Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkiezidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jakzgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rizmoic 200 mikrogramów tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 200 mikrogramów naldemedyny (w postaci tosylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Okrągła, żółta tabletka o średnicy około 6,5 mm z wytłoczonym napisem „222” oraz logiem firmyShionogi na jednej stronie oraz napisem „0,2” na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Rizmoic jest wskazany do stosowania w leczeniu zaparć indukowanych opioidami u dorosłych pacjentów uprzednio leczonych środkami przeczyszczającymi.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka naldemedyny to 200 mikrogramów (jedna tabletka) raz na dobę. Produkt leczniczy Rizmoic może być stosowany w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Może on zostać przyjęty o dowolnej porze dnia, jednak zaleca się przyjmowanie go każdego dnia o tej samej porze.

Nie jest konieczna zmiana schematu podawania leków przeciwbólowych przed rozpoczęciemstosowania produktu leczniczego Rizmoic.

Konieczne jest przerwanie przyjmowania produktu leczniczego Rizmoic, jeżeli przerwane zostaniepodawanie opioidowych produktów leczniczych o działaniu przeciwbólowym.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, ze względu na ograniczone doświadczenie z leczeniem pacjentów należących do tej grupy wiekowej.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy prowadzić obserwacje kliniczną przy rozpoczynaniu leczenia naldemedyną u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ze względu na ograniczone doświadczenie z leczeniem pacjentów należących do tej grupy.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniułagodnym do umiarkowanego.

Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Opioidowe produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym

Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów leczonych opioidowymi produktami leczniczymio działaniu przeciwbólowym w dobowej dawce przekraczającej dawkę równoważną 400 mg morfinyjest ograniczone. Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów w kierunku zaparć wywołanychstosowaniem częściowych agonistów receptora opioidowego mu (np. buprenorfina).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności naldemedyny u dzieci imłodzieży w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Rizmoic powinien być przyjmowany raz na dobę, w czasie posiłku lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzewaną niedrożnością lub perforacją przewodu pokarmowego lubpacjenci, u których występuje podwyższone ryzyko wystąpienia nawrotu niedrożności, ze względu namożliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Perforacja przewodu pokarmowego

Podczas stosowania produktu leczniczego, po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym prowadzące do zgonu, gdy naldemedyna była stosowana u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (np. choroba uchyłkowa i nowotwory złośliwe przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewnej). Nie należy stosować naldemedyny u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego bądź u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko nawrotowej niedrożności ze względu na możliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.3). W związku ze stosowaniem naldemedyny należy zachować ostrożność u pacjentów z dowolnym schorzeniem, które może prowadzić do osłabienia integralności ścian przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, zespół Ogilviego, nowotwór złośliwy przewodu pokarmowego, choroba Leśniowskiego-Crohna). Należy całościowo rozważyć stosunek ryzyka i korzyści u każdego pacjenta. Pacjentów należy obserwować w kierunku wystąpienia ciężkiego,uporczywego lub nasilającego się bólu brzucha. Jeśli podejrzewa się niedrożność lub perforację,należy przerwać stosowanie naldemedyny (patrz punkt 4.3).

Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit

Przy stosowaniu produktu leczniczego Rizmoic zgłaszano działania niepożądane ze strony przewodupokarmowego (np. ból brzucha, wymioty i biegunka). Pacjentom należy zalecić, aby zgłaszalilekarzowi ciężkie, uporczywe lub nasilające się objawy. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunkilub bólu brzucha pacjenta należy obserwować i poddać leczeniu poprzez nawadnianie oraz podaćodpowiednie leki, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.8).

Zespół odstawienia opioidów

Zespół odstawienia opioidów to zespół trzech lub więcej z następujących objawów przedmiotowychlub podmiotowych:

nastrój dysforyczny, nudnoś

ci lub wymioty, bóle mięśni, łzawienie lub katar,rozszerzenie źrenic, piloerekcja lub potliwość, biegunka, ziewanie, gorączka lub bezsenność. Zespółodstawienia opioidów zwykle rozwija się w okresie od kilku minut do kilku dni od podaniaantagonisty opioidów. Należy zachować ostrożność, uwzględniając możliwość wystąpienia zespołu odstawienia opioidów. Jeśli wystąpią objawy odstawienia opioidów, pacjentom należy zalecić przerwanie podawania naldemedyny i skontaktowanie się z lekarzem. W programie badań klinicznych dotyczącym naldemedyny zgłaszano możliwe przypadki wystąpienia zespołu odstawienia opioidów (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, u których dochodzi do przerwania bariery krew-mózg (np. pierwotne nowotworymózgu, przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub inne stany zapalne, czynnestwardnienie rozsiane i zaawansowana choroba Alzheimera), może występować podwyższone ryzykowystąpienia zespołu odstawienia opioidów lub osłabienia działania przeciwbólowego. Należycałościowo rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem naldemedyny u tych pacjentówi należy ściśle ich obserwować w kierunku wystąpienia objawów odstawienia opioidów.

Pacjenci z chorobami układu krążenia

W programie badań klinicznych naldemedyna nie była badana z udziałem pacjentów, u którychw okresie do 3 miesięcy od momentu badania przesiewowego wystąpił zawał serca, udar lubprzemijający napad niedokrwienny. Pacjentów należących do tej grupy należy poddać obserwacjiklinicznej podczas stosowania produktu leczniczego Rizmoic.

Badanie dotyczące skorygowanego odstępu QT, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników,którym podawana była naldemedyna, nie wykazało wydłużenia odstępu QT. Pacjenci z czynnikamiryzyka choroby sercowo-naczyniowej nie zostali wykluczeni z programu badań klinicznych dotyczących naldemedyny, przy BMI ≥ 30 kg/m2 oraz nadciśnieniem i (lub) dyslipidemii w wywiadzie jako najczęściej zgłaszanych czynnikach ryzyka.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania naldemedyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniemczynności wątroby. Nie zaleca się stosowania naldemedyny u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami CYP3A

Jednoczesne stosowanie naldemedyny z silnymi inhibitorami CYP3A (np. sok grejpfrutowy,itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna i klarytromycyna) prowadzi do zwiększenia ekspozycji na naldemedynę i może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A.

Jednoczesne stosowanie naldemedyny z silnymi induktorami CYP3A (np. ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną)prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na naldemedynę i może zmniejszać jej skuteczność. Jednoczesnestosowanie z silnymi induktorami CYP3A nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Nie określono wpływu jednoczesnego stosowania naldemedyny z umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz) i w związku z tym pacjentów należy monitorować (patrz punkt 4.5).

Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na naldemedynę

Naldemedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A z pewnym udziałem UGT1A3 i jest substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 5.2).

Interakcje z inhibitorami CYP3A

Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A, 2,9-krotnie zwiększył ekspozycję na naldemedynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, takich jak sok grejpfrutowy,itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna i klarytromycyna. Jeśli niemożna uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A, należy obserwować pacjenta w kierunkuwystępowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A, takich jak flukonazol, może zwiększać stężenie naldemedyny w osoczu. W przypadku stosowania jednocześnie z umiarkowanymiinhibitorami CYP3A, należy obserwować pacjenta w kierunku występowania działań niepożądanych.Nie ma ryzyka wystąpienia interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z łagodnymi inhibitoramiCYP3A.

Interakcje z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A, znacząco zmniejszyła ekspozycję na naldemedynę o 83%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, takich jak ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Nieokreślono wpływu jednoczesnego stosowania naldemedyny z umiarkowanymi induktorami CYP3A(np. efawirenz) i w związku z tym pacjentów należy monitorować (patrz punkt 4.4).

Interakcje z silnymi inhibitorami glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny P, takich jak cyklosporyna, może zwiększaćstężenie naldemedyny w osoczu. Przy stosowaniu naldemedyny z silnymi inhibitoramiglikoproteiny P, należy obserwować pacjenta w kierunku występowania działań niepożądanych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania naldemedyny u kobiet w okresie ciąży.Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu nareprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie naldemedyny w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia zespołu odstawieniaopioidów u płodu z powodu nie w pełni wykształconej bariery krew-mózg.Naldemedyny nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawanianaldemedyny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy naldemedyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z badań naszczurach pokazują, że naldemedyna przenika do mleka (patrz punkt 5.3).

W dawkach terapeutycznych większość opioidów (np. morfina, meperydyna, metadon) przenika do mleka ludzkiego w minimalnych ilościach. Istnieje teoretyczna możliwość, że naldemedyna wywoła zespół odstawienia opioidów u noworodka karmionego piersią, którego matka przyjmuje agonistę receptora opioidowego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.Naldemedyna nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu naldemedyny na płodność u ludzi. Stwierdzono, żenaldemedyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na płodność ani zdolność reprodukcyjną u samici samców szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Naldemedyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z przewlekłym bólemnienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami były bóle brzucha (7,8%), biegunka(5,9%), nudności (3,6%) i wymioty (1,1%). Większość tych działań niepożądanych ze stronyprzewodu pokarmowego miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała bez przerywanialeczenia naldemedyną. U pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciamiindukowanymi opioidami odnotowano jeden poważny przypadek bólu brzucha i jeden poważnyprzypadek nudności.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami były biegunka (24,5%) i ból brzucha (3,9%). Większość tych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała w trakcie leczenia. U pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami odnotowano dwa poważne przypadki biegunki.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Zgłaszane w badaniach klinicznych działania niepożądane związane ze stosowaniem tableteknaldemedyny 200 mikrogramów u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami oraz u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami przedstawiono w tabelach zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układówi narządów oraz częstością występowania u pacjentów z przewlekłym bólemnienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Częstośćukładów i nieznananarządów

Zaburzenia układu Nadwrażliwośćaimmunologicznego

Zaburzenia żołądka Biegunka Perforacjai jelit Ból brzuchab przewodu Nudności pokarmowego Wymioty

Zaburzenia ogólne Zespół

i stany w miejscu odstawienia podania opioidów

aW badaniach klinicznych dotyczących naldemedyny zgłoszono jedno zdarzenie ciężkiej reakcji nadwrażliwości. Pacjent wrócił do zdrowia po wyłączeniu z badaniabPreferowane terminy MedDRA: ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza lub dyskomfort w jamie brzusznej

Tabela 2. Działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układówi narządów oraz częstością występowania u pacjentów z chorobą nowotworowąi zaparciami indukowanymi opioidami

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Częstośćukładów i nieznananarządów

Zaburzenia Biegunka Ból brzuchaa Perforacjażołądka i jelit przewodu pokarmowego

Zaburzenia ogólne Zespół i stany w miejscu odstawienia podania opioidówaPreferowane terminy MedDRA: ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza lub dyskomfort w jamie brzusznej

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół odstawienia opioidów

Zespół odstawienia opioidów, zdefiniowany jako co najmniej trzy działania niepożądane potencjalnie związane z odstawieniem opioidów, które miały miejsce w tym samym dniu i nie były związane wyłącznie z przewodem pokarmowym, wystąpił u 0,8% (9/1163) pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami przyjmujących naldemedynę w porównaniu do 0,2% (2/1165) pacjentów przyjmujących placebo niezależnie od leczenia podtrzymującego opioidami i 0,6% (1/155) pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami przyjmujących naldemedynę w dawce 200 mikrogramów w porównaniu do0% (0/152) pacjentów przyjmujących placebo. Objawy obejmowały między innymi nadmiernąpotliwość, dreszcze, wzmożone łzawienie, uderzenia gorąca, gorączkę, kichanie, odczuwanie zimna,ból brzucha, biegunki, nudności, wymioty, ból stawów, ból mięśni i tachykardię (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit

Ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami oraz z choroba nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami. Większość tych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała w trakcie leczenia. Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit przy stosowaniu naldemedyny w dawce 200 mikrogramów w porównaniu do placebo wynosiła odpowiednio 3,2% i 1% u pacjentówz przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami oraz odpowiednio4,5% i 0% u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Zdrowi ochotnicy

Zdrowym ochotnikom podawano w ramach badań klinicznych pojedynczą dawkę naldemedyny do100 mg i dawki wielokrotne do 30 mg/dobę przez 10 dni. Obserwowano zależne od dawki działanianiepożądane ze strony żołądka i jelit, w tym bóle brzucha, biegunkę i nudności. Objawy te miałycharakter łagodny lub umiarkowany i ustępowały samoistnie.

Pacjenci z zaparciami indukowanymi opioidami

W badaniach klinicznych pacjentom z zaparciami indukowanymi opioidami podawano pojedyncządawkę naldemedyny (0,01 mg do 3 mg) i dawki wielokrotne 0,4 mg/dobę. U pacjenta, który przyjąłpojedynczą dawkę 1 mg naldemedyny, wystąpił ciężki zespół odstawienia leku, obejmujący nudności i skurcze żołądka. Pacjent otrzymał esomeprazol i ondansetron z powodu nudności i chlorowodorek midazolamu z powodu skurczów żołądka. Objawy ustąpiły. W badaniach klinicznych u pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami, którzy otrzymywali dawkę 0,4 mg/dobę (dwa razy większa od zalecanej dawki) przez 4 tygodnie, częściej występowały działania niepożądane związane z żołądkiem i jelitami, takie jak biegunka i ból brzucha. Objawy te często występowały w ciągu 1 do 2 dni po pierwszym podaniu.

Środki zaradcze

Nie ma swoistego antidotum na naldemedynę. Naldemedyna nie jest usuwana z organizmu w czasiehemodializy. W przypadku przedawkowania, pacjenci powinni być ściśle monitorowani w kierunkuwystąpienia potencjalnych objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu odstawienia opioidów(patrz punkt 4.4) i powinna im zostać zapewniona właściwa opieka.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w zaparciach, antagoniści receptorów opioidowychdziałający obwodowo, kod ATC: A06AH05.

Mechanizm działania

Naldemedyna jest antagonistą wiązania opioidów do receptorów mu-, delta- i kappa-opioidowych.Naldemedyna jest działającym obwodowo antagonistą receptorów opioidowych mu w tkankach,takich jak żołądek i jelita, osłabiając w związku ze swoją aktywnością wpływ opioidów na zaparcia,ale nie wpływając na efekt wywierany przez opioidy w obrębie (OUN).

Naldemedyna jest pochodną naltreksonu, do której dodano łańcuch boczny, który zwiększa masęcząsteczkową i właściwości polarne powierzchni cząsteczki, zmniejszając w ten sposób jej zdolnośćdo przekraczania bariery krew-mózg. Oczekuje się, że przenikanie naldemedyny do OUN będzie znikome przy podawaniu w zalecanej dawce. Ponadto, naldemedyna jest substratem glikoproteiny P,która jest transporterem wypływu, co może również zmniejszać penetrację naldemedyny do OUN. Wzwiązku z powyższym oczekuje się, że naldemedyna będzie zapobiegać zaparciom indukowanym przez opioidy bez hamowania działania przeciwbólowego związanego z wpływem na OUN.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania naldemedyny określono u pacjentów z przewlekłym bólemnienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami oraz u pacjentów z chorobą nowotworowąi zaparciami indukowanymi opioidami.

Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność naldemedyny poddano ocenie w dwóch identycznych, 12-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania V9231 i V9232), w których naldemedynę podawano bez środków przeczyszczających oraz w trzecim, długoterminowym 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym z wykorzystaniem placebo (badanie V9235), w którym naldemedynę podawano ze środkami przeczyszczającymi w stałej dawce lub bez nich,u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami.

Do badania kwalifikowali się pacjenci otrzymujący stałą dawkę opioidów, odpowiadającą morfinie wdawce dobowej ≥ 30 mg przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i zgłaszającyzaparcia indukowane opioidami.

W badaniach V9231 i V9232 zaparcia indukowane opioidami potwierdzono w 2-tygodniowym okresie wstępnym. Objawy te zostały zdefiniowane jako nie więcej niż 4 swobodne wypróżnienia ogółem w ciągu kolejnych 14 dni i < 3 swobodne wypróżnienia w danym tygodniu, jeżeli co najmniej 25% swobodnych wypróżnień jest związanych z przynajmniej jednym z poniższych warunków: (1) wytężanie; (2) twarde lub grudkowate stolce; (3) uczucie niepełnego wypróżnienia; (4) odczuwanie niedrożności i (lub) zablokowania odbytnicy. W badaniu V9235 zaparcia indukowane opioidami potwierdzono w 2-tygodniowym okresie wstępnym. Objawy te zostały zdefiniowane jako nie więcej niż 4 swobodne wypróżnienia ogółem w ciągu kolejnych 14 dni i < 3 swobodne wypróżnienia w danym tygodniu.

Swobodne wypróżnienie zdefiniowano jako wypróżnienie występujące bez doraźnego stosowaniaśrodka przeczyszczającego w ostatnich 24 godzinach.

Pacjenci uczestniczący w badaniach V9231 i V9232 albo nie mogli stosować środkówprzeczyszczających, albo musieli wyrazić gotowość do zaprzestania ich stosowania w czasie badaniaprzesiewowego. Musieli oni również wyrazić gotowość do stosowania w czasie badań przesiewowychi w okresie leczenia wyłącznie dostarczonych doraźnych środków przeczyszczających. Wszyscyuczestnicy badania przyjmowali uprzednio środki przeczyszczające w leczeniu zaparć indukowanych opioidami. W badaniu V9235, pacjenci przyjmujący stałe dawki środków przeczyszczających podczas badania przesiewowego (52,4%), mogli kontynuować leczenie według ustalonego schematu przez cały okres trwania badania. We wszystkich trzech badaniach, w okresie wstępnym i w okresie leczenia bisakodyl był stosowany jako doraźny środek przeczyszczający w przypadku, gdy u pacjentów nie występowały wypróżniania przez 72 godziny. Jeśli po 24 godzinach od przyjęcia bisakodylu u pacjentów w dalszym ciągu nie występowały wypróżnienia, mieli oni pozwolenie na jednorazowe zastosowanie lewatywy.

Pacjenci, u których stwierdzono istotne strukturalne nieprawidłowości w obrębie przewodu pokarmowego, nie zostali włączeni do tych badań.

Łącznie 547 pacjentów w badaniu V9231, 551 pacjentów w badaniu V9232 i 1246 pacjentóww badaniu V9235 zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej naldemedynęw dawce 200 mikrogramów lub grupy otrzymującej placebo raz na dobę przez 12 tygodni wprzypadku badań V9231 i V9232 lub przez 52 tygodnie w przypadku badania V9235.

Średni wiek badanych w trzech badaniach V9231, V9232 i V9235 wyniósł 53,2 lat; 14,8% było wwieku 65 lat lub starszych; 62,0% stanowiły kobiety; 80,2% było białych.

W badaniu V9231 trzy najczęściej występujące rodzaje bólu to ból pleców (62,0%), ból szyi (8,3%) izapalenie kości i stawów (5,3%). W badaniu V9232 do tej grupy należał ból pleców (53,6%), ból(10,2%) i bóle stawów (7,8%). W badaniu V9235 trzy najczęściej występujące rodzaje bólu to bólpleców (58,0%), choroba zwyrodnieniowa stawów (9,5%) i ból szyi (8,1%).

Przed przystąpieniem do badania pacjenci stosowali dany opioid średnio przez 5 lat. Pacjenciuczestniczący w badaniach V9231, V9232 i V9235 przyjmowali różne opioidy.Średnia początkowa dawka dobowa opioidów wyrażona jako odpowiadająca jej dawka morfinywynosiła 132,42 mg, 120,93 mg i 122,06 mg na dobę odpowiednio dla badań V9231, V9232 i V9235.W badaniach V9231, V9232 oraz V9235 średnia liczba swobodnych wypróżnień na początku badaniawynosiła, odpowiednio, 1,31, 1,17 oraz 1,60.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach V9231 i V9232 był odsetek osób u których dochodziło do swobodnego wypróżnienia, co definiuje się jako: ≥ 3 swobodne wypróżnienia wtygodniu i zmiana w porównaniu do wartości wyjściowej o ≥ 1 swobodne wypróżnienie na tydzień przez co najmniej 9 z 12 tygodni badania i 3 z ostatnich 4 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu V9235 była zmiana częstości wypróżniania się na tydzień od początku badania do 12., 24., 36. i 52. tygodnia.

W badaniach V9231 i V9232 stwierdzono istotną statystycznie różnicę w zakresie pierwszorzędowegopunktu końcowego w grupie otrzymującej naldemedynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo(patrz Tabela 3).

W badaniach V9231 i V9232 wyznaczone zostały 4 drugorzędowe punkty końcowe (patrz tabela 3).

Tabela 3 Wyniki kliniczne dla badań V9231 i V9232

V9231 V9232

Naldemedyna

(N = 273)

Placebo

(N = 272)

Naldemedyna

(N = 276)

Placebo

(N = 274)

Odsetek pacjentów, u których

doszło do swobodnego

wypróżnienia

47,6% 34,6% 52,5% 33,6%

Różnica w leczeniu 13,0%

(95% CI: 4,8%, 21,3%,

p = 0,0020*)

18,9%

(95% CI: 10,8%, 27,0%,

p < 0,0001*)

Zmiana częstości swobodnegowypróżniania na tydzień (średniaobliczona metodą najmniejszychkwadratów)

Od początku badania do ostatnich

2 tygodni leczenia** 3,42 2,12 3,56 2,16

Od początku badania do

1. tygodnia** 3,48 1,36 3,86 1,69

Zmiana częstości pełnegoswobodnego wypróżniania natydzień (średnia obliczonametodą najmniejszychkwadratów)

Od początku badania do ostatnich

2 tygodni leczenia**

2,58 1,57 2,77 1,62

Zmiana częstości swobodnych wypróżnień na tydzień bez wytężania (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów)

Od początku leczenia do ostatnich

2 tygodni leczenia***

1,46 0,73 1,85 1,10

CI = Przedział ufności

*Istotne statystycznie: wartości p oznaczone w oparciu o test Cochrana-Mantela-Haenszela.**p < 0,0001

***p = 0,0003 dla badania V9231 oraz p = 0,0011 dla badania V9232

W badaniu V9235 ocenie poddano skuteczność naldemedyny w porównaniu z placebo na podstawieczęstości wypróżnień jako drugorzędowy punkt końcowy, zgodnie z danymi przedstawionymi wtabeli 4.

Tabela 4. Zmiana częstości wypróżnień na tydzień od początku badania do każdej z wizyt(średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) w grupie pacjentów ITT w badaniuV9235

Naldemedyna Placebo

(N = 621) (N = 620) Średnia częstość wypróżnień na 2,02 2,02początku badania

Zmiana częstości wypróżnień na tydzień

12. tydzień* 3,70 2,42 24. tydzień* 3,77 2,77 36. tydzień* 3,88 2,88 52. tydzień* 3,92 2,92*wartość nominalna p ≤ 0,0001

Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano również w podgrupach pacjentów nieprawidłowoodpowiadających na leczenie środkami przeczyszczającymi (podgrupa LIR, ang. laxative inadequateresponders) i pacjentach nie należących do tej podgrupy (podgrupa non-LIR).

W badaniach V9231 i V9232 pacjenci, którzy zgodnie z dokumentacją medyczną dotyczącą leczeniaskojarzonego, przyjmowali środki przeczyszczające przed rozpoczęciem badania i którzy zaprzestaliich stosowania w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym i zgłosili wystąpienie zaparćindukowanych opioidami, zostali włączeni do podgrupy LIR.

Dodatkowo, pacjenci, którzy nie otrzymywali środków przeczyszczających w ciągu 30 dni poprzedzających badanie przesiewowe i otrzymywali je tylko doraźnie podczas lub po badaniu przesiewowym, zostali włączeni do podgrupy non-LIR. Liczba pacjentów w podgrupach LIR inon-LIR wynosiła 629 (naldemedyna: 317, placebo: 312) i 451 (naldemedyna: 223, placebo: 228) wdanych zebranych w czasie badań V9231 i V9232. Wszyscy uczestnicy włączeni do badań V9231 lub V9232 przyjmowali w przeszłości środki przeczyszczające w leczeniu zaparć indukowanych opioidami.

W podgrupie LIR zaobserwowano większy odsetek osób odpowiadających na leczenie w grupie otrzymującej naldemedynę (46,4%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (30,2%), a różnicamiędzy grupami (16,2%) była statystycznie istotna (p < 0,0001).

W podgrupie non-LIR, spójnie z wynikami uzyskanymi w podgrupie LIR, zaobserwowano większy odsetek osób odpowiadających na leczenie w grupie otrzymującej naldemedynę (54,3%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38,9%), a różnica między grupami (15,6%) była statystycznie istotna (p = 0,0009).

W badaniu V9235, dane dotyczące skuteczności długoterminowej zdefiniowanej jako zmiana w częstości wypróżnień w 52. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej, ocenianej jakodrugorzędowy punkt końcowy, wykazały że u pacjentów otrzymujących naldemedynę doszło dopoprawy w zakresie częstości wypróżnień w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebozarówno w podgrupie LIR (3,10 vs 1,90, p = 0,0210), jak i non-LIR (4,26 vs 3,39, p = 0,1349).

Badania kliniczne u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność naldemedyny oceniano również w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych i kontrolowanych z wykorzystaniem placebo badaniach(V9222 i V9236) u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami.

Pacjenci musieli być leczeni opioidami w stałej dawce przez ≥14 dni przed badaniem przesiewowym.Badania obejmowały dwutygodniowy okres przesiewowy, 2-tygodniowy okres leczenia i4-tygodniowy okres obserwacji. W przypadku pacjentów otrzymujących środki przeczyszczającepodczas wizyty przesiewowej konieczne było, aby kontynuowali przyjmowanie środkówprzeczyszczających w stałej dawce do końca okresu leczenia. Pacjenci mogli w razie potrzeby

otrzymać doraźny środek (środki) przeczyszczający(e), bez względu na ustalony na początku badaniaschemat podawania środków przeczyszczających w stałej dawce (z wyjątkiem 24 godzin od rozpoczęcia okresu leczenia).

W badaniach V9222 i V9236 występowanie zaparć indukowanych opioidami potwierdzono w2-tygodniowym okresie wstępnym i zdefiniowano je jako ≤ 5 swobodnych wypróżnień w okresie14 kolejnych dni przed randomizacją i ≥ 1 z wymienionych poniżej objawów ze strony jelita grubegoprzy ≥ 25% wszystkich wypróżnień, niezależnie od stosowania doraźnych środkówprzeczyszczających: uczucie napięcia podczas wypróżnienia, uczucie niepełnego wypróżnienia,wydalanie twardych stolców lub małych grudek.

W badaniach V9222 i V9236 średni wiek badanych wynosił 64,3 lat; 51,8% było w wieku 65 lat lubstarszych; 39,4% stanowiły kobiety; 97,1% stanowili Japończycy.

Naldemedynę w dawce 200 mikrogramów lub placebo podawano przez 2 tygodnie pacjentom zchorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami. Pierwszorzędowym punktemkońcowym w badaniu V9236 i drugorzędowym punktem końcowym bez korekty krotności w badaniuV9222 był odsetek osób u których w odpowiedzi na leczenia następowała zmiana częstościswobodnego wypróżniania w czasie 2-tygodniowego leczenia. Osobę, u której dochodzi doodpowiedzi na leczenie zdefiniowano jako pacjenta, u którego częstość swobodnych wypróżnieńwynosi ≥ 3 na tydzień i u którego dochodzi do wzrostu liczby swobodnych wypróżnień o ≥ 1 na tydzień w porównaniu do wartości wyjściowej podczas 2-tygodniowego leczenia.

Tabela 5. Odsetek pacjentów, u których dochodziło do odpowiedzi na leczenie w zakresieswobodnego wypróżniania u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymiopioidami podczas 2-tygodniowego leczenia (badania V9222 i V9236)

V9222 V9236

Naldemedyna

(N = 58)

Placebo

(N = 56)

Różnica w

leczeniu

[95% Cl]

Naldemedyna

(N = 97)

Placebo

(N = 96)

Różnica w

leczeniu

[95% Cl]

Pacjenci, u których

dochodziło 40,1% 36,8%do 45 (77,6%) 21 (37,5%) [23,5%, 69 (71,1%) 33 (34,4%) [23,7%,odpowiedzi 56,7%] 49,9%]na leczenie,

n (%)

Wartość p* < 0,0001 < 0,0001

*Istotne statystycznie: wartości p oznaczone w oparciu o test Chi-kwadrat.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoRizmoic w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaparć indukowanychopioidami (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Naldemedyna wchłania się w czasie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 0,75 godzinyod przyjęcia na czczo. Całkowita biodostępność naldemedyny nie została ustalona. Szacuje się, żecałkowita biodostępność naldemedyny mieści się w zakresie od 20% do 56%.

Przyjmowanie z pokarmem nie ma klinicznie istotnego wpływu. Maksymalne stężenie w osoczuzmniejszyło się o 35%, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu uległ zwiększeniu z0,75 godziny na czczo do 2,5 godziny po posiłku, jednak przyjęcie pokarmu nie miało znaczącegowpływu na wartość pola powierzchni pod krzywą funkcji zależności stężenia w osoczu od czasu.

W oparciu o te dane, naldemedynę można przyjmować w czasie posiłku lub między posiłkami (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Naldemedyna w dużym stopniu wiąże się z białkami surowicy, głównie z ludzką albuminą oraz w mniejszym stopniu z α1-kwaśną glikoproteiną oraz γ-globuliną. Średni odsetek naldemedynyzwiązanej z białkami ludzkimi wynosi 93,2%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 155 litrów.

Metabolizm

Naldemedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A do nor-naldemedyny, z niewielkimudziałem UGT1A3, co prowadzi do wytworzenia naldemedyny 3-G.

Po doustnym podaniu doustnym naldemedyny znakowanej [14C], głównym metabolitem w osoczu była nor-naldemedyna, ze względną ekspozycją wynoszącą w przybliżeniu od 9 do 13% ekspozycji obserwowanej dla naldemedyny. Naldemedyna 3-G była pomniejszym metabolitem w osoczu, ze względną ekspozycją mniejszą niż 3% ekspozycji obserwowanej dla naldemedyny.

Naldemedyna ulega przecięciu w przewodzie pokarmowym, tworząc benzamidynę i kwasnaldemedynokarboksylowy.

W badaniach in vitro naldemedyna w klinicznie istotnych stężeniach nie hamowała głównychenzymów CYP (w tym izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub CYP4A11) i nie była inhibitorem transporterów OCT1, OCT2,BCRP, glikoproteiny P, MATE1, MATE2-K lub BSEP. Naldemedyna nie powodowała znaczącejindukcji izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W związku z tym nie oczekuje się, że leczenienaldemedyną zmieni farmakokinetykę jednocześnie podawanych leków będących substratami tychenzymów i transporterów. Badania in vitro wykazały również, że naldemedyna nie jest bezpośrednim inhibitorem transporterów OATP1B1, OATP1B3, OAT1 oraz OAT3.

Eliminacja

Pozorny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji naldemedyny wynosi około 11 godzin, a pozorny całkowity klirens (CL/F) naldemedyny wynosi 8,4 l/godz. Po podaniu doustnymradioaktywnie znakowanej naldemedyny, z moczem i kałem zostało wydalone odpowiednio, 57,3% i34,8% dawki jako [oksodiazol-14C]-naldemedyny oraz 20,4% i 64,3% jako [karbonyl-14C]-naldemedyny. Około 20% dawki naldemedyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Liniowość lub nieliniowość

Maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą funkcji zależności stężenia w osoczuod czasu wzrosły w sposób niemal proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 100 mg.Niewielką akumulację (1 do 1,3-krotnie) dla maksymalnego stężenia w osoczu i pola powierzchni podkrzywą funkcji zależności stężenia w osoczu od czasu obserwowano po podaniu dawki wielokrotnejraz na dobę na czczo przez 10 dni.

Farmakokinetyka w podgrupach

Wiek, płeć, masa ciała i rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie badań klinicznych dotyczącychnaldemedyny nie wykazała klinicznie znaczącego wpływu wieku, płci, masy ciała lub rasy nafarmakokinetykę naldemedyny.

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki naldemedyny u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę naldemedyny po podaniu pojedynczej dawki 200 mikrogramów badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w fazie schyłkowej

niewydolności nerek wymagających hemodializy i porównano z zdrowymi osobami z prawidłowączynnością nerek.

Farmakokinetyka naldemedyny była podobna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, pacjentami w fazie schyłkowej niewydolności nerek wymagającymi hemodializy oraz zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek.

Stężenie naldemedyny w osoczu u pacjentów w fazie schyłkowej niewydolności nerek wymagającychdializy było podobne, po podaniu naldemedyny przed lub po hemodializie, co wskazuje, żenaldemedyna nie jest usuwana z krwi w czasie hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby został poddany ocenie oraz porównany z wynikami osób z prawidłową czynnością wątroby wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pojedynczej dawki 200 mikrogramów naldemedyny. Farmakokinetyka naldemedyny była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz zdrowych pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie oceniono wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę naldemedyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

W badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego szczurów obserwowano wydłużenie fazy międzyrujowej przy podaniu produktu w dawce 10 mg/kg mc./dobę i większej, ale nie przy podaniu wdawce 1 mg/kg mc./dobę (równoważne 12 razy więcej niż ekspozycja [AUC0-24 godz.] obserwowanej u ludzi po podaniu doustnym dawki 200 mikrogramów). Wpływ na fazy płodności samic nie jest uważany za klinicznie istotny przy zaproponowanej dawce terapeutycznej. Nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność u samców i samic, ani na zdolność rozrodczą przy podaniu w dawce do 1 000 mg/kg mc./dobę (ponad 16 000 razy więcej niż ekspozycja [AUC0-24 godz.] obserwowana u ludzi po podaniu doustnym dawki 200 mikrogramów).

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów jedna matka zmarła podczas porodu przy podaniu dawki 1000 mg/kg mc./dobę, natomiast przy podaniu dawki 30 oraz 1 000 mg/kg mc./dobęzwierzęta nie opiekowały się młodymi, dochodziło do zahamowania tempa przyrostu masy ciała i zmniejszenia spożycia pokarmu. Zmniejszenie wskaźnika żywotności w 4. dniu po urodzeniu odnotowano przy podaniu dawki 30 oraz 1 000 mg/kg mc./dobę, natomiast przy podaniu młodym szczurom dawki 1 000 mg/kg mc./dobę obserwowano obniżenie masy ciała i opóźnienie rozwoju małżowiny usznej. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój przed- i poporodowy przy podaniu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (równoważne 12 razy więcej niż ekspozycja [AUC0-24 godz.] obserwowanej u ludzi po podaniu doustnym dawki 200 mikrogramów).

U ciężarnych szczurów obserwowano transport przezłożyskowy radioaktywności pochodzącej od[karbonylo-14C]-naldemedyny. Radioaktywność pochodząca z [karbonyl-14C]-naldemedyny przenikała do mleka u szczurów w okresie laktacji.

W badaniach toksyczności u młodych szczurów, po podaniu takich samych dawek, ekspozycja umłodych zwierząt (10 dni od urodzenia) była większa niż u zwierząt dorosłych (2,3 do 7,4-krotnie).Oprócz nieregularnej rui, hiperplazji gruczołu sutkowego oraz ześluzowacenia pochwy, któreobserwowano u zwierząt dorosłych (najniższa badana dawka odpowiadała marginesowi ekspozycjirównemu 6 lub więcej, w zależności od wieku osesków) poczyniono nowe obserwacje histopatologiczne w jajnikach samic szczurów, które występowały przy każdej z badanych dawek(pęcherzyki Graafa/torbiele ciałka żółtego). Przy wysokiej ekspozycji, uznawanej za wystarczająco

wyższą od obserwowanej u ludzi po podaniu maksymalnej dawki doustnej 200 mikrogramów, 3 dniwcześniej niż u zwierząt kontrolnych obserwowano rozwarcie pochwy wskazujące na osiągnięciedojrzałości seksualnej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol

Sól sodowa karboksymetylocelulozy usieciowanaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister aluminium/aluminium zawierający 7, 10 lub 14 tabletek powlekanych. Wielkości opakowań: 7, 10, 28, 30, 84 lub 100 tabletek powlekanych.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Shionogi B.V.Kingsfordweg 1511043GR Amsterdam Holandia

8. NUMER POZWOLENIA/NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/18/1291/001EU/1/18/1291/002EU/1/18/1291/003EU/1/18/1291/004EU/1/18/1291/005EU/1/18/1291/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 lutego 2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

ANEKS II

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA

I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO

I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) bvAppelhof 13

NL-8465 RX Oudehaske8465 RX OudehaskeHolandia

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) bvNeptunus 12

NL-8448 CN Heerenveen 8448 CN HeerenveenHolandia

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA

I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

• Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu sąokreślone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronieinternetowej dotyczącej leków.

Podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć pierwszy okresowy raport o bezpieczeństwiestosowania tego produktu w ciągu 6 miesięcy po dopuszczeniu do obrotu.

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO

STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO ZEWNĘTRZNE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rizmoic 200 mikrogramów tabletki powlekane

naldemedyna

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów naldemedyny (w postaci tosylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

7 tabletek powlekanych10 tabletek powlekanych 28 tabletek powlekanych 30 tabletek powlekanych 84 tabletki powlekane 100 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Shionogi B.V.Kingsfordweg 1511043GR Amsterdam Holandia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/18/1291/001 7 tabletek powlekanych EU/1/18/1291/002 28 tabletek powlekanych EU/1/18/1291/003 84 tabletki powlekane EU/1/18/1291/004 10 tabletek powlekanychEU/1/18/1291/005 30 tabletek powlekanychEU/1/18/1291/006 100 tabletek powlekanych

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Rizmoic

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rizmoic 200 mikrogramów tabletki

naldemedyna

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Shionogi

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Rizmoic 200 mikrogramów tabletki powlekane

Naldemedyna

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkiezidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Użytkownik leku też może w tym pomóc,zgłaszając wszelkie działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu leku. Aby dowiedzieć się,jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Rizmoic i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Rizmoic

3. Jak przyjmować lek Rizmoic

4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Rizmoic

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Rizmoic i w jakim celu się go stosuje

Lek Rizmoic zawiera substancję czynną naldemedynę.

Jest to lek stosowany u osób dorosłych w leczeniu zaparć spowodowanych lekami przeciwbólowymi, które są nazywane opioidami (np. morfina, oksykodon, fentanyl, tramadol, kodeina, hydromorfon,metadon).

