CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Telmix Plus, 40 mg + 12,5 mg, tabletkiTelmix Plus, 80 mg + 12,5 mg, tabletkiTelmix Plus, 80 mg + 25 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Telmix Plus, 40 mg + 12,5 mg

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 90,36 mg, mannitol 170,34 mg.

Telmix Plus, 80 mg + 12,5 mg

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 193,22 mg, mannitol 340,68 mg.

Telmix Plus, 80 mg + 25 mg

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 180,72 mg, mannitol 340,68 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Telmix Plus, 40 mg + 12,5 mg

Białe lub prawie białe z jednej strony, czerwone, marmurkowe z możliwymi plamkami z drugiejstrony, dwuwypukłe, dwuwarstwowe, podłużne tabletki z wytłoczonym oznaczeniem T1 po czerwonejstronie i gładkie po drugiej.

Telmix Plus, 80 mg + 12,5 mg

Białe lub prawie białe z jednej strony, czerwone, marmurkowe z możliwymi plamkami z drugiejstrony, dwuwypukłe, dwuwarstwowe, podłużne tabletki z wytłoczoną literą T2 po czerwonej stronie igładkie po drugiej.

Telmix Plus, 80 mg + 25 mg

Białe lub prawie białe z jednej strony, żółte, marmurkowe z możliwymi plamkami z drugiej strony,dwuwypukłe, dwuwarstwowe, podłużne tabletki z wytłoczoną literą T2 po żółtej stronie i gładkie podrugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Złożony produkt leczniczy Telmix Plus o mocy 40 mg + 12,5 mg (zawierający 40 mg telmisartanu i12,5 mg hydrochlorotiazydu) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienietętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii telmisartanem.

Złożony produkt leczniczy Telmix Plus o mocy 80 mg + 12,5 mg (zawierający 80 mg telmisartanu i12,5 mg hydrochlorotiazydu) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienietętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii telmisartanem.

Złożony produkt leczniczy Telmix Plus o mocy 80 mg + 25 mg (zawierający 80 mg telmisartanu i 25mg hydrochlorotiazydu) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętniczenie jest wystarczająco kontrolowane podczas stosowania produktu Telmix Plus o mocy 80 mg + 12,5mg (zawierającego 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu) lub u osób dorosłych, u którychuzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego podczas jednoczesnego stosowania telmisartanu ihydrochlorotiazydu w oddzielnych produktach.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt Telmix Plus należy stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest dostateczniekontrolowane podczas stosowania telmisartanu w monoterapii. Przed zastosowaniem produktuzłożonego należy oddzielnie dostosować dawkę każdego ze składników produktu. Jeśli jest toklinicznie odpowiednie, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na stosowanie produktuzłożonego.

 Telmix Plus o mocy 40 mg+12,5 mg można podawać raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii telmisartanem w dawce 40 mg.

 Telmix Plus o mocy 80 mg+12,5 mg można podawać raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii telmisartanem w dawce 80 mg.

 Telmix Plus o mocy 80 mg+25 mg można podawać raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas stosowania produktu Telmix Plus o mocy 80 mg+12,5 mg lub u pacjentów, u których uzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego podczas jednoczesnego stosowania telmisartanu i hydrochlorotiazydu w oddzielnych produktach.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, dawka produktuTelmix Plus nie może być większa niż 40 mg+12,5 mg raz na dobę. Stosowanie produktu Telmix Plusu pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby jest przeciwwskazane.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Telmix Plus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tabletki produktu Telmix Plus należy przyjmować doustnie, raz na dobę, popijając płynem.Produkt można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidową).

• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).• Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.

• Ciężka niewydolność wątroby.

• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).• Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

• Jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. Jeślikontynuacja leczenia antagonistą receptora angiotensyny II nie jest konieczna, u pacjentek planującychciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwastosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należynatychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ telmisartan jest eliminowany głównie z żółcią, stosowanie produktu Telmix Plus jestprzeciwwskazane u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężkąniewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonegoklirensu wątrobowego telmisartanu.

Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Telmix Plus pacjentom zzaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmianyrównowagi wodno-elektrolitowej mogą sprzyjać wystąpieniu śpiączki wątrobowej. Brak danychklinicznych dotyczących stosowania produktu złożonego u pacjentów z zaburzeniem czynnościwątroby.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolnościnerek podczas podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentomz obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej jednej czynnej nerki.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki

Produktu Telmix Plusnie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirenskreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie stosowania produktu TelmixPlus u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieje niewielkie doświadczenie wstosowaniu produktu Telmix Plus u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, wzwiązku z tym zaleca się okresowe oznaczanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego wsurowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić azotemia związana zpodawanym diuretykiem tiazydowym.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów zezmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wynikuintensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia sodu, biegunki lub wymiotów.Zaburzenia wodno-elektrolitowe należy wyrównać przed podaniem produktu Telmix Plus.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układurenina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lubz chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających naten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia tętniczego, hiperazotemią, oligurią orazrzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na leczenie lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna.U takich pacjentów nie zaleca się więc stosowania produktu Telmix Plus.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej, lub zkardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Wpływ na metabolizm i układ wewnątrzwydzielniczy

Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy, natomiast u pacjentów z cukrzycąprzyjmujących insulinę lub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpićhipoglikemia. Dlatego u tych pacjentów należy monitorować stężenie glukozy i w razie koniecznościdostosować dawkę insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. W trakcie leczenia tiazydemmoże się ujawnić cukrzyca utajona.

Leczenie diuretykami tiazydowymi powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów,jednak po dawce 12,5 mg zawartej w preparacie Telmix Plus odnotowano niewielki wpływ lub nieodnotowano żadnego wpływu na stężenie.

U niektórych pacjentów przyjmujących tiazydy może wystąpić hiperurykemia lub dna moczanowa.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, należy okresowo oznaczaćstężenie elektrolitów w osoczu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzeniarównowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i zasadowicę hipochloremiczną).

Objawami ostrzegawczymi zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są: suchość błony śluzowejjamy ustnej, wzmożone pragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, ból lub kurcze mięśni,męczliwość mięśni, niedociśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe,takie jak nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).

- Hipokaliemia

Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesnestosowanie telmisartanu może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzykohipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z nasiloną diurezą, upacjentów, którzy nie przyjmują doustnie odpowiedniej ilości elektrolitów lub są leczenijednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

- Hiperkaliemia

Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu Telmix Plus,na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Mimo że nie odnotowano klinicznieznamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem produktu Telmix Plus,czynniki ryzyka jej wystąpienia to: niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzyca.Należy zachować ostrożność podczas stosowania diuretyków oszczędzającyvh potas, suplementówpotasu lub substytutów soli kuchennej zawierających potas jednocześnie z produktem Telmix Plus(patrz punkt 4.5).

- Hiponatremia i zasadowica hipochloremiczna

Nie ma dowodów na to, aby Telmix Plus zmniejszał lub zapobiegał hiponatremii wywołanejstosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia.

- Hiperkalcemia

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przemijające inieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, bez stwierdzonych zaburzeń metabolizmuwapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydynależy odstawić przed przeprowadzeniem badań czynności przytarczyc.

- Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, telmisartan jest wyraźniemniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszegowystępowania małej aktywności reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

Inne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniatętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z zaburzeniami naczyniowo-mózgowymimoże spowodować zawał serca lub udar mózgu.

Informacje ogólne

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub astmąoskrzelową w wywiadzie albo bez takiego wywiadu, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów zdodatnim wywiadem.

Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego po przyjęciudiuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.

W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcjinadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości

podczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne zastosowanie lekumoczopędnego jest konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznympromieniowaniem UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra

wtórna zamkniętego kąta

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą donadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia,przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta.

Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągukilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta możeprowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym odstawieniuhydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyćniezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Do czynników ryzyka rozwojuostrej jaskry zamkniętego kąta może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać zmożliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Laktoza jednowodna i mannitol

Produkt zawiera laktozę jednowodną i mannitol. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją fruktozy i (lub) galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów konwertazy angiotensyny obserwowanoprzemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jego toksyczności. Rzadkie przypadkizgłoszono również dla antagonistów receptora angiotensyny II (w tym telmisartanu). Nie zaleca sięjednoczesnego stosowania litu i produktu Telmix Plus (patrz punkt 4.4). Jeśli takie leczenie skojarzonejest konieczne, należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki

przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, benzylopenicylina sodowa,

kwas salicylowy i jego pochodne)

Jeśli konieczne jest stosowanie tych substancji jednocześnie z produktem Telmix Plus, zaleca sięmonitorowanie stężenia potasu w osoczu. Mogą one nasilić wpływ hydrochlorotiazydu na stężeniepotasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu w osoczu lub wywołać

hiperkaliemię (np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, substytuty soli

kuchennej zawierające potas, cyklosporyna lub inne produkty lecznicze, takie jak heparyna sodowa)

Jeśli konieczne jest stosowanie tych substancji jednocześnie z produktem Telmix Plus, zaleca sięmonitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innychproduktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowaniepowyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i wzwiązku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy

Należy okresowo oznaczać stężenie potasu w surowicy oraz wykonywać badania EKG podczasjednoczesnego stosowania produktu Telmix Plus z produktami leczniczymi, na których działaniewpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne) oraz znastępującymi lekami mogącymi wywołać torsades de pointes (w tym niektórymi lekamiprzeciwarytmicznymi), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu torsades depointes:

- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid);- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);

- inne leki: (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).

Glikozydy naparstnicy

Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Digoksyna

Podczas jednoczesnego stosowania telmisartanu i digoksyny zaobserwowano zwiększenie medianymaksymalnego (49%) i minimalnego (20%) stężenia digoksyny w osoczu. Podczas rozpoczynania,dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksynyw celu utrzymania go w zakresie terapeutycznym.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina)

Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4).

Metformina

Metforminę należy stosować ostrożnie: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodu potencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez hydrochlorotiazyd.

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 iniewybiórcze NLPZ) mogą osłabiać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowediuretyków tiazydowych oraz działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensymyII. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenciw podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptoraangiotensyny II i środków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenieczynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlategotakie skojarzenie leków należy stosować ostrożnie, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Należyodpowiednio nawodnić pacjentów oraz rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek porozpoczęciu leczenia skojarzonego i okresowo podczas trwania leczenia skojarzonego.

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotnezwiększenie AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jestnieznane.

Aminy presyjne (np. noradrenalina)

Działanie amin presyjnych może być osłabione.

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np.tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przezhydrochlorotiazyd.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny (np. probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)

Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowegoz moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy.Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesnepodawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonymwydalaniem. Jeśli konieczne jest stosowanie suplementów wapnia lub leków powodującychzwiększenie stężenia wapnia w osoczu (np. witaminy D), należy monitorować stężenie wapnia wsurowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

Beta-adrenolityki i diazoksyd

Tiazydy mogą nasilać działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden)

Mogą zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zwolnienie perystaltyki jeliti tempa opróżniania żołądka.

Amantadyna

Tiazydy zwiększają ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

Środki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ichhamujące działanie na czynność szpiku.

Można się spodziewać, że ze względu na właściwości farmakologiczne, baklofen i amifostyna mogąnasilać działanie hipotensyjne leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu.Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany,opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugimi trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu Telmix Plus u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się (patrz punkt

5.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tągrupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. Jeśli kontynuacja leczenia antagonistą receptoraangiotensyny II nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować lekiprzeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Postwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwaći rozpocząć inne leczenie, jeśli jest to konieczne.

Narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciążypowoduje działanie toksyczne na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnieniekostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrzpunkt 5.3.

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestruciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek.

Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśleobserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenikaprzez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu stosowanietego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzeniarównowagi elektrolitowej i małopłytkowość.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu obrzęków spowodowanych ciążą, w leczeniunadciśnienia ciążowego i stanu przedrzucawkowego, z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osoczaoraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży,z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie innego leczenia.

Karmienie piersią

Z powodu braku informacji dotyczących stosowania produktu Telmix Plus w trakcie karmienia piersią,nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w szczególnościnoworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych produktów,posiadających ustalony profil bezpieczeństwa stosowania podczas laktacji.

Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Duże dawki tiazydówwywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu Telmix Plus

podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania produktu Telmix Plus podczas karmienia piersiąnależy stosować możliwie najmniejsze dawki.

Płodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu na płodność u samic i samców.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Telmix Plus może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn,ponieważ podczas jego stosowania mogą czasami występować zawroty głowy lub senność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥1/10 000 do <1/1000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.

W kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 1471 pacjentów, 835pacjentów otrzymywało telmisartan i hydrochlorotiazyd, a 636 sam telmisartan. Całkowita częstośćwystępowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktu złożonego zawierającegotelmisartan i hydrochlorotiazyd była porównywalna z częstością ich występowania w trakciestosowania samego telmisartanu. Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanychnie została ustalona, nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej(p ≤ 0,05) w przypadku stosowania skojarzenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu niż w przypadkustosowania placebo, zostały przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową.Podczas stosowania produktu Telmix Plus mogą wystąpić działania niepożądane, które dotycząposzczególnych substancji czynnych podawanych osobno, a które nie zostały zaobserwowane wbadaniach klinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania wedługnastępującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana (częstość niemoże być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: Zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Zaostrzenie lub aktywacja tocznia rumieniowatego układowego1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Hipokaliemia

Rzadko: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, hiponatremia Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Niepokój Rzadko: Depresja Zaburzenia układu nerwowego

Często: Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często: Omdlenie, parestezja Rzadko: Bezsenność, zaburzenia snu

Zaburzenia oka

Rzadko: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenieCzęstość nieznana: Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówkąZaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca

Niezbyt często: Tachykardia, zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczneZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Duszność

Rzadko: Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc oraz obrzęk płuc) Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: Biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcieRzadko: Ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia wątroby2 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem), rumień, świąd,

wysypka, nadmierne pocenie się, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często: Ból pleców, bolesne skurcze mięśni, ból mięśniRzadko: Ból stawów, kurcze mięśni, ból kończynZaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia erekcji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej Rzadko: Objawy grypopodobne, ból Badania diagnostyczne

Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwiRzadko: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

1: Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu.2: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działańniepożądanych”, poniżej.

Informacje dodatkowe o poszczególnych składnikach

Działania niepożądane, o których donoszono wcześniej, dotyczące poszczególnych składników, mogąbyć potencjalnymi działaniami niepożądanymi występującymi w przypadku stosowania produktuTelmix Plus, nawet jeśli nie zaobserwowano ich w badaniach klinicznych.

Telmisartan

Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanemi otrzymujących placebo.

W badaniach kontrolowanym placebo, całkowita częstość występowania działań niepożądanych wgrupie pacjentów otrzymujących telmisartan (41,4%) była porównywalna do częstości w grupieotrzymującej placebo (43,9%). W poniższym zestawieniu przedstawiono działanianiepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonychtelmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupy dużego ryzykapowikłań sercowo-naczyniowych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, w tym zapalenie pęcherza

Rzadko: Posocznica, w tym zakończona zgonem3 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Niedokrwistość

Rzadko: Eozynofilia, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Hiperkaliemia

Rzadko: Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą) Zaburzenia serca

Niezbyt często: Bradykardia Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Senność

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Kaszel

Bardzo rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc3 Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: Zaburzenia żołądkowe Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Wyprysk, wykwity skórne, wykwity skórne na podłożu toksycznymZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: Choroba zwyrodnieniowa stawów, ból ścięgnaZaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: Osłabienie Badania diagnostyczne

Rzadko: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

3: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działańniepożądanych”, poniżej.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd może spowodować lub nasilić hipowolemię, co może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania związane ze stosowaniem samego hydrochlorotiazydu:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nieznana: Zapalenie ślinianek

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Częstość nieznana: Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: Małopłytkowość (czasami z plamicą)Częstość nieznana: Niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, agranulocytozaZaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana: Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia endokrynologiczne

Częstość nieznana: Niewłaściwa kontrola cukrzycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Hipomagnezemia Rzadko: Hiperkalcemia

Bardzo rzadko: Zasadowica hipochloremicznaCzęstość nieznana: Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipowolemiaZaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Niepokój Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Ból głowy Częstość nieznana: Zawroty głowy

Zaburzenia oka

Częstość nieznana: Widzenie na żółto, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką

Zaburzenia naczyniowe

Częstość nieznana: Martwicze zapalenie naczyń Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności

Częstość nieznana: Zapalenie trzustki, ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana: Żółtaczka miąższowa, żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość nieznana: Zespół o typie tocznia, reakcje nadwrażliwości na światło, zapalenie naczyń skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęstość nieznana: Osłabienie Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana: Śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia czynności nerek, cukromocz, Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częstość nieznana: Gorączka Badania diagnostyczne

Częstość nieznana: Zwiększenie stężenia triglicerydów

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby, zgłoszonychw okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, wystąpiła u pacjentów z Japonii.

U Japończyków istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań niepożądanych.

Posocznica

W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstośćwystępowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lubzwiązane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc,pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związkuprzyczynowego.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łącznądawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC) (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakimmożna usunąć hydrochlorotiazyd za pomocą hemodializy.

Objawy

Najbardziej znaczące objawy przedawkowania telmisartanu to niedociśnienie i tachykardia;opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwioraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wiązać się zezmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą znadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania sąnudności i senność. Hipokaliemia może powodować kurcze mięśni i (lub) nasilać zaburzenia rytmuserca związane z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych lekówprzeciwarytmicznych.

Leczenie

Telmisartan nie jest usuwany przez hemodializę. Należy ściśle obserwować stan pacjenta orazzastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął odprzyjęcia leku i nasilenia objawów. Zaleca się wywołanie wymiotów i (lub) wykonanie płukaniażołądka. W leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywny. Należy częstokontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjentanależy ułożyć w pozycji leżącej na plecach oraz szybko uzupełnić niedobory wodno-elektrolitowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07.

Telmix Plus jest produktem złożonym zawierającym antagonistę receptora angiotensyny II,telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników masumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące obniżenie ciśnienia tętniczegow większym stopniu niż każdy składnik osobno. Telmix Plus stosowany raz na dobęwywołuje skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego we wszystkich dawkachterapeutycznych.

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dlaangiotensyny II (AT1). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynęII z miejsc wiązania z receptorem podtypu AT1, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmydziałania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznychw stosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. Wiązanie jestdługotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptoraAT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, taksamo jak nieznany jest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa siępod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan niehamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamujeenzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego także za rozpad bradykininy.Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniembradykininy.

U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczegowywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godzin i jest wciążmierzalne w okresie do 48 godzin.

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozpoczyna się stopniowo w ciągu3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni odrozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałympoziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przedprzyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo,w których prowadzono pomiary maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnieniatętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through topeak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe,nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jestporównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazanow klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem,hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca dowartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska „z odbicia”(tzw. „rebound hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwiemetody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie byłamniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania

przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają nawchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększającwydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działanie diuretycznehydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny wosoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasui wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, żejednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków.

W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalnyefekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu i leczenia skojarzonego telmisartanem z

ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napademniedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np.z retinopatią, przerostem lewej komory mięśnia sercowego, makro- lub mikroalbuminurią) wwywiadzie. Jest to grupa pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z następujących trzech badanych grup: telmisartan 80mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576), terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10mg (n=8502), a następnie byli obserwowani przez średni okres 4,5 roku.

Telmisartan wykazał podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowaniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składał się: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lubhospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowaniapierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%)i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01(97,5% CI 0,93 – 1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Współczynnik śmiertelnościze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% i 11,8% odpowiednio w grupie pacjentów otrzymującychtelmisartan i ramipryl.

Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl pod względem zapobieganiawcześniej ustalonemu drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się ze: zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, udaru mózguniezakończonego zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004],będącemu pierwszorzędowym punktem końcowym referencyjnego badania HOPE (The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu zplacebo.

W badaniu TRANSCEND pacjenci nie tolerujący inhibitorów ACE zostali przydzieleni losowowedług tych samych kryteriów włączenia do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lubplacebo (n=2972), oba dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania

pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał sercaniezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powoduzastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo zewspółczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Wykazano korzyści ze stosowaniatelmisartanu w porównaniu z placebo pod względem wcześniej ustalonego drugorzędowegozłożonego punktu końcowego, składającego się ze: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawału serca niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,87 (95% CI 0,76– 1,00, p = 0,048)]. Nie wykazano korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).

Kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż upacjentów leczonych ramiprylem, podczas gdy niedociśnienie tętnicze zgłaszane było częściej u osóbotrzymujących telmisartan.

Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyściw porównaniu do stosowania ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. Śmiertelność z przyczynsercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku stosowanialeczenia skojarzonego. Ponadto w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znaczącoczęstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Ztego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w takiej grupiepacjentów.

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałempacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstośćwystępowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu z placebo, 0,70% vs. 0,49%[zmniejszenie ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00–2,06)]; częstość występowania posocznicyzakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniudo pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95% przedział ufności1,14– 3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane zestosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanymmechanizmem.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesnezastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych - szczegółowe dane, patrz powyżej w tympodpunkcie. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznychtych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorówACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań

niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupieotrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskirenodnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeńniepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

W badaniach epidemiologicznych wykazano, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazyduzmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Wpływ produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność izachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest dotychczas poznany.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC.W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano zgrupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby.Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dlaBCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzonowyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. Winnym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniemnowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów

złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniemstrategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedziąze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) wprzypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznychdawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nie wydaje się, aby jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu wpływało u zdrowychpacjentów na farmakokinetykę poszczególnych substancji.

Wchłanianie

Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosi odpowiednio 42% i 58%.Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężeniaw osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu dawki 40 mg i o około 19% po dawce160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu jest podobne, niezależnie odtego, czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Nieznaczne zmniejszenie pola powierzchnipod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczaspowtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu produktu Telmix Plus, maksymalne stężeniehydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie skumulowanegowydalania nerkowego hydrochlorotiazydu, jego całkowita biodostępność wynosi około 60%.

Dystrybucja

Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i z alfa-1- kwaśnąglikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując nadodatkowe łączenie się z tkankami.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi0,83 – 1,14 l/kg.

Metabolizm

Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieczynnegoacyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi.Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego 14C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11%mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymycytochromu P450.

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany u ludzi.

Eliminacja

Telmisartan: Zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym znakowanego 14C telmisartanu,większa część podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania z żółcią. Jedynieniewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniudoustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi> 20 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60%dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około250- 300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.

Liniowość/nie liniowość

Telmisartan: Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od20 mg do 160 mg, ze zwiększeniem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalnew odniesieniu do zwiększenia dawki. Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu jest liniowa.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i osób w wiekuponiżej 65 lat.

Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże wbadaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstościwystępowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacjidawkowania. Zaobserwowano tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu ukobiet niż u mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. Na podstawie niewielkiego doświadczeniadotyczącego stosowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek(klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby dostosowania dawki upacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocąhemodializy. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jestzmniejszona. W typowym badaniu z udziałem pacjentów ze średnim klirensem kreatyninywynoszącym 90 ml/min, okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu był wydłużony. Upacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 34 godziny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazałyzwiększenie całkowitej biodostępności do prawie 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacjipozostaje nie zmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa, dotyczących jednoczesnego podawania telmisartanui hydrochlorotiazydu szczurom i psom z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, dawki powodującenarażenie porównywalne z występującym podczas stosowania klinicznego zakresu dawek, niepowodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej odnotowane w przypadkukażdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniachwydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.

Obserwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymukonwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II wskazują na:zmniejszenie parametrów dotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężeniahemoglobiny, wartości hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotumocznikowego i kreatyniny we krwi), zwiększenie aktywności reniny w osoczu, przerost/rozrostkomórek aparatu przykłębuszkowego oraz uszkodzenie śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodupokarmowego można było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierzątw grupach.

U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie tojest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak pozastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka,np. mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu.

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu i odpowiedniegodziałania klastogennego, nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy.Badania z hydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazałyniejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze.

W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlotiazyd, patrz punkt 4.6.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Sodu wodorotlenekMeglumina Powidon K30 Magnezu stearynian Sodu stearylofumaran Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (PH101) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 7, 28 lub 56 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Biofarm Sp. z o.o.ul. Wałbrzyska 1360-198 Poznań

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Telmix Plus 40 mg + 12,5 mg: pozwolenie nr 25647Telmix Plus 80 mg + 12,5 mg: pozwolenie nr 25648Telmix Plus 80 mg + 25 mg: pozwolenie nr 25649

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.11.2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO