliny i 250 mg kwasu klawulanowego,podając lek dwa razy na dobę oraz 2625 mg amoksycyliny i 375 mg kwasu klawulanowego, podająclek trzy razy na dobę. U dzieci <40 kg ta postać produktu Hiconcil combi stosowana według poniższych zaleceń zapewnia maksymalną dawkę dobową 1000 do 2800 mg amoksycyliny i 143 do 400 mg kwasu klawulanowego.

Jeśli stwierdzi się, że jest konieczne zastosowanie większej dobowej dawki amoksycyliny, zaleca sięzastosowanie innej postaci produktu Hiconcil combi, aby uniknąć niepotrzebnego podawania dużych dawek dobowych kwasu klawulanowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Czas prowadzonego leczenia powinien być określany na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie.Niektóre zakażenia (np. zapalenie szpiku kostnego) wymaga dłuższego okresu leczenia. Nie należyprzedłużać leczenia ponad 14 dni bez powtórnej kontroli stanu zdrowia pacjenta(patrz punkt 4.4 odnośnie przedłużonego leczenia).

Dorośli i dzieci o masie ciała ≥ 40 kg

Zalecane dawki dla 500 mg + 125 mg amoksycylina + kwasu klawulanowy

- jedna dawka 500 mg + 125 mg podawana trzy razy na dobę;

Zalecane dawki 875 mg + 125 mg amoksycylina + kwasu klawulanowy − dawka standardowa: (we wszystkich wskazaniach) jedna tabletka 875 mg + 125 mg podawana dwa razy na dobę;

− większa dawka – (szczególnie w zakażeniach takich, jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia dróg moczowych): jedna tabletka 875 mg + 125 mg podawana trzy razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Dzieci o masie ciała <40 kg

Leczenie dzieci może być prowadzone z zastosowaniem produktu Hiconcil combi w postaci tabletek lub zawiesiny.

Zalecana dawka dla 500 mg + 125 mg amoksycylina + kwasu klawulanowy

- 20 mg/5 mg/kg/dobę do 60 mg/15 mg/kg/ dobę podawane w dwóch dawkach podzielonych;

Nie stosować produktu Hiconcil combi w postaci tabletek u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważ tabletek tych nie można dzielić. Dzieci w wieku 6 lat i poniżej lub o masie ciała mniejszej

niż 25 kg należy leczyć amoksycykliną z kwasem klawulanowym w postaci zawiesiny doustnej. W poniższej tabeli przedstawiono dawkę (w mg/kg masy ciała), jaką przyjmuje u dziecko o masie ciała od 25 kg do 40 kg po podaniu jednej tabletki 500 mg +125 mg.

Masa ciała [kg] 40 35 30 25 Zalecana pojedyncza dawka

[mg/kg masy ciała] ((patrzwyżej))

Amoksycylina [mg/kg

masy ciała] w

pojedynczej dawce (l

tabletka powlekana)

12,5 14,3 16,7 20,0 6,67 – 20

Kwas klawulanowy

[mg/kg masy ciała] w

pojedynczej dawce (1

tabletka powlekana

3,1 3,6 4,2 5,0 1,67 - 5

Dzieci w wieku 6 lat i poniżej lub o masie ciała mniejszej niż 25 kg należy leczyć produktem Hiconcil combi w postaci zawiesiny doustnej.

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat, dawek większychniż (40 mg + 10 mg)/kg mc. na dobę produktów zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy wproporcji 4:1.

Zalecane dawki dla 875 mg + 125 mg amoksycylina + kwasu klawulanowy- (25 mg + 3,6 mg)/kg mc./dobę do (45 mg + 6,4 mg)/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych;

- do (70 mg + 10 mg)/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych w leczeniu niektórych zakażeń (takich jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok i zakażenia dolnych dróg oddechowych) można rozważyć podanie

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat dawek większychniż (45 mg + 6,4 mg)/kg mc. na dobę produktów Hiconcil combi zawierających amoksycylinę i kwasklawulanowy w proporcji 7:1.

Ze względu na brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawek produktówHiconcil combi zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1 u dzieci poniżej 2miesięcy, nie jest możliwe przedstawienie zaleceń w tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Zaburzenie czynności nerek

500 mg + 125 mg tabletki powlekane

Dawkowanie ustala się na podstawie maksymalnego zalecanego stężenia amoksycyliny. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) większym niż 30 ml/min.