Stosowane leki opioidowe o działaniu przeciwbólowym mogą wywoływać następujące objawy:

- zmniejszenie częstości wypróżniania, - twarde stolce,

- ból brzucha,

- ból w odbytnicy podczas wydalania twardych stolców,- odczucie obecności stolca w odbytnicy po wypróżnieniu.

Lek Rizmoic może być stosowany u pacjentów przyjmujących leki opioidowe w leczeniu bólunowotworowego lub przewlekłego bólu nienowotworowego po wcześniejszym leczeniu zwykorzystaniem środków przeczyszczających.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Rizmoic

Kiedy nie przyjmować leku Rizmoic:

- jeśli pacjent ma uczulenie na naldemedynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego

leku (wymienionych w punkcie 6);

- jeśli jelito pacjenta jest zablokowane bądź uległo perforacji lub jeśli istnieje duże ryzyko

zablokowania jelita, co może prowadzić do powstania perforacji ściany jelita.

Nie stosować tego leku, jeśli którykolwiek z powyższych punktów ma zastosowanie. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem leku.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rizmoic należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli pacjent cierpi na chorobę, która może wpływać na ścianę jelita, taką jak: • wrzód żołądka;

• powiększenie okrężnicy z powodu choroby zwanej zespołem Ogilviego; • zapalenie uchyłków (choroba, w której występuje stan zapalny w obrębie jelita); • rak jelita grubego lub otrzewnej; otrzewna jest wyściółką jamy, w której znajdują się jelita;

• schorzenie powodujące ciężki stan zapalny przewodu pokarmowego, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna.

- jeśli pacjent ma raka mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego, stwardnienie rozsiane lub chorobę Alzheimera. Jeśli u pacjenta występują takie schorzenia i rozwiną się u niego objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4) lub jeśli leki opioidowe nie zapewniają odpowiedniej kontroli bólu, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

- jeśli u pacjenta wystąpił zawał serca w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub miał on inne poważne

problemy z sercem, które są związane z codziennymi objawami.

- jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby, taka jak choroba alkoholowa wątroby,

zakażenie wirusowe lub zaburzenie czynności wątroby.

- jeśli pacjent przyjmuje niektóre leki, takie jak itrakonazol, stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych lub antybiotyk zwany ryfampicyną w celu leczenia gruźlicy i innych zakażeń. Patrz „Lek Rizmoic a inne leki”.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów ma zastosowanie lub pacjent nie jest pewien, przedprzyjęciem leku Rizmoic powinien skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.

Podczas przyjmowania leku Rizmoic należy natychmiast porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą:- jeśli u pacjenta wystąpi ciężki, utrzymujący się lub nasilający się ból brzucha, ponieważ może to być objawem perforacji ściany jelita i stanowić zagrożenie życia. Należy natychmiast porozmawiać z lekarzem prowadzącym i przerwać przyjmowanie leku Rizmoic.

- jeśli u pacjenta występują objawy zespołu odstawienia opioidów (patrz punkt 4 Możliwe działania niepożądane), które mogą wystąpić w okresie od kilku minut do kilku dni od przyjęcia leku, takiego jak Rizmoic. Należy przerwać przyjmowanie leku Rizmoic i skontaktować się z lekarzem, jeżeli wystąpią objawy odstawienia opioidów.

- jeśli u pacjenta wystąpi ciężka biegunka lub ból brzucha, należy powiedzieć o tym lekarzowi, aby lekarz mógł monitorować stan pacjenta i poddać leczeniu poprzez nawadnianie i podać odpowiednie leki, jeżeli jest to konieczne.

Dzieci i młodzież

Ten lek nie jest przeznaczony dla dzieci ani młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ jegodziałanie u dzieci i młodzieży nie jest znane.

Lek Rizmoic a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków: - Ryfampicyna, klarytromycyna lub telitromycyna (antybiotyki);

- Itrakonazol lub ketokonazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych); - Rytonawir, indynawir lub sakwinawir (leki stosowane przy zakażeniu HIV);- Fenytoina, karbamazepina, fenobarbital (leki stosowane w leczeniu padaczki);- Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), ziołowy lek stosowany w depresji.

Stosowanie tych leków z lekiem Rizmoic może wpływać na sposób działania naldemedyny lubzwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego leku.

Stosowanie leku Rizmoic z piciem

Podczas przyjmowania leku Rizmoic nie należy pić dużych ilości soku grejpfrutowego.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje miećdziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Wpływ leku nakobiety w ciąży nie jest znany. Lekarz doradzi, czy pacjentka może stosować lek Rizmoic w okresieciąży.

Nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem Rizmoic, ponieważ nie wiadomo, czy naldemedynaprzenika do mleka. Jeżeli pacjentka karmi piersią powinna skonsultować się lekarzem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Rizmoic nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Lek Rizmoic zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak przyjmować lek Rizmoic

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W raziewątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

• Zalecana dawka to jedna tabletka 200 mikrogramów raz na dobę.

• Pacjent może przyjmować lek Rizmoic łącznie ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich.

• Lek Rizmoic można przyjmować o dowolnej porze dnia w czasie posiłku lub między posiłkami. Jednakże, po rozpoczęciu przyjmowania leku należy go przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

• Nie ma potrzeby zmiany dawki leku opioidowego przed rozpoczęciem stosowania leku

Rizmoic.

Przerwanie stosowania leków opioidowych

Należy przerwać przyjmowanie leku Rizmoic po przerwaniu przyjmowania opioidowych lekówprzeciwbólowych.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Rizmoic

Jeśli pacjent przyjął więcej leku Rizmoic niż zalecane, powinien porozmawiać z lekarzemprowadzącym lub udać się do szpitala. Pacjenci będą monitorowani w kierunku wystąpienia objawówodstawienia opioidów (patrz punkt 2, część „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz punkt 4).

Pominięcie przyjęcia leku Rizmoic

Jeśli pacjent pominie przyjęcie tabletki leku Rizmoic, powinien przyjąć ją jak tylko sobie o tymprzypomni.

Jeśli jednak do czasu podania kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, pacjent powinien pominąć ominiętą dawkę i poczekać, aż nadejdzie pora na przyjęcie kolejnej tabletki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Rizmoic

Przerwanie przyjmowania leku Rizmoic w czasie stosowania leków opioidowych może prowadzić donawrotu zaparć. Należy skonsultować się z lekarzem, jeżeli pacjent zamierza przerwać przyjmowanieleku Rizmoic.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócićsię do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy przestać przyjmować lek Rizmoic i skontaktować się z lekarzem, jeśli w ciągu jednego

dnia wystąpią przynajmniej 3 z następujących objawów odstawienia opioidów:

• depresja,

• nudności lub wymioty, • ból mięśni,

• łzawienie oczu lub katar, • rozszerzenie źrenic, • zjeżone włosy na skórze, • potliwość, • biegunka, • ziewanie, • gorączka,

• bezsenność.

Przy przyjmowaniu tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Jeśli pacjent jest leczony lekiem opioidowym z powodu przewlekłego bólu nienowotworowego. Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000):

• Jeżeli u pacjenta wystąpi poważna reakcja alergiczna, powinien natychmiast przerwać przyjmowanie leku Rizmoic i skontaktować się z lekarzem lub udać się do szpitala. Do poważnych reakcji alergicznych należą: obrzęk dłoni, stóp, kostek, twarzy, warg lub gardła, który może utrudniać przełykanie lub oddychanie, świąd skóry i pokrzywka.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10):

• biegunka,

• ból brzucha,

• nudności (mdłości),

• wymioty.

Jeśli pacjent jest leczony lekiem opioidowym z powodu choroby nowotworowej.Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):• biegunka.

Często:

• ból brzucha.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • perforacja przewodu pokarmowego (powstanie otworu w ścianie jelita).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu

działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwastosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Rizmoic

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po: EXP.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony tabletek przed światłem i wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Rizmoic

- Każda tabletka zawiera 200 mikrogramów naldemedyny (w postaci tosylanu).- Pozostałe składniki to:

Rdzeń tabletki: mannitol, sól sodowa karboksymetylocelulozy usieciowana (patrz punkt 2,część „Lek Rizmoic zawiera sód”) i magnezu stearynian.

Otoczka tabletki: hypromeloza, talk oraz żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda lek Rizmoic i co zawiera opakowanie

Lek Rizmoic ma postać okrągłej, żółtej tabletki powlekanej o średnicy około 6,5 mm, z wytłoczonymnapisem "222" oraz logiem firmy Shionogi na jednej stronie oraz napisem "0,2" na drugiej stronie.

Lek jest dostępny w blistrach aluminiowych zawierających 7, 10 lub 14 tabletek. Wielkości opakowań 7, 10, 28, 30, 84 lub 100 tabletki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie w danym kraju.

Podmiot odpowiedzialny

Shionogi B.V.

Kingsfordweg 151 1043GR AmsterdamHolandia

Wytwórca

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.,

Neptunus 12,Heerenveen,8448CN, Holandia

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.,

Appelhof 13,Oudehaske,8465RX, Holandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, FR, HR, HU, IE,

IS, LT, LU, LV, MT, NO, PT, RO, SE, SI, SK

Shionogi B.V.

Tel/Tel./Teл./Tlf/Tél/Puh/Sími/Τηλ:

+31 (0) 20 703 8327

[email protected]

Hexal AG

Tel: +49 (0)80249080

[email protected]

Shionogi SLU

Tel: +34 911 239 258

[email protected]

Shionogi Srl

Tel: +39 06 94 805 118

[email protected]

Sandoz Limited

Tel: +44 (0)1276 698020

mailbox.sandoz-[email protected]

Sandoz B.V.

Tel: +31 (0)36 5241600

info.sandoz-[email protected]

Molteni Farmaceutici Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 (12) 653 15 71

e-ma

il: [email protected]

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

Aneks IV

Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do

obrotu

Wnioski naukowe

Uwzględniając raport oceniający komitetu PRAC w sprawie okresowych raportów o bezpieczeństwie (PSUR) dotyczących substancji naldemedyna, wnioski naukowe przyjęte przez komitet CHMP są następujące:

Podmiot odpowiedzialny wykrył dziewięć przypadków perforacji przewodu pokarmowego w swojejogólnoświatowej bazie danych. Dwa z dziewięciu przypadków podmiot odpowiedzialnyzaklasyfikował jako przypadki będące przedmiotem zainteresowania. Jedno uznano za „możliwiezwiązane”, a drugie za „prawdopodobnie związane” ze stosowaniem produktu leczniczego. Obaprzypadki zakończyły się zgonem. Podmiot odpowiedzialny wykluczył dwa z dziewięciuprzypadków, ponieważ nie zostały one uznane za ważne, a w pozostałych pięciu przypadkach podmiot odpowiedzialny, dodatkowo do osoby zgłaszającej, wykluczył związek przyczynowy z produktem leczniczym. Mimo uznania bardziej ograniczonych informacji podanych w tych pięciu przypadkach oceniający uważa, że nie można we wszystkich z nich wykluczyć potencjalnej roli naldemedyny.

Żaden z wykrytych przypadków nie jest wolny od istotnych czynników zakłócających, a oceniający dostrzega trudności w jednoznacznym określeniu związku przyczynowego. Jednakże — z uwagi na czas wystąpienia epizodów i mechanizm działania naldemedyny, który skutkuje nasileniem skurczyperystaltycznych mięśni jelitowych — uważa się za prawdopodobne, że naldemedyna mogła sięprzyczynić do epizodów perforacji u tych pacjentów, którzy już byli narażeni na podwyższoneryzyko ze względu na obecność dodatkowych czynników ryzyka, w tym choroby podstawoweji jednocześnie stosowanych leków.

Ogólnie rzecz biorąc, mimo uznania ograniczeń dowodów dotyczących samej naldemedyny, uważasię, że inne leki z tej klasy również dostarczają informacji uzupełniających — są to lekinieodróżnialne od naldemedyny pod względem mechanizmu działania i wpływające w podobnysposób na przewód pokarmowy. Uznaje się więc, że przedstawione przypadki są wystarczającąpodstawą do aktualizacji charakterystyki produktu leczniczego w punktach 4.4 i 4.8. Uzgodnionaaktualizacja jest spójna z informacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego dla metylonaltreksonu i naloksegolu. Podczas stosowania produktu leczniczego, po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym prowadzące do zgonu, gdy naldemedyna była stosowana u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Nie należy stosować naldemedyny u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego bądź u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko nawrotowej niedrożności ze względu na możliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego. Perforację przewodu pokarmowego dodano jako działanie niepożądane o częstości występowania „Częstość nieznana”. Odpowiednio zaktualizowano ulotkę dla pacjenta.

Komitet CHMP zgadza się z wnioskami naukowymi komitetu PRAC.

Podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu

Na podstawie wniosków naukowych dotyczących substancji naldemedyna komitet CHMP uznał, że bilans korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczego zawierającego (produktów leczniczychzawierających) substancję czynną naldemedyna pozostaje niezmieniony, pod warunkiem wprowadzenia proponowanych zmian do druków informacyjnych.

Komitet CHMP zaleca zmianę warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu.