1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voriconazole Accord 50 mg tabletki powlekaneVoriconazole Accord 200 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Voriconazole Accord 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 50 mg worykonazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Voriconazole Accord 200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 200 mg worykonazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 251 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Voriconazole Accord 50 mg tabletki powlekane

Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie, bez oznaczenia na drugiej stronie.

Voriconazole Accord 200 mg tabletki powlekane

Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, o długości około 15,6 mm i szerokości około7,8 mm, z wytłoczonym napisem „V200” na jednej stronie, bez oznaczenia na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Voriconazole Accord, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w:

Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.

Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.

Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei).

Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Voriconazole Accord należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.

Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznymprzeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem CellTransplantation).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorowaći w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).

Worykonazol może też być dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji, proszku irozpuszczalnika do sporządzania roztworu do infuzji oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej,jednak nie pod niniejszą nazwą handlową.

Leczenie

Dorośli

Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonychdo wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaciworykonazolu (96 %; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogą podaniaworykonazolu, gdy jest to klinicznie wskazane.

Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

Dożylnie

Doustnie

Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie ciała

40 kg i większej* poniżej 40 kg*

Dawka nasycająca-

schemat

(pierwsze 24 godziny)

6 mg/kg mc. co

12 godzin

400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin

Dawka

podtrzymująca 4 mg/kg mc. dwa

(po pierwszych razy na dobę

24 godzinach)

200 mg dwa razy na dobę

* Dotyczy również pacjentów pacjentów w wieku 15 lat i starszych

100 mg dwa razy na

dobę

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz byćmożliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dostosowanie dawkowania (dorośli)

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkępodtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustnamoże być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy nadobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

W przypadku profilaktycznego stosowania produktu Voriconazole Accord, patrz niżej.

Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masieciała < 50 kg)

Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizmjest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.

Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

Dożylnie Doustnie

Dawka nasycająca

(pierwsze 24 godziny)

9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane

Dawka podtrzymująca

(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę

9 mg/kg mc. dwa razy na dobę

(maksymalna dawka 350 mg

dwa razy na dobę)

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizypopulacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyćjedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tejpopulacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.

Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w którychpodawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważnośćproszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Ze względu naprzypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogąwystępować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tegowzględu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej.

Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17lat niezależnie od masy ciała)

Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych.

Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od

12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)]

W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowoo 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowanomaksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należyzmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkępoczątkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg).

Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci

Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni poprzeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy orazuzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.

Czas trwania profilaktyki

Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności

stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.

W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należyprzeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie

Dostosowanie dawki

Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku brakuskuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadkuwystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowaniaworykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania

Fenytoinę można podawać jednocześnie z worykonazolem, jeśli doustna dawka podtrzymującaworykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg dwa razy na dobę; oraz w przypadkuzwiększenia dawki podtrzymującej u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg ze 100 mg do 200 mgdwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Jeśli to możliwe należy unikać jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Jednakże, jeślijest to konieczne doustna dawka podtrzymująca worykonazolu może zostać zwiększona z 200 mg do350 mg dwa razy na dobę; oraz w przypadku zwiększenia dawki podtrzymującej u pacjentów o masieciała poniżej 40 kg ze 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Efawirenz może być podawany jednocześnie z worykonazolem, jeżeli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg i podawana raz na 12 godzin, a dawka efawirenzuzmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. W przypadku przerwania leczenia worykonazolem,należy wrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniamiczynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodnądo ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów, otrzymujących worykonazol, z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskościąwątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).

Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child - Pugh C).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczegoVoriconazole Accord u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby(aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT],fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczającewartości górnej granicy normy).

Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, worykonazol należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat.Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnychzaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Voriconazole Accord powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać

stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobęlub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu wosoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znaczącozwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej),ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdyjest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratamiCYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatruciaalkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z syrolimusem, może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VoriconazoleAccord pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).

Zaburzenia sercowo - naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkachdochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmującychworykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktamileczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy

stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniuzaburzeń rytmu serca:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,

• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, • bradykardia zatokowa,

• objawowe arytmie,

• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczeniaworykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazole Accord muszą być dokładnie monitorowanipod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczeniaproduktem leczniczym Voriconazole Accord oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiąculeczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie ocenystosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań możnazmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby sięnie zmieniają.

W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwaćleczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści doryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.

Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne

• Fototoksyczność

Dodatkowo leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord związane było z występowaniemfototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne orazpseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o koniecznościunikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieżychroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przedpromieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktemleczniczym Voriconazole Accord.

• Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma)

Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów, z których część donosiła owcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta

do dermatologa. Jeśli leczenie produktem Voriconazole Accord jest kontynuowane, konieczne jestsystematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesnerozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lubraka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VoriconazoleAccord (patrz poniżej - Leczenie długotrwałe).

• Skórne reakcje złuszczające

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang.severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespółStevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermalnecrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord należyprzerwać.

Leczenie długotrwałe

Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinnirozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Accord (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazole Accord.

Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnościąfosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi bólkości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu poradywielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord.

Reakcje niepożądane dotyczące widzenia

Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynnościnerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktamileczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrzpunkt 4.8).

Monitorowanie czynności nerek

Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym ocenęlaboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyninyw surowicy.

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki(np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych(ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów

w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być

zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat

z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadkuzalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry)

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.

Profilaktyka

W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)

W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkęworykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwarazy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjentaworykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazolznacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających nazalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4(np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okrespółtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużonyczterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne

zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).

Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawkii (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zalecasię monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany poflukonazolu (patrz punkt 4.5).

Tabletki produktu leczniczego Voriconazole Accord zawierają laktozę i nie powinny być stosowane upacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoboru Lapp laktazy czyzłym wchłanianiem glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4,przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiedniozwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększaćw osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450.

Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innychpopulacji, a także do innych dróg podania leku.

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogącewydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3).

Tabela interakcji

Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczonew poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstośćnieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczonowykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje

dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzyposzczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i odczasu zero do nieskończoności.

Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania,interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcjiklinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, alemogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

Produkt leczniczy

[Mechanizm interakcji]

Astemizol, cyzapryd,

pimozyd, chinidyna i

terfenadyna

[substraty CYP3A4]

Interakcje

Zmiana wartości średniej

geometrycznej (%)

Mimo, że tego nie badano,

zwiększone stężenia tych leków

w osoczu mogą prowadzić do

wydłużenia odstępu QTc i

występowania zaburzeń typu

torsades de pointes.

Zalecenia dotyczące

jednoczesnego stosowania

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Karbamazepina i długo

działające barbiturany (np.

fenobarbital, mefobarbital)

[silne induktory CYP450]

Mimo, że tego nie badano,

karbamazepina i długo

działające barbiturany

zmniejszają w sposób istotny

stężenie worykonazolu w

osoczu.