Dorośli i dzieci o masie ciała ≥ 40 kg

CrCl: 10-30 ml/min Jedna dawka 500 mg + 125 mg podawana 2 razy na dobęCrCl < 10 ml /min Jedna dawka 500 mg + 125 mg podawana raz na dobęHemodializa Jedna dawka 500 mg + 125 mg co 24 godziny, dodatkowo jedna dawka 500 mg + 125 mg w czasie dializy, powtórzone na koniec dializy (ze

względu na zmniejszenie się w surowicy stężeń zarówno amoksycyliny i

kwasu klawulanowego).

Dzieci o masie ciała < 40 kg

CrCl: 10-30 ml/min Jedna dawka (15 mg + 3,75 mg)/kg mc. podawana 2 razy na dobę

(maksymalnie 500 mg + 125 mg 2 razy na dobę).

CrCl <10 ml/min Jedna dawka (15 mg + 3,75 mg)/kg mc. podawana raz na dobę

(maksymalnie 500 mg +125 mg).

Hemodializa Jedna dawka (15 mg + 3,75 mg)/kg mc. podawana raz na dobę. Przed hemodializą należy podać dodatkowo jedną dawkę (15 mg + 3,75 mg)/kg mc.

W celu przywrócenia odpowiedniego stężenia leku w krwiobiegu, po hemodializie należy podać następną dawkę (15 mg + 3,75 mg)/kg mc.

875 mg + 125 mg tabletki powlekane

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) większym niż 30 ml/min.

U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, nie jest zalecane stosowanie postaci farmaceutycznych produktu Hiconcil combi zawierających amoksycylinę i kwas klawulanowy w proporcji 7:1, ze względu na brak zaleceń dotyczących możliwości dostosowania dawki.

Zaburzenie czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas dawkowania, kontrolując regularnie czynność wątroby (patrz

punkty 4.3 i 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Hiconcil combi jest przeznaczony do podawania doustnego.Aby zminimalizować występowanie możliwej nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego produktHiconcil combi należy zażywać na początku posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wystąpienie w przeszłości ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości (tj. anafilaksji) na innylek beta-laktamowy (tj. cefalosporynę, karbapenem lub monobaktam).

Wystąpienie w przeszłości żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby spowodowanych przezamoksycylinę lub kwas klawulanowy (patrz punkt 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym niezbędne jest zebraniedokładnego wywiadu dotyczącego uprzednio występujących reakcji nadwrażliwości na penicyliny lubcefalosporyny lub inne leki beta-laktamowe (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Notowano występowanie ciężkich reakcji uczuleniowych (anafilaktoidalnych), sporadycznieśmiertelnych, u pacjentów leczonych penicylinami. Możliwość wystąpienia takich reakcji jest większau osób, u których w przeszłości wystąpiła nadwrażliwość na penicyliny oraz u osób z chorobamiatopowymi. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna należy przerwać leczenie amoksycyliną z kwasemklawulanowym i wdrożyć alternatywny stosowny sposób leczenia.

Jeśli jest pewne, że przyczyną zakażenia są drobnoustroje wrażliwe na amoksycylinę, należy rozważyć zamianę stosowanego połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym na samą amoksycylinę, zgodnie z oficjalnymi wytycznymi.

Ta postać leku Hiconcil combi nie jest odpowiednia do stosowania, jeśli występuje wysokie ryzyko, że drobnoustroje, które prawdopodobnie wywołują zakażenie, mają zmniejszoną wrażliwość lub ich oporność na antybiotyki beta-laktamowe nie jest wywołana przez beta-laktamazy wrażliwe nahamujące działanie kwasu klawulanowego. Tej postaci leku nie należy stosować w leczeniu zakażeńwywołanych przez niewrażliwe na penicyliny S. pneumoniae.

Drgawki mogą wystąpić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki (patrz punkt 4.8).

Należy unikać stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym, jeśli podejrzewa sięmononukleozę zakaźną, ponieważ u pacjentów z mononukleozą zakaźną stwierdzono związekpomiędzy występowaniem odropodobnych wysypek, a zastosowaniem amoksycyliny.

Podawanie allopurynolu w czasie leczenia amoksycyliną może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia skórnych reakcji alergicznych.

Długotrwałe stosowanie może czasami powodować rozwój drobnoustrojów niewrażliwych na ten lek.

Uogólniony rumień z krostkami i gorączką, występujący na początku leczenia, może być objawem ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP, ang. acute generalised exanthemous pustulosis) (patrz punkt 4.8). Jeśli taka reakcja wystąpi, konieczne jest odstawienie produktu Hiconcil combi i jest przeciwwskazane wszelkie dalsze podawanie amoksycyliny.

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8).

Zdarzenia dotyczące wątroby notowano przeważnie u pacjentów płci męskiej i w podeszłym wieku i mogą być związane z przedłużającym się leczeniem. Te zdarzenia bardzo rzadko notowano u dzieci. We wszystkich grupach pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe zwykle pojawiają się podczas lub tuż po zakończeniu leczenia, ale w niektórych przypadkach mogą nie być widoczne przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Są one zwykle przemijające. Zdarzenia dotyczące wątroby mogą być ciężkie, w krańcowo rzadkich przypadkach notowano zgony. Prawie zawsze występowały one u pacjentów z ciężkim schorzeniem podstawowym lub jednocześnie przyjmujących inne leki o znanym możliwym oddziaływaniu na wątrobę (patrz punkt 4.8).

Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, opisywano występowaniezwiązanego z antybiotykiem zapalenia jelita grubego, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu(patrz punkt 4.8). Dlatego ważne jest wzięcie pod uwagę tego rozpoznania u pacjentów, u którychwystąpiła biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania jakiegokolwiek antybiotyku. Jeśliwystąpi zapalenie jelita grubego związane z antybiotykiem, należy natychmiast odstawić Hiconcilcombi, przeprowadzić badanie lekarskie pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie. W tej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit.

W czasie długotrwałego leczenia zaleca się okresowe badania czynności narządów wewnętrznych, wtym nerek, wątroby i układu krwiotwórczego.

U pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym rzadko notowano wydłużanie sięczasu protrombinowego. Podczas jednoczesnego stosowania leków zmniejszających krzepliwość krwinależy prowadzić odpowiednie kontrole. Może być konieczna modyfikacja dawek lekówprzeciwzakrzepowych w celu utrzymania właściwego zmniejszenia krzepliwości krwi (patrz punkty

4.5 i 4.8).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy dostosować do stopnia niewydolności

(patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wydalanego moczu bardzo rzadko obserwowano krystalurię,szczególnie podczas leczenia parenteralnego. Podczas podawania dużych dawek amoksycyliny, zalecasię zapewnienie odpowiedniej podaży płynów i wydalania moczu, aby zminimalizować możliwośćtworzenia się kryształków amoksycyliny w moczu. U pacjentów z cewnikiem w pęcherzu moczowym,należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.9).

Jeśli w czasie leczenia amoksycyliną oznacza się glukozę w moczu, zaleca się użycie metodyenzymatycznej z zastosowaniem oksydazy glukozowej, ponieważ zastosowanie nieenzymatycznychmetod oznaczania glukozy może prowadzić do występowania fałszywie dodatnich wyników.

Zawartość kwasu klawulanowego w produkcie Hiconcil combi może powodować niespecyficznewiązanie IgG i albumin przez błony komórkowe krwinek czerwonych, prowadząc do fałszywiedodatnich wyników testu Coombsa.

Odnotowywano pozytywne wyniki testu Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, wykrywającego grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus) u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym, u których nie stwierdzono później zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus. Stwierdzono reakcje krzyżowe polisacharydów nie pochodzących z grzybów Aspergillus i polifuranozami z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Z tego względu interpretacjępozytywnych wyników testu u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowymnależy dokonywać uważnie i potwierdzić innymi metodami diagnostycznymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Doustne leki przeciwzakrzepowe i antybiotyki z grupy penicylin były szeroko stosowane wlecznictwie, bez doniesień o interakcjach. Jednakże w literaturze są opisane przypadki zwiększania sięmiędzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u leczonych acenokumarolem lubwarfaryną pacjentów, u których zastosowano leczenie amoksycyliną. Jeżeli konieczne jestjednoczesne stosowanie, należy ściśle kontrolować czas protrombinowy lub INR po rozpoczęciu lubzakończeniu stosowania amoksycyliny. Ponadto może być konieczna modyfikacja dawki doustnychleków przeciwzakrzepowych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Metotreksat

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenietoksyczności.

Probenecyd

Jednoczesne stosowanie probenecydu nie jest zalecane. Probenecyd zmniejsza nerkowe wydzielanie kanalikowe amoksycyliny. Jednoczesne stosowanie probenecydu może powodować zwiększone idługo utrzymujące się stężenie we krwi amoksycyliny, ale nie kwasu klawulanowego.

Mykofenolan mofetylu

U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu, po jednoczesnym zastosowaniu z amoksycyliną i kwasem klawulanowym w postaci doustnej obserwowano zmniejszenie o około 50% stężeniaaktywnego metabolitu kwasu mykofenolowego (MPA, ang. mycophenolic acid), oznaczanego przedpodaniem kolejnej dawki. Zmiana stężenia przed podaniem kolejnej dawki może nie odzwierciedlaćprecyzyjnie zmiany całkowitego wpływu MPA na organizm. Z tego względu, jeśli nie ma klinicznychobjawów dysfunkcji przeszczepu, zwykle nie jest konieczna zmiana dawki mykofenolanu mofetylu.Jednak należy uważnie obserwować pacjenta podczas leczenia skojarzonego i wkrótce po zakończeniuantybiotykoterapii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ w odniesieniu do ciąży, rozwoju embrionalnego lub płodowego, porodu lub rozwoju pourodzeniowego (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane dotyczące stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym u kobiet wciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych. Wpojedynczym badaniu u kobiet z przedterminowym, przedwczesnym pęknięciem pęcherza płodowego,donoszono, że zapobiegawcze leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym może być związaneze zwiększonym ryzykiem martwiczego zapalenia jelit u noworodków. Należy unikać stosowania w ciąży, chyba, że lekarz uzna zastosowanie za istotne.

Karmienie piersią

Obie substancje są wydzielane do mleka kobiecego (nieznany jest wpływ kwasu klawulanowego na oseska). W rezultacie, możliwe jest wystąpienie biegunki i zakażenia grzybiczego błon śluzowychoseska, w związku z czym może być konieczne zaprzestanie karmienia piersią. Amoksycylinęz kwasem klawulanowym można stosować w czasie karmienia piersią jedynie po przeprowadzeniuprzez lekarza prowadzącego oceny stosunku korzyści do ryzyka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak mogą wystąpić działania niepożądane (np. reakcje alergiczne, zawrotygłowy, drgawki), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, nudności i wymioty.

Działania niepożądane opisane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek sąprzedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i według częstościwystępowania:

Następujące zasady zostały przyjęte dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych:

− bardzo często (≥1/10)

− często (≥1/100 do <1/10)

− niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)− rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

− bardzo rzadko (<1/10 000)

− nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja wg Działanie niepożądane

MedDRA

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często Kandydoza skóry i błon śluzowych

Częstość nieznana Nadmierny wzrost niewrażliwych bakteriiZaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Przemijająca leukopenia (w tym neutropenia)

Trombocytopenia

Częstość nieznana Przemijająca agranulocytoza

Niedokrwistość hemolityczna

Wydłużony czas krwawienia i czas protrombinowy 1Zaburzenia układu immunologicznego10

Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy

Klasyfikacja wg Działanie niepożądane

MedDRA

Anafilaksja

Zespół choroby posurowiczej

Alergiczne zapalenie naczyń Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często Zawroty głowy

Ból głowy

Częstość nieznana Przemijająca nadmierna ruchliwość

Drgawki2

Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Biegunka Często Nudności3

Wymioty Niezbyt często Niestrawność

Częstość nieznana Związane z antybiotykiem zapalenie jelita grubego4

Czarny język włochaty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT5 Częstość nieznana Zapalenie wątroby6

Żółtaczka zastoinowa6 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej7 Niezbyt często Wysypka skórna

Świąd Pokrzywka

Rzadko Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Pęcherzowe złuszczające zapalenie skóry Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)9

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie nerek

Krystaluria8 1 Patrz punkt 4.4

2 Patrz punkt 4.4

3 Nudności są częściej związane ze stosowaniem większych dawek doustnych. Jeśli objawy

żołądkowo-jelitowe są znaczące, mogą być zmniejszone poprzez stosowanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym na początku posiłku.

4 W tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i krwotoczne zapalenie jelita grubego (patrz punkt

4.4).

5 Umiarkowane zwiększenie AspAT i (lub) AlAT obserwowano u pacjentów leczonych antybiotykami

beta-laktamowymi, ale znaczenie tych obserwacji nie jest znane.

6 Te zdarzenia zauważono podczas stosowania innych penicylin i cefalosporyn (patrz punkt 4.4).

7 Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia jakiejkolwiek skórnej reakcji nadwrażliwości (patrz

punkt 4.4).

8 Patrz punkt 4.9.9 Patrz punkt 4.3.10 Patrz punkty 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309,

e-ma

il: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania

Odnotowano wytrącanie się amoksycyliny w cewnikach dopęcherzowych, przeważnie po dożylnympodaniu dużych dawek leku. Należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.4).Mogą wystąpić objawy ze strony przewodu pokarmowego i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej.

Obserwowano tworzenie się kryształków amoksycyliny w moczu (krystaluria), w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

Drgawki mogą wystąpić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki.

Leczenie zatrucia

Objawy ze strony przewodu pokarmowego można leczyć objawowo, ze zwróceniem szczególnejuwagi na równowagę wodno-elektrolitową.

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym można usunąć z krążenia za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy; kod ATC: J01CR02.

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), która hamuje jeden lub więcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP – ang. penicillin-bindingproteins) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym strukturalnymskładnikiem ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi doosłabienia ściany komórki, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii.

Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.

Kwas klawulanowy jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin. Unieczynnia niektóre beta-laktamazy, co zapobiega przed unieczynnieniem amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wywiera klinicznie użytecznego działania przeciwbakteryjnego.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) jest uznawany za główny wyznacznikskuteczności amoksycyliny.

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.

− Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas

klawulanowy w tym klasy B, C i D.

− Zmiana struktury PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca

docelowego.

Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.

Wartości graniczne

Wartości graniczne MIC amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Drobnoustrój Wartości graniczne wrażliwości(µg/ml)1 Wrażliwy Pośredni2 Oporny

Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2Gronkowce koagulazo-ujemne2 ≤0,25 >0,25Enterococcus1 ≤4 8 >8Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2Enterobacteriaceae1,4 - - >8

Gram-ujemne bakterie beztlenowe1 ≤4 8 >8Gram-dodatnie bakterie beztlenowe1 ≤4 8 >8Wartości graniczne nie związane z gatunkiem1 ≤2 4-8 >81 Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasuklawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l.

2 Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.

3 Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach granicznych dla ampicyliny.4 Wartości graniczne dla szczepów opornych R >8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne.

5 Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Częstość występowania oporności wybranych gatunków może zmieniać się z upływem czasu i byćróżna w różnych rejonach geograficznych. Należy odnieść się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć opinii specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) £

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące Grupa Streptococcus viridans Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Bakterie beztlenowe Bacteroides fragilis Fusobacterium

nucleatum

Prevotella spp.

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecium $

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniaeProteus mirabilis Proteus vulgaris

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Inne drobnoustroje

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności.£ Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasemklawulanowym.

1 W leczeniu zakażeń Streptococcus pneumoniae, który jest oporny na penicyliny nie należy stosować tej postaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym (patrz punkty 4.2 i 4.4).2 W niektórych krajach UE zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwościu więcej niż 10% szczepów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Amoksycylina i kwas klawulanowy całkowicie dysocjują w wodnych roztworach w zakresiefizjologicznego pH. Oba składniki szybko i dobrze wchłaniają się po podaniu doustnym. Wchłanianieamoksycyliny i kwasu klawulanowego jest optymalne, gdy są podawane na początku posiłku. Biodostępność amoksycyliny i kwasu klawulanowego po podaniu doustnym wynosi około 70%. Krzywe stężeń obu składników w osoczu są podobne i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1 godziny.

Poniżej przedstawiono wyniki farmakokinetyczne badania, w którym amoksycylina z kwasemklawulanowym (tabletki 500 mg + 125 , trzy razy na dobę) była podawana na czczo grupom zdrowych ochotników.

Średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne

Podawane Dawka Cmax Tmax* AUC(0-24h) T 1/2substancje czynne (mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h) Amoksycylina

AMX + CA 500 7,19 1,5 53,5 1,15500 mg + 125 mg ±2,26 (1,0-2,5) ±8,87 ±0,20 Kwas klawulanowy

AMX + CA 125 2,40 1,5 15,72 0,98500 mg + 125 mg ±0,83 (1,0-2,0) ±3,86 ±0,12AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy

* Mediana (zakres)

Poniżej przedstawiono wyniki farmakokinetyczne badania, w którym amoksycylina z kwasem klawulanowym (tabletki 875 mg + 125 mg, dwa razy na dobę) była podawana na czczo grupom zdrowych ochotników.

Średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne

Podawane Dawka Cmax Tmax* AUC(0-24h) T 1/2substancje czynne (mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h) Amoksycylina

AMX + CA 875 11,64 1,50 53,52 1,19875 mg + 125 mg ±2,78 (1,0-2,5) ±12,31 ±0,21 Kwas klawulanowy

AMX + CA 125 2,18 1,25 10,16 0,96875 mg + 125 mg ±0,99 (1,0-2,0) ±3,04 ±0,12AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy

* Mediana (zakres)

Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego występujące w surowicy po podaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym są podobne do stężeń uzyskanych po doustnym podaniu równoważnych, oddzielnie podawanych dawek amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.

Dystrybucja

Z całkowitej ilości leku w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny jest związane z białkami. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kgdla kwasu klawulanowego.

Po podaniu dożylnym wykryto zarówno amoksycylinę jak i kwas klawulanowy w pęcherzyku żółciowym, w tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach; w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych żadnego ze składników leku. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin można wykryć wmleku kobiecym. W mleku kobiecym można również wykryć śladowe ilości kwasu klawulanowego(patrz punkt 4.6).

Wykazano, że zarówno amoksycylina jak i kwas klawulanowy przenikają przez łożysko (patrz punkt 4.6).

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach równoważnych do 10 – 25% początkowej dawki amoksycyliny. Kwas klawulanowyu ludzi jest w dużym stopniu metabolizowany i wydalany z moczem i kałem, oraz jako dwutlenekwęgla wydalany z wydychanym powietrzem.

Eliminacja

Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmie pozanerkowym.

U osób zdrowych średni okres półtrwania w fazie eliminacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/h. Około 60 do 70% amoksycyliny i 40do 65% kwasu klawulanowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w czasie pierwszych6 godzin od momentu podania pojedynczej dawki amoksycyliny + kwas klawulanowy 250 mg + 125mg lub dawki 500 mg + 125 mg w postaci tabletek. W różnych badaniach stwierdzono, że w okresie24 godzin 50-85% amoksycyliny i 27-60% kwasu klawulanowego było wydalane z moczem. Największa ilość kwasu klawulanowego była wydalana w ciągu pierwszych dwóch godzin po podaniu.

Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie opóźnia nerkowego wydalania kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.5).

Wiek

Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u małych dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 latnie różni się od wartości uzyskiwanych u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia leku nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być monitorowanie czynności nerek.

Płeć

Po podaniu doustnym amoksycyliny z kwasem klawulanowym zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.

Zaburzenie czynności nerek

Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalniedo zmniejszającej się wydolności nerek. Zmniejszenie klirensu leku jest wyraźniejsze dlaamoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ proporcjonalnie większa część amoksycylinyjest wydalana drogą nerkową. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dobieraćtakie dawki, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny jednocześnie zachowującodpowiednie stężenia kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy podczas dawkowania zachować ostrożność, kontrolując regularnie czynność wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwastosowania, genotoksyczności, i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowaniaszczególnego zagrożenia dla człowieka.

W przeprowadzonych na psach badaniach, dotyczących toksyczności amoksycyliny z kwasemklawulanowym po podaniu wielokrotnym, obserwowano podrażnienie żołądka, wymioty iprzebarwienia języka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości produktu Hiconcil combi lub jego składników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

− Rdzeń:

Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

− Otoczka:

Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza 5cP Makrogol 400

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister miękki Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 lub 500 tabletek powlekanych.

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC-Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 12,

14, 16, 20, 21, 24, 30, 100 lub 500 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Hiconcil combi, 500 mg + 125 mg: 22631Hiconcil combi, 875 mg + 125 mg: 22632

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.08.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14.06.2017 r