CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Trund, 100 mg/ml, roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 100 mg lewetyracetamu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu zawiera 300 mg maltitolu ciekłego i 2,5 mg metylu parahydroksybenzoesanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustnyBezbarwny płyn

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Trund jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Produkt Trund jest wskazany jako terapia wspomagająca:

• w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.• w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

• w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży

w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Monoterapia u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat

Zalecana dawka początkowa wynosi 250 mg dwa razy na dobę, którą po dwóch tygodniachstosowania należy zwiększyć do początkowej dawki terapeutycznej wynoszącej 500 mg dwa razy nadobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększać co dwa tygodnie o250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca u dorosłych (≥18 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lubwięcej

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki możnarozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkędobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększająclub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

1

Zakończenie podawania

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie [np.dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, codwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno być większe niż o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, codwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno być większe niżo 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie].

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starsze)

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać ztabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyninyw ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych imłodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:

Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru:

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzonączynnością nerek:

Grupa Klirens kreatyniny Dawka i częstość stosowania

(ml/min/1,73 m2)

Czynność prawidłowa ≥80 500 do 1500 mg dwa razy na dobęNiewielkie 50-79 500 do 1000 mg dwa razy na dobęzaburzenie czynności

Umiarkowane zaburzenie 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobę czynności

Ciężkie zaburzenie czynności <30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność nerek, - 500 do 1000 mg raz na dobę (2)pacjenci poddawani dializie (1)

(1) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 750 mg. (2) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawkę lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Zalecenie jest oparte nabadaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć napodstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):

2

ks = 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks = 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks = 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzonączynnością nerek:

Grupa Klirens Dawka i częstość stosowania(1) kreatyniny Niemowlęta od 1 do Niemowlęta i dzieci od (ml/min/1,73 m2) poniżej 6 miesięcy 6 do 23 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała

mniejszej niż 50 kg Czynność ≥80 7 do 21 mg/kg mc. 10 do 30 mg/kg mc.prawidłowa (0,07 do 0,21 ml/kg mc.) (0,10 do 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na dobę dwa razy na dobę

Niewielkie 50-79 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg mc.zaburzenie (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) (0,10 do 0,20 ml/kg mc.)czynności dwa razy na dobę dwa razy na dobęUmiarkowane 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg mc. 5 do 15 mg/kg mc.zaburzenie (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) (0,05 do 0,15 ml/kg mc.)czynności dwa razy na dobę dwa razy na dobęCiężkie <30 3,5 do 7 mg/kg mc. 5 do 10 mg/kg mc.zaburzenie (0,035 do 0,07 ml/kg mc.) (0,05 do 0,10 ml/kg mc.)czynności dwa razy na dobę dwa razy na dobęSchyłkowa -- 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg mc.niewydolność (0,07 do 0,14 ml/kg mc.) (0,10 do 0,20 ml/kg mc.)nerek, pacjenci jeden raz na dobę (2) (4) jeden raz na dobę (3) (5)poddawani dializie

(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością 250 mg i gdy zalecanejdawki nie można uzyskać przez przyjęcie kilku tabletek oraz u pacjentów niezdolnych do połykaniatabletek, należy zastosować lewetyracetam w postaci roztworu doustnego.(2) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc.(0,105 ml/kg mc.).

(3) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.).

(4) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.).(5) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny możenie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu,zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, gdy klirens kreatyniny wynosi<60 ml/min/1,73 m2.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania.

3

Postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat jest lewetyracetam wpostaci roztworu doustnego. Ponadto, moce dostępne w postaci tabletek nie są odpowiednie dopoczątkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, pacjentów niezdolnych do połykaniatabletek, ani w przypadku stosowania dawek mniejszych niż 250 mg. We wszystkich powyższychprzypadkach należy zastosować lewetyracetam w postaci roztworu doustnego.

Monoterapia

Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu w monoterapii u dzieci imłodzieży w wieku poniżej 16 lat. Brak dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę.W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio więcej niż 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejsząskuteczną dawkę.

Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo, jak u dorosłych.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna:

10 mg/kg mc. dwa razy na dobę 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę(1) U dzieci o masie ciała 20 kg lub mniejszej, zaleca się rozpocząć leczenie lewetyracetamem100 mg/ml roztwór doustny.

(2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 21 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio więcej niż 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skutecznądawkę.

Leczenie niemowląt należy rozpoczynać od podawania lewetyracatamu 100 mg/ml roztwór doustny.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna:

7 mg/kg mc. dwa razy na dobę 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę

4 kg 28 mg (0,3 ml) dwa razy na dobę 84 mg (0,85 ml) dwa razy na dobę5 kg 35 mg (0,35 ml) dwa razy na dobę 105 mg (1,05 ml) dwa razy na dobę7 kg 49 mg (0,5 ml) dwa razy na dobę 147 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę

Dostępne są trzy rodzaje opakowania:

- butelka 300 ml ze strzykawką doustną 10 ml (podającą do 1000 mg lewetyracetamu) z

podziałką co 0,25 ml (25 mg).

Ten rodzaj opakowania należy przeznaczyć dla dzieci w wieku 4 lat i starszych, młodzieży i

dorosłych.

4

- butelka 150 ml ze strzykawką doustną 3 ml (podającą do 300 mg lewetyracetamu) z podziałką

co 0,1ml (10 mg).

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dla niemowląt i małych dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat.

- butelka 150 ml ze strzykawką doustną 1 ml (podającą do 100 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,05ml (5 mg).

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy.

Sposób podawania

Roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody lub w butelce do karmienia dziecka. Roztwórmoże być przyjmowany z pokarmem lub bez pokarmu. Po podaniu doustnym lewetyracetam możepozostawiać gorzki smak.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwieksubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniegodostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenęczynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia,małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie napoczątku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką,nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli izachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowania samobójcze.

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie ipotencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane.

Nietypowe i agresywne zachowania

Lewetyracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość iagresywność. Pacjenci leczeni lewetyracetamem powinni być monitorowani pod kątem pojawienia sięobjawów psychiatrycznych sugerujących istotne zmiany nastroju i (lub) osobowości. W przypadku

5

zauważenia takich zachowań należy rozważyć dostosowanie leczenia lub jego stopniowe zaprzestanie.Jeżeli rozważane jest przerwanie leczenia, należy zapoznać się z punktem 4.2.

Substancje pomocnicze

Trund, 100 mg/ml, roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), który może powodować reakcję alergiczną (możliwe reakcje typu późnego).

Zawiera również maltitol ciekły; pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych udorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na stężenie w surowicy innych stosowanychaktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego,fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe niewpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg mc. nadobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie istotnych interakcji zinnymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) zpadaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie wpływałana stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny iwalproinianu. Dane wskazywały jednak na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki niejest wymagane.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Mimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie.

Metotreksat

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,powodując wzrost stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do stężenia potencjalnietoksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy uważnie monitorować stężeniemetotreksatu i lewetyracetamu.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawcedobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny ani warfaryny; czas protrombinowypozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym zastosowaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym .Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie godzinę przed i godzinę po zastosowaniulewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

6

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, któraplanuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkichleków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem,ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą miećpoważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje sięmonoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się zwiększym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanychdodatkowych leków przeciwpadaczkowych.

Ciąża

Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobietprzyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go wpierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wadrozwojowych. Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapięlewetyracetamem są ograniczone, jednak bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych lub opóźnienia wrozwoju.

Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji zostanie touznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznejdawki.

Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężeniajest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przedciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiedniepostępowanie kliniczne.

Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane.Jednak, jeśli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Z powodu możliwych różnic w osobniczej wrażliwości, u niektórych pacjentówmoże wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie napoczątku leczenia lub podczas zwiększania dawki. Z tego względu, pacjentom wykonującymczynności złożone, zaleca się ostrożność, np.: podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, dopóki nie jest znany wpływna zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła,senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanychsporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo wewszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano łącznie 3 416 pacjentom.Uwzględniono również dane dotyczące stosowania lewetyracetamu podczas otwartych badań

7

uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu. Profilbezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli idzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci iniemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej wedługczęstości występowania oraz układów i narządów. Działania niepożądane przedstawiono wedługstopnia ciężkości, a częstość ich występowania została określona w następujący sposób: bardzo często(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja Częstość występowaniaukładów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadkonarządów wg MedDRA

Zakażenia i zapalenie zakażenia zarażenia błony śluzowej pasożytnicze nosa i gardła

Zaburzenia małopłytkowość, pancytopenia,krwi i układu leukopenia neutropenia,chłonnego agranulocytozaZaburzenia wysypka polekowaukładu z eozynofilią iimmunolo- objawamigicznego ogólnoustrojowymi (zespół DRESS),

nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja)

Zaburzenia jadłowstręt zmniejszenie masy hiponatremiametabolizmu i ciała, zwiększenieodżywiania masy ciała

Zaburzenia depresja, wrogość/ próby samobójcze, samobójstwo,psychiczne agresywność, lęk, myśli samobójcze, zaburzenia bezsenność, zaburzenia osobowości,

nerwowość/drażli- psychotyczne, zaburzenia wość zaburzenia myślenia,

zachowania, omamy, majaczenie uczucie złości, splątanie, napady paniki, chwiejność emocjonalna/waha-

nia nastroju, pobudzenie

Zaburzenia senność, bóle drgawki, zaburzenia amnezja (niepamięć), choreoatetoza,układu głowy równowagi, zawroty zaburzenia pamięci, dyskineza,nerwowego głowy (pochodzenia zaburzenia hiperkinezja, ośrodkowego), koordynacji zaburzenia chodu,

ospałość, drżenie ruchów/ataksja, encefalopatia

parestezja, zaburzenia koncentracji uwagi

Zaburzenia podwójne widzenie,oka niewyraźne widzenieZaburzenia zawroty głowy

8

Klasyfikacja Częstość występowania

układów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko narządów wg MedDRA

ucha i (pochodzenia błędnika błędnikowego) Zaburzenia kaszel

układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia ból brzucha, zapalenie trzustki żołądka i jelit biegunka,

niestrawność, wymioty, nudności

Zaburzenia nieprawidłowe niewydolność wątroby i dróg wyniki badań wątroby, zapalenie żółciowych wątrobowych wątroby Zaburzenia ostre uszkodzenie nerek i dróg nerek moczowych

Zaburzenia wysypka łysienie, wyprysk, toksyczne skóry i tkanki świąd martwicze podskórnej oddzielanie się

naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia osłabienie mięśni, rabdomioliza i mięśniowo- ból mięśni zwiększenie szkieletowe i aktywności tkanki łącznej fosfokinazy

kreatynowej we krwi*

osłabienie/zmęczenie Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Urazy, urazy zatrucia i powikłania po zabiegach

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentami niepochodzącymi z Japonii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania lewetyracetamu i topiramatu.

W kilku przypadkach łysienia, poprawę obserwowano po przerwaniu leczenia lewetyracetamem.

W niektórych przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii zazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilkumiesięcy) i były odwracalne po przerwaniu leczenia.

Dzieci i młodzież

9

Badania kliniczne kontrolowane placebo i otwarte badania uzupełniające przeprowadzono u190 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat. Sześćdziesiąt (60) z nich otrzymywałolewetyracetam podczas badań kontrolowanych placebo. Badania kliniczne kontrolowane placebo iotwarte badania uzupełniające, przeprowadzono u 645 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat. 233 z nichotrzymywało lewetyracetam podczas badań kontrolowanych placebo. W obu grupach wiekowych,dane te uzupełniono informacjami o stosowaniu lewetyracetamu w okresie po jego wprowadzeniu doobrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwapo dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwemstosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku poniżej 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych związanych ze stosowaniem lewetyracetamu jest na ogół podobny wewszystkich grupach wiekowych i w zatwierdzonych wskazaniach w leczeniu padaczki. Danedotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania u dzieci uzyskane podczas badań klinicznychkontrolowanych placebo były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu udorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania i zaburzeń psychicznych,które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 latczęściej niż w innych grupach wiekowych lub częściej niż to wynika z ogólnego profilubezpieczeństwa, zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahanianastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzeniazachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca doponiżej 4 lat częściej niż w innych grupach wiekowych lub częściej niż to wynika z ogólnego profilubezpieczeństwa, zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów(często, 3,3%).

Badanie dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celuwykazania, że lewetyracetam nie jest gorszy (ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnieślepej próby i z grupą kontrolną placebo, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze orazneuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, żelewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany złożonego wynikutestu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang.Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacjizdefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych upacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych,co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia- Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child BehaviorChecklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam długoterminowo w ramach badaniaobserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych iemocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie byłygorsze od wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

10

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszeniestanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lubwywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu.Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowaniahemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównegometabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC:

N03AX14.

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), chemicznie niepowiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi odziałaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów przewodnictwa nerwowego.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowohamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrzneuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetamwiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białkopęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków iegzocytozy neuroprzekaźników. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogówdo białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modeluaudiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamuz białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanietego produktu leczniczego.

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, bez działania drgawkotwórczego. Głównymetabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadamiczęściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowaw EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres profilu farmakologicznegolewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych udorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.

11

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1 000 mg, 2 000 mg lub 3 000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, uktórych stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, wporównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia),wynosił odpowiednio 27,7%, 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2 000 mg, 3 000 mglewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (w wieku od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałejdawce 60 mg/kg mc. na dobę (w dwóch dawkach podzielonych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresuodniesienia, stwierdzono u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentówotrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów naco najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu zpodwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów leczonych przez5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc.,25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększaniadawki dla danego wieku. U niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy stosowano dawkę20 mg/kg mc. na dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc. na dobę a u niemowląt i dzieci wwieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat stosowano dawkę 25 mg/kg mc. na dobę stopniowo zwiększającją do 50 mg/kg mc. na dobę. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkachpodzielonych.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku dowartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przezwyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analizę skuteczności przeprowadzono u 109pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno wokresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te sązgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku długookresowej kontynuacji leczenia u8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napadynie występowały przez co najmniej rok.

35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lek w kontrolowanychplacebo badaniach klinicznych; jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów wwieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowaniesamoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce400–1 200 mg na dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000–3 000 mg na dobę. Okres leczenia wynosiłdo 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie.

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI:

12

-7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonychlewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (u 36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat,u których występowała idiopatyczna padaczka uogólniona z napadami mioklonicznymiodpowiadająca różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów występowała młodzieńczapadaczka miokloniczna.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. Podczasdłuższej kontynuacji leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na conajmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży iniewielkiej liczby dzieci, u których występowała idiopatyczna padaczka uogólniona z pierwotnieuogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołomklinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadaminieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grandmal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg nadobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc. na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkachpodzielonych.

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonychlewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.

W trakcie dłuższej kontynuacji leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno- klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny macharakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu,nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą irytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i upacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masyciała. Z tego względu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunekstężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 po podaniu leku w postaci tableteki po 4 godzinach po podaniu leku w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

13

Wchłanianie

Lewetyracetam szybko się wchłania po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniudoustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane 1,3 godziny popodaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematudawkowania dwa razy na dobę.

Po podaniu pojedynczej dawki 1 000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, apo podaniu wielokrotnym 1 000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi 43 μg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi.Ani lewetyracetam ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżonado całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej.

Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowychizoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym,w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inneniezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadtolewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wpływał lub miał niewielki wpływ naCYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną aktywację CYP2B6 iCYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi,digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej aktywacji enzymatycznej in vivo.Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem sąmało prawdopodobne.

Wydalanie

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.

Lewetyracetam jest głównie wydalany z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko około 0,3% dawki.W ciągu pierwszych 48 godzin, całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównegometabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracjikłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest równieżwydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej.Wydalanie lewetyracetamu jest współzależne od klirensu kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o około 40% (10 do 11 godzin). Jest tozwiązane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

14

Zaburzenie czynności nerek

Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest współzależny odklirensu kreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamuna podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosiłokoło 25 godzin w okresie między dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnejzmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonejczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką (od 6 do 12 lat) okrespółtrwania lewetyracetamu wynosił 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała był około 30%większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc. na dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało po 0,5 do1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania i dawki, dlastężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin.Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom z padaczką(od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany a stężenie maksymalne w osoczuzaobserwowano po upływie około 1 godziny po podaniu. Wyniki badań farmakokinetycznychwykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozornyklirens szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz zewzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry.Wpływ ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, ale u dzieci w wiekuokoło 4 lat był nieistotny.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwafarmakologii, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzykastosowania u ludzi.

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowanodziałania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą miećznaczenie w praktyce klinicznej. Są to zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj.

15

zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic isamców szczurów po zastosowaniu dawek do 1 800 mg/kg mc. na dobę [6-krotność maksymalnejzalecanej dawki u ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu namg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-foetaldevelopment) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1 200 i 3 600 mg/kg mc. na dobę. W jednymz dwóch badań EFD, po dawce 3 600 mg/kg mc. na dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masypłodów związane z marginalnym zwiększeniem liczby zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Niezaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad wrodzonych.Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed AdverseEffect Level), wynosiła 3 600 mg/kg mc. na dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotnośćmaksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1 200 mg/kg mc. na dobę dlapłodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniem dawek200, 600, 800, 1 200 i 1 800 mg/kg mc. na dobę. Dawka 1 800 mg/kg mc. na dobę wykazywała istotnątoksyczność u ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstościąwystępowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAELwyniosła <200 mg/kg mc. na dobę dla samic i 200 mg/kg mc. na dobę dla płodów (równe dawceMRHD w przeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie na szczurach dotyczące rozwoju około- i poporodowego z zastosowaniemdawek lewetyracetamu 70, 350 i 1 800 mg/kg mc. na dobę. Dawka NOAEL wyniosła

≥1 800 mg/kg mc. na dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, domomentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

W badaniach na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działańniepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, postosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc. na dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu namg/m2).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu cytrynian

Kwas cytrynowy bezwodnyMetylu parahydroksybenzoesan (E218)Glicerol

Acesulfam potasowy (E950)Maltitol ciekły (E965)Aromat malinowy Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu: 7 miesięcy

16

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przez światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z szkła oranżowego typu III o pojemności 300 ml, z białym zamknięciem z PPzabezpieczającym przed dostępem dzieci, doustna strzykawka dozująca (10 ml) z PP/PE i z podziałkądo odmierzania dawki oraz łącznik z PE do strzykawki, umieszczone w tekturowym pudełku.

Butelka ze szkła oranżowego typu III o pojemności 150 ml, z białym zamknięciem z PPzabezpieczającym przed dostępem dzieci, doustna strzykawka dozująca (3 ml) z PP/PE i z podziałkądo odmierzania dawki oraz łącznik z PE do strzykawki, umieszczone w tekturowym pudełku.

Butelka ze szkła oranżowego typu III o pojemności 150 ml, z białym zamknięciem z PPzabezpieczającym przed dostępem dzieci, doustna strzykawka dozująca (1 ml) z PP/PE i z podziałkądo odmierzania dawki oraz łącznik z PE do strzykawki, umieszczone w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

neuraxpharm Arzneimittel GmbHElisabeth-Selbert Str. 2340764 Langenfeld

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 18935

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 25.11.2011 Data przedłużenia pozwolenia: 28.12.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17