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Efawirenz

(nienukleotydowy inhibitor

odwrotnej transktryptazy)

[induktor CYP450;

inhibitor i substrat

CYP3A4]

Efawirenz 400 mg QD,

stosowany jednocześnie z

worykonazolem 200 mg

BID*

Efawirenz 300 mg QD,

stosowany jednocześnie z

worykonazolem 400 mg

BID*

Efawirenz Cmax ↑ 38%

Efawirenz AUCτ ↑ 44%

Worykonazol Cmax ↓ 61%

Worykonazol AUCτ ↓ 77%

W porównaniu do efawirenzu

600 mg QD,

Efawirenz Cmax ↔

Efawirenz AUCτ ↑ 17%

W porównaniu do worykonazolu

200 mg BID,

Worykonazol Cmax ↑ 23%

Worykonazol AUCτ ↓ 7%

Stosowanie dawki standardowej

worykonazolu z dawką efawirenzu

400 mg QD lub większą jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Worykonazol może być stosowany

jednocześnie z efawirenzem w

przypadku, gdy dawka

podtrzymująca worykonazolu jest

zwiększona do 400 mg BID, a

dawka efawirenzu jest

zmniejszona do 300 mg QD. Po

zakończeniu leczenia

worykonazolem dawka

początkowa efawirenzu powinna

być przywrócona (patrz punkt 4.2 i

4.4).

Alkaloidy sporyszu

(np. ergotamina i

dihydroergotamina)

[substraty CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenie alkaloidów sporyszu w

osoczu i prowadzić do zatrucia

tymi lekami.

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Ryfabutyna

[silny induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (jednoczesne

stosowanie z

worykonazolem 350 mg

Worykonazol Cmax ↓ 69%

Worykonazol AUCτ ↓ 78%

W porównaniu do worykonazolu

200 mg BID,

Worykonazol Cmax ↓ 4%

Worykonazol AUCτ ↓ 32%

Należy unikać jednoczesnego

stosowania ryfabutyny i

worykonazolu, chyba że korzyści

przewyższają ryzyko.

Podtrzymująca dawka

worykonazolu może zostać

zwiększona do 5 mg/kg mc.

dożylnie BID lub dawka doustna z

200 mg na 350 mg BID (100 mg

BID)*

300 mg QD (jednoczesne

stosowanie z

worykonazolem 400 mg

BID)*

Ryfampicyna (600 mg QD)

[silny induktor CYP450]

Ryfabutyna Cmax ↑ 195%

Ryfabutyna AUCτ ↑ 331%

W porównaniu do worykonazolu

200 mg BID,

Worykonazol Cmax ↑ 104%

Worykonazol AUCτ ↑ 87%

Worykonazol Cmax ↓ 93%

Worykonazol AUCτ ↓ 96%

do 200 mg BID u pacjentów o

masie ciała poniżej 40 kg) (patrz

punkt 4.2). Zaleca się ścisłe

monitorowanie parametrów krwi

oraz działań niepożądanych

ryfabutyny

(np. zapalenie błony naczyniowej

oka) podczas jednoczesnego

podawania ryfabutyny i

worykonazolu.

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Rytonawir (inhibitor

proteazy) [silny induktor

CYP450; inhibitor i

substrat CYP3A4]

Duża dawka (400 mg BID)

Rytonawir Cmax i AUCτ ↔

Worykonazol Cmax ↓ 66%

Worykonazol AUCτ ↓ 82%

Jednoczesne stosowanie

worykonazolu i dużych dawek

rytonawiru (400 mg lub powyżej

BID) jest przeciwwskazane (patrz

punkt 4.3).

Mała dawka (100 mg

BID)*

Rytonawir Cmax ↓ 25%

Rytonawir AUCτ ↓13%

Worykonazol Cmax ↓ 24%

Worykonazol AUCτ ↓ 39%

Należy unikać jednoczesnego

stosowania worykonazolu i

małych dawek rytonawiru (100 mg

BID), chyba że stosunek korzyści

do ryzyka uzasadnia zastosowanie

worykonazolu.

Ziele dziurawca

[induktor CYP450;

induktor

P-gp]

300 mg TID (jednoczesne

stosowanie z

worykonazolem 400 mg w

pojedynczej dawce)

Ewerolimus

[substrat CYP3A4, substrat

P-gp]

Opublikowane wyniki

niezależnych badań klinicznych.

Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59%

Mimo, że tego nie badano,

worykonazol może znacząco

zwiększać stężenie ewerolimusu

w osoczu.

Przeciwwskazane (patrz punkt

4.3)

Nie zaleca się jednoczesnego

stosowania worykonazolu z

ewerolimusem, ponieważ można

się spodziewać, że worykonazol

zwiększy w sposób istotny

stężenie ewerolimusu (patrz punkt

4.4).

Flukonazol (200 mg QD)

[inhibitor CYP2C9,

CYP2C19 i CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↑ 57%

Worykonazol AUCτ ↑ 79%

Flukonazol Cmax ND

Flukonazol AUCτ ND

Nie ustalono zmniejszonej dawki i

(lub) częstości stosowania

worykonazolu i flukonazolu, która

może eliminować ten efekt.

Monitorowanie związanych z

worykonazolem działań

niepożądanych jest zalecane

jedynie w przypadku, gdy

worykonazol jest stosowany

naprzemiennie po flukonazolu.

Fenytoina

[substrat CYP2C9 i silny

induktor CYP450]

300 mg QD

Worykonazol Cmax ↓ 49%

Worykonazol AUCτ ↓ 69%

Należy unikać jednoczesnego

stosowania worykonazolu i

fenytoiny, chyba że korzyści

przewyższają ryzyko. Zaleca się

ścisłe monitorowanie stężenia w

osoczu.

300 mg QD (jednoczesne

stosowanie z

worykonazolem 400 mg

BID)*

Fenytoina Cmax ↑ 67%

Fenytoina AUCτ ↑ 81%

W porównaniu do worykonazolu

200 mg BID,

Worykonazol Cmax ↑ 34%

Worykonazol AUCτ ↑ 39%

Fenytoina może być stosowana

jednocześnie z worykonazolem,

jeśli podtrzymująca dawka

dożylna worykonazolu zostanie

zwiększona do 5 mg/kg mc. BID

lub dawka doustna z

200 mg na 400 mg BID, (100 mg

do 200 mg BID u pacjentów o

masie ciała poniżej 40 kg) (patrz

punkt 4.2).

Leki przeciwzakrzepowe

Warfaryna (pojedyncza

dawka 30 mg, stosowana

jednocześnie z 300 mg BID

worykonazolu)

[substrat CYP2C9]

Maksymalne wydłużenie czasu

protrombinowego było 2-krotne.

Zaleca się dokładne

monitorowanie czasu

protrombinowego lub innych

testów krzepnięcia, oraz

dostosowanie dawki leków

przeciwzakrzepowych.

Inne doustne leki

przeciwzakrzepowe

(fenprokumon,

acenokumarol)

[substraty CYP2C9 i

CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać

stężenia pochodnych kumaryny

w osoczu, co może powodować

wydłużenie czasu

protrombinowego.

Benzodiazepiny

(np. midazolam, triazolam,

aprazolam)

[substraty CYP3A4]

Mimo, że tego klinicznie nie

badano, worykonazol może

zwiększać w osoczu stężenie

benzodiazepin

metabolizowanych przez

CYP3A4 i prowadzić do

wydłużonego działania

nasennego.

Zaleca się rozważenie

zmniejszenia dawki

benzodiazepin.

Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]

Syrolimus (pojedyncza

dawka 2 mg)

Opublikowane wyniki

niezależnych badań klinicznych.

Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie

Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie

Jednoczesne stosowanie

worykonazolu i syrolimusu jest

przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Cyklosporyna (u stabilnych

biorców przeszczepu nerki

poddanych regularnej

terapii cyklosporyną)

Cyklosporyna Cmax ↑ 13%

Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%

U pacjentów już przyjmujących

cyklosporynę, u których

rozpoczynamy leczenie

worykonazolem zalecane jest

zmniejszenie dawki cyklosporyny

o połowę i monitorowanie jej

stężenia w osoczu. Zwiększonestężenia cyklosporyny wiąże się zjej nefrotoksycznością. Pozakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie konieczności .

Takrolimus (pojedyncza

dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax ↑ 117%

Takrolimus AUCt ↑ 221%

Długo działające opioidy

[substrat CYP3A4]

Oksykodon (pojedyncza

dawka 10 mg)

Opublikowane wyniki

niezależnych badań klinicznych.

Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie

Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-

krotnie

U pacjentów leczonych

takrolimusem, rozpoczynających

terapię worykonazolem zaleca się

zmniejszenie do jednej trzeciej

dawki takrolimusu i ścisłe

monitorowanie jego stężenia.

Zwiększenie stężenia takrolimusu

wiąże się z jego

nefrotoksycznością. Po

zakończeniu leczenia

worykonazolem stężenia

takrolimusu muszą być ściśle

monitorowane, a jego dawka

zwiększona w razie konieczności.

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki oksykodonu oraz innych

długo działających opioidów

metabolizowanych przez CYP3A4

(np. hydrokodon). Może być

konieczne częste monitorowanie

działań niepożądanych związanych

ze stosowaniem opioidów.

Metadon (32-100 mg QD)

[substrat CYP3A4]

Niesteroidowe leki

przeciwzapalne (NLPZ)

[substrat CYP2C9]

Ibuprofen (pojedyncza

dawka 400 mg)

Diklofenak (pojedyncza

dawka 50 mg)

Omeprazol (40 mg QD)*

[inhibitor CYP2C19;

substrat CYP2C19 i

CYP3A4]

R-metadon (aktywny) Cmax ↑

31%

R-metadon (aktywny) AUCτ ↑

47%

S-metadon Cmax ↑ 65%

S-metadon AUCτ ↑ 103%

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%

S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114%

Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%

Omeprazol Cmax ↑ 116%

Omeprazol AUCτ ↑ 280%

Worykonazol Cmax ↑ 15%

Worykonazol AUCτ ↑ 41%

Worykonazol może także

hamować metabolizm innych

Zaleca się częste monitorowanie

reakcji niepożądanych oraz

toksyczności związanej ze

stosowaniem metadonu, w tym

wydłużenia odstępu QT.

Konieczne może być zmniejszenie

dawki metadonu.

Zaleca się częste monitorowanie

reakcji niepożądanych i

toksyczności związanej ze

stosowaniem niesteroidowych

leków przeciwzapalnych. Może

być konieczne zmniejszenie dawki

niesteroidowych leków

przeciwzapalnych.

Nie zaleca się zmiany dawkowania

worykonazolu.

U pacjentów leczonych

omeprazolem w dawce 40 mg lub

większej, u których rozpoczyna się

terapię worykonazolem, zaleca się

inhibitorów pompy protonowej,

które są substratami CYP2C19,

oraz powodować zwiększenie

ich stężenia w osoczu.

zmniejszenie dawki omeprazolu o

połowę.

Doustne środki

antykoncepcyjne*

[substrat CYP3A4;

inhibitor CYP2C19]

Noretysteron /

Etynyloestradiol

(1 mg/0,035 mg QD)

Krótko działające opioidy

[substraty CYP3A4]

Alfentanyl (pojedyncza

dawka 20 μg/kg mc. z

jednoczesnym

zastosowaniem naloksonu)

Fentanyl (pojedyncza

dawka 5 µg/kg mc.)

Etynyloestradiol Cmax ↑ 36%

Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61%

Noretysteron Cmax ↑ 15%

Noretysteron AUCτ ↑ 53%

Worykonazol Cmax ↑ 14%

Worykonazol AUCτ ↑ 46%

Opublikowane wyniki

niezależnych badań klinicznych.

Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie

Opublikowane wyniki

niezależnych badań klinicznych.

Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie

Zaleca się monitorowanie reakcji

niepożądanych związanych ze

stosowaniem doustnych środków

antykoncepcyjnych i

worykonazolu.

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki alfentanylu, fentanylu oraz

innych krótko działających

opioidów o strukturze podobnej do

alfentanylu i metabolizowanych

przez CYP3A4 (np. sufentanyl).

Zaleca się szersze oraz częste

monitorowanie pacjentów pod

kątem zapaści oddechowej oraz

innych związanych z

zastosowaniem opioidów działań

niepożądanych.

Statyny (np. lowastatyna)

[substrat CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać w

osoczu stężenie statyn

metabolizowanych przez

CYP3A4, co może prowadzić do

rabdomiolizy.

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki statyn.

Pochodne

sulfonylomocznika (np.

tolbutamid, glipizyd,

glibenklamid)

[substraty CYP2C9]

Mimo, że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać w

osoczu stężenie pochodnych

sulfonylomocznika i powodować

hipoglikemię.

Zaleca się uważne monitorowanie

stężenia glukozy we krwi. Należy

rozważyć zmniejszenie dawki

sulfonylomocznika.

Alkaloidy Vinca

(np. winkrystyna i

winblastyna)

[substraty CYP3A4]

Mimo, że tego nie badano,

worykonazol może zwiększać w

osoczu stężenie alkaloidów

Vinca i prowadzić do

neurotoksyczności.

Należy rozważyć zmniejszenie

dawki alkaloidów Vinca.

Inne inhibitory proteazy

HIV (np. sakwinawir,

amprenawir i nelfinawir)*

[substraty i inhibitory

CYP3A4]

Nie przebadano klinicznie.

Badania in vitro wykazały, że

worykonazol może hamować

metabolizm inhibitorów

proteazy HIV oraz, że

metabolizm worykonazolu może

być hamowany przez inhibitory

proteazy HIV.

Może być konieczne

monitorowanie pod względem

występowania jakiejkolwiek

toksyczności leków i (lub) utraty

ich skuteczności działania oraz

konieczności dostosowania dawki.

Inne nienukleozydowe

inhibitory odwrotnej

Nie przebadano klinicznie.

Badania in vitro wykazały, że

Zaleca się uważne monitorowanie

pod względem występowania

transkryptazy (NNRTIs,

ang. Non-Nucleoside

Reverse Transcriptase

Inhibitors) (np.

delawirdyna, newirapina)*

[substraty CYP3A4;

inhibitory lub induktory

CYP450]

metabolizm worykonazolu może

być hamowany przez NNRTI

oraz, że worykonazol może

hamować metabolizm NNRTI.

Doniesienia dotyczące wpływu

efawirenzu na worykonazol

pozwalają przypuszczać, że

NNRTI mogą indukować

metabolizm worykonazolu.

jakiejkolwiek toksyczności leków i

(lub) utraty ich skuteczności

działania oraz konieczności

dostosowania dawki.

Cymetydyna (400 mg BID)

[niespecyficzny inhibitor

CYP450 oraz środek

zwiększający pH w

żołądku]

Digoksyna (0,25 mg QD)

[substrat P-gp]

Indynawir (800 mg TID)

[inhibitor i substrat

CYP3A4]

Worykonazol Cmax ↑ 18%

Worykonazol AUCτ ↑ 23%

Digoksyna Cmax ↔

Digoksyna AUCτ ↔

Indynawir Cmax ↔

Indynawir AUCτ ↔

Worykonazol Cmax ↔

Worykonazol AUCτ ↔

Brak konieczności zmiany dawki.

Antybiotyki makrolidowe Brak konieczności zmiany dawki.

Erytromycyna (1 g BID)

[inhibitor CYP3A4]

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Azytromycyna (500 mg

QD)

Worykonazol Cmax i AUCτ ↔

Kwas mykofenolowy

(dawka pojedyncza 1 g)

[substrat UDP-

glukuronylotransferazy]

Prednizolon (pojedyncza

dawka 60 mg)

[substrat CYP3A4]

Ranitydyna (150 mg BID)

[zwiększa pH żołądka]

Wpływ worykonazolu na

erytromycynę lub azytromycynę

jest nieznany.

Kwas mykofenolowy Cmax ↔

Kwas mykofenolowy AUCt ↔

Prednizolon Cmax ↑ 11%

Prednizolon AUC0-∞↑ 34%

Worykonazol Cmax and AUCτ

↔

Brak konieczności zmiany dawki.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego worykonazolu

u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone.

Produktu leczniczego Voriconazole Accord nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia

produktem Voriconazole Accord.

Okres karmienia piersią

Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazole Accord.

Płodność

W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Voriconazole Accord wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym:niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów znowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydoząprzełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bezrównoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka,wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha.

Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowanoklinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności odwieku, rasy i płci.

Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli

Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkierodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłychpacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczącychprofilaktyki (270), grupując je według układów i narządów.

Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko(<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo

często

(≥1/10)

Często (≥1/100

do <1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do

<1/100)

Rzadko

(≥1/10 000 do

<1/1 000)

Częstość

nieznana

(nie może

być

określona na

podstawie

dostępnych

danych)

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Nowotwory

łagodne,

złośliwe

i nieokreślone

(w tym torbiele

i polipy)

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego

zapalenie zatok rzekomobłoniaste

zapalenie

okrężnicy

agranulocytoza1,

pancytopenia,

małopłytkowość2,

leukopenia,

niedokrwistość

niewydolność

szpiku kostnego,

limfadenopatia,

eozynofilia

rozsiane

wykrzepianie

wewnątrznaczy-

niowe

rak

kolczystoko-

mórkowy

skóry*

Zaburzenia

układu

immunologiczn-

ego

Zaburzenia

endokrynologi-

czne

nadwrażliwość reakcja

anafilaktyczna

niedoczynność

nadnerczy,

niedoczynność

tarczycy

nadczynność

tarczycy

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

obrzęk hipoglikemia,

obwodowy hipokaliemia,

hiponatremia

depresja, omamy,

lęk, bezsenność,

pobudzenie,

uczucie splątania

ból głowy drgawki,

omdlenie,

drżenie,

wzmożone

napięcie

mięśniowe3,

parestezje,

senność, zawroty

głowy

obrzęk mózgu,

encefalopatia4,

zaburzenia

pozapiramidowe5,

neuropatia

obwodowa,

ataksja,

niedoczulica,

zaburzenia smaku

encefalopatia

wątrobowa,

zespół Guillaina-

Barrego, oczopląs

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo

często

(≥1/10)

Często (≥1/100

do <1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do

<1/100)

Rzadko

(≥1/10 000 do

<1/1 000)

Częstość

nieznana

(nie może

być

określona na

podstawie

dostępnych

danych)

Zaburzenia oka zaburzenie

widzenia6

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

krwotok do

siatkówki

arytmia

nadkomorowa,

tachykardia,

bradykardia

niedociśnienie,

zapalenie żył

choroby nerwu

wzrokowego7,

tarcza

zastoinowa8,

napady

przymusowego

patrzenia z rotacją

gałek ocznych,

diplopia,

zapalenie

twardówki,

zapalenie

brzegów powiek

niedosłuch,

zawroty głowy,

szum w uszach

migotanie komór,

dodatkowe

skurcze

komorowe,

tachykardia

komorowa,

wydłużenie

odstępu QTc

w EKG,

tachykardia

nadkomorowa

zakrzepowe

zapalenie żył,

zapalenie naczyń

limfatycznych

zanik nerwu

wzrokowego,

zmętnienie

rogówki

torsades de

pointes, całkowity

blok

przedsionkowo-

komorowy, blok

odnogi pęczka

Hisa, rytm

węzłowy

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

zespół

zaburzeń

oddechowych

biegunka,

wymioty,

bóle brzucha,

nudności

ostry zespół

zaburzeń

oddechowych,

obrzęk płuc

zapalenie warg,

niestrawność,

zaparcia,

zapalenie dziąseł

zapalenie

otrzewnej,

zapalenie trzustki,

opuchnięty język,

zapalenie

dwunastnicy,

zapalenie żołądka

i jelit, zapalenie

języka

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Bardzo Często (≥1/100 Niezbyt często Rzadko Częstość

często do <1/10) (≥1/1 000 do (≥1/10 000 do nieznana

(≥1/10) <1/100) <1/1 000) (nie może

być

określona na

podstawie

dostępnych

danych)

Nieprawidło- żółtaczka, niewydolność

we wyniki żółtaczka wątroby,

testów cholestatyczna, powiększenie

czynności zapalenie wątroby,

wątroby wątroby10 zapalenie

pęcherzyka

żółciowego,

kamica żółciowa

wysypka złuszczające zespół Stevensa- toksyczno- toczeń

zapalenie skóry, Johnsona, martwicze rumieniowa-

łysienie, wysypka zapalenie skóry oddzielanie się ty skórny*,

plamisto- fototoksyczne, naskórka, obrzęk piegi*, plamy

grudkowa, świąd, plamica, naczynioruchowy, soczewico-

rumień pokrzywka, rogowacenie wate*

alergiczne słoneczne*,

zapalenie skóry, pseudoporfiria,

wysypka rumień

grudkowa, wielopostaciowy,

wysypka łuszczyca,

plamista, egzema wysypka

polekowa, osutka

polekowa z

eozynofilią i

objawami

układowymi

(DRESS)

ból pleców zapalenie stawów zapalenie

okostnej*

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

ostra

niewydolność

nerek, krwiomocz

gorączka ból w klatce

piersiowej,

obrzęk twarzy11,

osłabienie,

dreszcze

zwiększenie

stężenia

kreatyniny we

krwi

martwica cewek

nerkowych,

białkomocz,

zapalenie nerek

reakcja w miejscu

wlewu, objawy

grypopodobne

zwiększenie

stężenia mocznika

we krwi,

zwiększenie

stężenia

cholesterolu we

krwi

* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.

2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3 W tym sztywność karku i tężyczka.

4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.5 W tym akatyzja i parkinsonizm.

6 Patrz ustęp „Zaburzenia widzenia” w punkcie 4.8.

7 Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz

punkt 4.4.

8 Patrz punkt 4.4.

9 W tym duszność i duszność wysiłkowa.

10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

11 W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia

W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie nazielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie zpoświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrościwidzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związaneze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełniodwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnychklinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniemkolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowałyprzerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą byćzwiązane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.

Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniejw siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływworykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy falielektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce.Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełniodwracalne po odstawieniu leku.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4).

W przypadkach wystąpienia wysypki pacjent powinnien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym Voriconazole Accord powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii

(patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czas produktem Voriconazole Accord; mechanizm występowania nie został ustalony (patrz punkt 4.4).

Testy czynności wątroby

W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie.

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związanez występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby iniewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).

Profilaktyka

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu iitrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży poallogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzedniopotwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienieworykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów wporównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcieleczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183)oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane wdodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. compassionate use). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszonojeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu.

Nie istnieje znane antidotum na worykonazol.

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03.

Mechanizm działania

Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu,stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z następującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml). Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowaniaprofilaktycznego.

Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związekpomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątrobyi zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badanodostosowywania dawki.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

In vitro, worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C.krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus. Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne lekiprzeciwgrzybicze.

Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana wobec szczepów Aspergillus w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus,

A. niger, A. nidulans, szczepów Candida w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis iC. tropicalis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii, a także wobec szczepów Scedosporium w tym S. apiospermum, S. prolificans i szczepów Fusarium.

Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, szczepami Penicilium w tym P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także szczepami Trichosporon w tym zakażenia T. beigelli.

Badania in vitro wykazały działanie leku na izolowane klinicznie szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris spp., Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było

przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 µg /ml.

W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane.

Stężenia graniczne

W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i doinnych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciemleczenia. Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badańlaboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.

Aktywność worykonazolu wobec szczepów najczęściej powodujących występowanie infekcji u ludzi,takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczajcharakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC) mniejszą niż 1 mg/L.

Jednakże, aktywność in vitro worykonazolu przeciw szczepom Candida nie jest jednorodna. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyćwszelkich starań, aby zidentyfikować konkretny rodzaj szczepu Candida. Jeśli dostępne są testyprzeciwgrzybicze, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST,ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

EUCAST stężenia graniczne

Szczepy Candida Stężenie graniczne MIC (mg/L)

≤S (wrażliwe) >R (oporne)

Candida albicans1 0,125 0,125Candida tropicalis1 0,125 0,125Candida parapsilosis1 0,125 0,125Candida glabrata2 zbyt mała ilość danychCandida krusei3 zbyt mała ilość danychInne szczepy Candida4 zbyt mała ilość danych

1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne charakterystyczne dla drobnoustrojów wrażliwych na lek są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości mikrobiologicznej. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego.

2 W badaniach klinicznych, odpowiedź na worykonazol u pacjentów z infekcją C. glabrata była o 21 % mniejsza w porównaniu do odpowiedzi na lek u pacjentów z C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Dane in vitro wykazały nieznaczne zwiększenie oporności C. glabrata na worykonazol.

3 W badaniach klinicznych, odpowiedź na worykonazol u pacjentów z infekcją C. krusei była zbliżona do odpowiedzi na lek u pacjentów z C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Tym niemniej, zanotowano jedynie 9 przypadków dostępnych dla analizy EUCAST. Obecnie istnieje zbyt mała ilość dowodów pozwalających na wyznaczenie stężenia granicznego dla C. krusei.

4 EUCAST nie określił dla worykonazolu stężenia granicznego niezależnego od rodzaju szczepu.

Doświadczenie kliniczne

W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.

Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem

W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2–85 dni). Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapiiworykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni).

Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tymradiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53 %pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31 % pacjentów leczonych lekiemporównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotniewyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotnąkorzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpieniazgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności.

Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczasleczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimijak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwyklezwiązane z prawie 100 % śmiertelnością).

Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentówpo przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiemi AIDS.

Zakażenia Candida u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii

Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i pięciu z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem, miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych - w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12.tygodniu po ZT uznano, że nie odpowiedzieli na zastosowane leczenie. W analizie tej w obu grupachbadanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41 % pacjentów.

W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim możliwym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiedniou 65 % i 71 % pacjentów.

W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.

Worykonazol Amfoterycyna B→ flukonazol

Punkt czasowy

(N=248) (N=122) ZT 178 (72 %) 88 (72 %)

2 tygodnie po ZT 125 (50 %) 62 (51 %)6 tygodni po ZT 104 (42 %) 55 (45 %)12 tygodni po ZT 104 (42 %) 51 (42 %)

Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida

Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach szczepami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentówzakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte danymi o ograniczonej wrażliwości ocenionych patogenów.

Zakażenia Scedosporium i Fusarium

Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych:

Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą,10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonychS. prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcejniż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej,1 zatok a 3 - uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fusariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.

Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych rzadko spotykanychzakażeń nie tolerowało leczenia przeciwgrzybiczego lub była oporna na wcześniejszą terapięprzeciwgrzybiczą.

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po

przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub

prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży poallogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzedniopotwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanieworykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanymleczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznymprzeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkęszpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddanokondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczętoniezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentówotrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwaniastosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i68 dni dla itrakonazolu.

Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

Punkty końcowe badania Worykonazol Itrakonazol Różnica w odsetkach Wartość

N = 224 N = 241 i 95% przedział ufności P

(CI)

Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002** Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006** Zakończono co najmniej 100 dni 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015 stosowania profilaktycznego

badanego leku

Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107 Potwierdzone lub 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390 prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do

dnia 180

Potwierdzone lub 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589 prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do

dnia 100

Potwierdzone lub 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813 prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania badanego leku

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania

** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji

W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego zprzełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180)odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniumieloablacyjnemu:

Ostra białaczka szpikowa

Punkty końcowe badania Worykonazol Itrakonazol Różnica w odsetkach (N = 98) (N = 109) i 95% przedział ufności (CI)Inwazyjne zakażenie 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**grzybicze z przełamania -

dzień 180

Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania

** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p < 0,05

*** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji

Kondycjonowanie mieloablacyjne

Punkty końcowe badania Worykonazol Itrakonazol Różnica w odsetkach (N = 125) (N = 143) i 95% przedział ufności (CI)Inwazyjne zakażenie 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**grzybicze z przełamania -

dzień 180

Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania

** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p < 0,05

*** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji

Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po

przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub

prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznymprzeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lubprawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.

Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego rokupo przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tymodnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotamiuprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnikprzeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40).

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164

pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci i młodzież

Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. end of treatment) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z ECbyło to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat.

Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc

Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie z pojedynczą dawką typu crossover oceniające wpływ trzech doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTcwzględem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badaniawydłużenie odstępu QTc nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwarazy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymiukładu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaciszybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne zwłaściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych.

Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większeod proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono,że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do

2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ). Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku,gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobędochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób w okresie 6 dni stanu stacjonarnego stężeń w osoczu.

Wchłanianie

Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągającmaksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96 %. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są

z posiłkami wysokotłuszczowymi, to Cmax i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrąpenetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58 %. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, z badania prowadzonego ze względu na istniejące okolicznościlosowe wymagające podania leku, wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.

Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20 % populacji Azji to osobnicysłabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 35 % słabo metabolizującychosobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończykówwykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.

Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72 % krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia

w ogólnej skuteczności worykonazolu.

Eliminacja

Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2 % niezmienionego leku jest wydalane z moczem.

Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80 % radioaktywności jest odzyskiwanew moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83 % po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość(>94 %) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno popodaniu dożylnym jak i doustnym.

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzinpo podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet byływiększe odpowiednio o 83 % i 113 % od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym

samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCτ u zdrowychkobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwai stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc koniecznościdostosowywania dawkowania ze względu na płeć.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmax i AUCτ u zdrowychmężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61 % i 86 %, od wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat).

W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma koniecznościdostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanychw farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej)4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie 1 badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą

6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie podawaną dawkę dożylną4 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczych.

Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłychwykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci uzyskiwana w następstwie

podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwarazy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej

u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. Dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka9 mg/kg mc. podana doustnie.

Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększonązdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejsząekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek iłagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min)zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona wwyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233 % większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentówz prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzeniaczynności wątroby.

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, byłopodobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę.Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że tarczowym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nieujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurówi działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwanou ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na

rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych:

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowaPowidon

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodnaTriacetyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres trwałości

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100tabletek powlekanych lub blistry jednodawkowe PVC/Aluminium w opakowaniach po 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hiszpania

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Voriconazole Accord 50 mg tabletki powlekane

EU/1/13/835/001-009, EU/1/13/835/019-024

Voriconazole Accord 200 mg tabletki powlekane

EU/1/13/835/010-018, EU/1/13/835/025-030

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 maja 2013

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 lutego 2018 r

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej

Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/

ANEKS II

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I

STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA

DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórów odpowiedzialnych za zwolnienie serii

Accord Healthcare LimitedSage House

319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex,HA1 4HF

WIELKA BRYTANIA

Pharmadox Healthcare Ltd.KW20A Kordin Industrial Park,Paola, PLA 3000

Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polska

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I

STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

• Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tych produktów są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronieinternetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO

STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

• Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

• Pytania i odpowiedzi dotyczące fototoksyczności, raka kolczystokomórkowego skóry i hepatotoksyczności - broszura dla fachowego personelu medycznego (FPM):

- Stanowi poradnik dla FPM o ryzyku wystąpienia fototoksyczności, raka kolczystokomórkowego skóry i hepatotoksyczności, związanych ze stosowaniem worykonazolu.

- Zawiera bieżące zalecenia dla FPM, dotyczące monitorowania tego ryzyka i zarządzania

nim.

- Przypomina FPM o stosowaniu Listy kontrolnej dla FPM i Karty ostrzeżeń dla pacjenta

oraz wyjaśnia sposób uzyskiwania dodatkowych kopii tych dokumentów.

• Lista kontrolna dla FPM dotycząca fototoksyczności, raka kolczystokomórkowego skóry i

hepatotoksyczności:

- Przypomina FPM o ryzyku wystąpienia fototoksyczności, raka kolczystokomórkowego

skóry i hepatotoksyczności, zgłoszonych po zastosowaniu worykonazolu.

- Zawiera bieżące zalecenia dla FPM dotyczące monitorowania tego ryzyka i zarządzania

nim.

- Przypomina FPM o omówieniu z pacjentem i (lub) osobą opiekującą się pacjentem ryzyka wystąpienia fototoksyczności/raka kolczystokomórkowego skóry i hepatotoksyczności i ich objawów oraz o poinformowaniu o tym, jak i kiedy szukać natychmiastowej pomocy.

- Przypomina FPM o przekazaniu pacjentowi Karty ostrzeżeń dla pacjenta.

• Karta ostrzeżeń dla pacjenta dotycząca fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry:

- Przypomina pacjentom o ryzyku wystąpienia fototoksyczności i raka

kolczystokomórkowego skóry.

- Przypomina pacjentom o tym, kiedy i w jaki sposób zgłaszać istotne objawy przedmiotowe i podmiotowe fototoksyczności i raka skóry.

- Przypomina pacjentom o podejmowaniu działań w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji skórnych i raka kolczystokomórkowego skóry (poprzez unikanie ekspozycji na światło słoneczne oraz noszenie odzieży chroniącej przed światłem

słonecznym) oraz o informowaniu FPM o wystąpieniu istotnych zmian skórnych.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO KARTONOWE (na opakowania blistrowe dla tabletek powlekanych 50 mg –opakowania zawierające po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tabletek)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voriconazole Accord 50 mg tabletki powlekaneWorykonazol

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda tabletka zawiera 50 mg worykonazolu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę jednowodną – więcej informacji znajduje się w ulotce.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

2 tabletki powlekane

10 tabletek powlekanych14 tabletek powlekanych20 tabletek powlekanych28 tabletek powlekanych30 tabletek powlekanych50 tabletek powlekanych56 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych10 x 1 tabletek powlekanych14 x 1 tabletek powlekanych28 x 1 tabletek powlekanych30 x 1 tabletek powlekanych56 x 1 tabletek powlekanych100 x 1 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie doustne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP):

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hiszpania

12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/835/001 2 tabletki powlekane EU/1/13/835/002 10 tabletek powlekanychEU/1/13/835/003 14 tabletek powlekanychEU/1/13/835/004 20 tabletek powlekanychEU/1/13/835/005 28 tabletek powlekanychEU/1/13/835/006 30 tabletek powlekanychEU/1/13/835/007 50 tabletek powlekanychEU/1/13/835/008 56 tabletek powlekanychEU/1/13/835/009 100 tabletek powlekanychEU/1/13/835/019 10 x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/020 14 x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/021 28 x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/022 30 x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/023 56 x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/024 100 x 1 tabletek powlekanych

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot):

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Voriconazole Accord 50 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

Blister (blister z folii dla tabletek powlekanych 50 mg – (wszystkie opakowania blistrowe))

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voriconazole Accord 50 mg tabletki powlekaneWorykonazol

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Accord {logo}

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP:

4. NUMER SERII

Lot:

5. INNE

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

Pudełko kartonowe (na opakownia blistrowe dla tabletek powlekanych 200 mg – opakowaniazawierające po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 tabletek)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voriconazole Accord 200 mg tabletki powlekaneWorykonazol

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda tabletka zawiera 200 mg worykonazolu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę jednowodną – więcej informacji znajduje się w ulotce.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

2 tabletki powlekane

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP):

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hiszpania

12. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/835/010 2 tabletki powlekane EU/1/13/835/011 10 tabletek powlekanychEU/1/13/835/012 14 tabletek powlekanychEU/1/13/835/013 20 tabletek powlekanychEU/1/13/835/014 28 tabletek powlekanychEU/1/13/835/015 30 tabletek powlekanychEU/1/13/835/016 50 tabletek powlekanychEU/1/13/835/017 56 tabletek powlekanychEU/1/13/835/018 100 tabletek powlekanychEU/1/13/835/025 10 x1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/026 14x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/027 28 x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/028 30 x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/029 56 x 1 tabletek powlekanychEU/1/13/835/030 100 x 1 tabletek powlekanych

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot):

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Voriconazole Accord 200 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

Blister (blister z folii dla tabletek powlekannych 200 mg – (wszystkie opakowania blistrowe))

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voriconazole Accord 200 mg tabletki powlekaneWorykonazol

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Accord {logo}

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP:

4. NUMER SERII

Lot:

5. INNE

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Voriconazole Accord 50 mg tabletki powlekaneVoriconazole Accord 200 mg tabletki powlekane Worykonazol

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.- Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Voriconazole Accord i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Voriconazole Accord 3. Jak stosować lek Voriconazole Accord

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Voriconazole Accord 6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Voriconazole Accord i w jakim celu się go stosuje

Voriconazole Accord zawiera substancję czynną worykonazol. Voriconazole Accord jest lekiemprzeciwgrzybiczym. Działa on zabijając grzyby wywołujące zakażenia lub hamując ich wzrost.

Lek jest stosowany w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat) z: • inwazyjną aspergilozą (rodzaj zakażenia grzybiczego wywołanego przez grzyby z rodzaju Aspergillus),

• kandydemią (inny rodzaj zakażenia grzybiczego wywołanego przez grzyby z rodzaju Candida) u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii (pacjenci niemający zmniejszonej liczby białych krwinek),

• ciężkimi, inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi, wywołanymi przez grzyby z rodzaju Candida

opornymi na flukonazol (inny lek przeciwgrzybiczy),

• ciężkimi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Scedosporium i Fusarium (dwa różne rodzaje grzybów).

Voriconazole Accord jest przeznaczony dla pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiuzakażeniami grzybiczymi.

Lek jest przeznaczony do zapobiegania zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepieniu szpiku kostnego.

Ten produkt należy stosować jedynie pod nadzorem lekarza.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Voriconazole Accord

Kiedy nie stosować leku Voriconazole Accord

- jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6).

Bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich obecnie lub ostatnio przyjmowanych lekach, nawet tych, które wydawane są bez recepty lub lekach roślinnych.Nie wolno przyjmować leku Voriconazole Accord jednocześnie z:

• terfenadyną (stosowaną w leczeniu alergii),

• astemizolem (stosowanym w leczeniu alergii),

• cyzaprydem (stosowanym w zaburzeniach żołądkowych), • pimozydem (stosowanym w psychiatrii),

• chinidyną (stosowaną w zaburzeniach rytmu serca), • ryfampicyną (stosowaną w leczeniu gruźlicy),

• efawirenzem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 mg i większych raz na dobę,

• karbamazepiną (stosowaną w leczeniu padaczki),

• fenobarbitalem (stosowanym w bezsenności i leczeniu padaczki), • alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą stosowanymi w migrenie), • syrolimusem (stosowanym w transplantologii),

• rytonawirem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 mg i większych

dwa razy na dobę,

• zielem dziurawca (preparat ziołowy).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Voriconazole Accord należy omówić z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką:

• jeśli u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na inne azole.

• jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, również gdy wystąpiła w przeszłości. –W przypadku choroby wątroby lekarz może przepisać mniejszą dawkę leku Voriconazole Accord. Lekarz powinien także podczas stosowania leku Voriconazole Accord monitorować czynność wątroby pacjenta, zlecając wykonanie odpowiednich badań krwi.

• u pacjenta rozpoznano kardiomiopatię, zaburzenia rytmu serca, wolną częstość czynności serca lub w przypadku zmian w zapisie elektrokardiogramu (EKG), nazywanych „zespołem wydłużonego odstępu QTc”.

Należy unikać jakiejkolwiek ekspozycji na światło słoneczne podczas leczenia. Ważne jest noszenieodzieży chroniącej przed ekspozycją na światło słoneczne oraz stosowanie preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem słonecznym (UV) o dużym współczynniku ochrony (SPF), gdyż mogą wystąpić objawy nadwrażliwości na promieniowanie słoneczne (UV). Te środki ostrożności dotyczą także dzieci.

W czasie terapii lekiem Voriconazole Accord: • należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi • oparzenie słoneczne

• wysypka skórna o ciężkim przebiegu lub pęcherze • ból kości

• Jeżeli wystąpią opisane wyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji może podjąć decyzję o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko, że długotrwałe stosowanie leku Voriconazole Accord może spowodować raka skóry.

Lekarz powinien regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą badań krwi.

Dzieci i młodzież

Leku Voriconazole Accord nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Lek Voriconazole Accord a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach wydawanychbez recepty.

Niektóre leki przyjmowane jednocześnie z lekiem Voriconazole Accord mogą zmieniać jegodziałanie, jak również Voriconazole Accord może wpływać na działanie innych leków.

Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu niżej podanego leku, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jego jednoczesnego stosowania z lekiem Voriconazole Accord:

• Rytonawir (stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 100 mg dwa razy na

dobę.

Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ o ile tomożliwe, należy unikać jednoczesnego ich stosowania z lekiem Voriconazole Accord (jeżeli jednakbędzie to konieczne należy dostosować dawki worykonazolu):

• Ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy). Jeśli pacjent jest leczony ryfabutyną, należy

monitorować parametry krwi oraz działania niepożądane ryfabutyny.

• Fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki). Jeśli pacjent jest leczony fenytoiną w trakcie stosowania leku Voriconazole Accord, należy monitorować jej stężenie we krwi, oraz rozważyć dostosowanie dawkowania.

Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ możebyć konieczne dostosowanie lub monitorowanie dawkowania tych leków i (lub) leku VoriconazoleAccord, w celu upewnienia się, czy nadal działają:

• warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol; stosowane do

zmniejszenia krzepliwości krwi),

• cyklosporyna (stosowana po przeszczepieniu narządu), • takrolimus (stosowany po przeszczepieniu narządu),

• pochodne sulfonylomocznika, np. tolbutamid, glipizyd i gliburyd (stosowane w cukrzycy), • statyny, np. atorwastatyna, symwastatyna (stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu),

• benzodiazepiny, np. midazolam, triazolam (stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie), • omeprazol (stosowany w leczeniu wrzodów),

• doustne środki antykoncepcyjne (jeśli lek Voriconazole Accord stosowany jest jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą wystąpić działania niepożądane takie jak: nudności, zaburzenia miesiączkowania),

• alkaloidy barwinka (Vinca), np. winkrystyna i winblastyna (stosowane w leczeniu

nowotworów),

• indynawir i inne inhibitory proteaz HIV (stosowane w leczeniu HIV), • nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina) (stosowane w leczeniu HIV), (niektórych dawek efawirenzu NIE wolno stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Accord),

• metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny), • alfentanyl, fentanyl i inne krótko działające opioidy, takie jak sulfentanyl (leki przeciwbólowe stosowane podczas zabiegów chirurgicznych),

• oksykodon oraz inne długo działające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w

umiarkowanym lub silnym bólu),

• niesteroidowe leki przeciwzapalne, np. ibuprofen, diklofenak (stosowane w leczeniu bólu i

stanów zapalnych),

• flukonazol (stosowany w zakażeniach grzybiczych),

• ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po

przeszczepach).

Ciąża i karmienie piersią

Nie wolno stosować leku Voriconazole Accord w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej.Podczas leczenia lekiem Voriconazole Accord kobiety w wieku rozrodczym muszą stosowaćskuteczną antykoncepcję. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie terapii lekiem Voriconazole Accord, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Voriconazole Accord może wywoływać zaburzenia widzenia oraz nieprawidłową reakcję na światło.W takich przypadkach należy unikać prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich zaburzeń.

Voriconazole Accord zawiera laktozę

Jeżeli u pacjenta wcześniej stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy przed przyjęciem leku Voriconazole Accord skontaktować się z lekarzem.

3. Jak stosować lek Voriconazole Accord

Ten lek należy zawsze stosować według zaleceń lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lekarz decyduje o dawce leku na podstawie masy ciała i rodzaju zakażenia.

Zwykle zalecane dawkowanie u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku) przedstawiono w poniższej tabeli:

Tabletki

Pacjenci o masie ciała 40 kg i Pacjenci o masie ciaławiększej poniżej 40 kg

Dawka nasycająca

(pierwsze 24 godziny)

400 mg co 12 godzin

(w ciągu pierwszych

24 godzin)

200 mg co 12 godzin

(w ciągu pierwszych

24 godzin)

Dawka podtrzymująca

(po pierwszych 24 godzinach)

200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

W zależności od odpowiedzi na leczenie, lekarz może zwiększyć dawkę dobową do 300 mg dwa razy

na dobę.

W przypadku stwierdzenia łagodnej lub umiarkowanej marskości wątroby, lekarz może zadecydować o zmniejszeniu dawki leku.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Zwykle zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży przedstawiono w poniższej tabeli:

Tabletki

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat i

młodzież w wieku od 12 do 14 lat o

masie ciała poniżej 50 kg

Młodzież w wieku od 12 do 14 lat

o masie ciała powyżej 50 kg oraz

młodzież w wieku powyżej 14 lat

Dawka nasycająca

(pierwsze 24 godziny)

Leczenie zostanie rozpoczęte jako

infuzja dożylna

400 mg co 12 godzin

(w ciągu pierwszych 24 godzin)

Dawka podtrzymująca

(po pierwszych

24 godzinach)

9 mg/kg dwa razy na dobę

(maksymalna dawka 350 mg dwa razy

na dobę)

200 mg dwa razy na dobę

W zależności od odpowiedzi na leczenie, lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć dawkę dobową.

• Dziecku można podawać tabletki, jeżeli jest w stanie je przełknąć.

Tabletki należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku, połykając je w całości i popijając wodą.

Jeśli pacjent przyjmuje Voriconazole Accord w celu zapobieżenia zakażeniom grzybiczym, wprzypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem lekarz prowadzący możeprzerwać podawanie leku Voriconazole Accord.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Voriconazole Accord

W razie przyjęcia większej liczby tabletek niż zalecona (lub jeśli ktokolwiek inny przyjmie tabletki)należy natychmiast zasięgnąć porady lekarza lub zgłosić się do najbliższego szpitala, zabierając zesobą opakowanie po leku Voriconazole Accord. W wyniku zastosowania większej niż zalecana dawkaleku Voriconazole Accord, może wystąpić nietolerancja na światło.

Pominięcie zastosowania leku Voriconazole Accord

Należy pamiętać o regularnym przyjmowaniu leku o tej samej porze dnia. W razie nieprzyjęcia jednej dawki, należy przyjąć następną dawkę o właściwej dla niej porze. Nie należy podwajać kolejnej dawki.

Przerwanie stosowania leku Voriconazole Accord

Wykazano, że regularne przyjmowanie leku Voriconazole Accord o ustalonej porze może znaczącowpływać na jego skuteczność. Nie należy samodzielnie przerywać leczenia, chyba że lekarzzdecyduje inaczej. Ważne jest właściwe stosowanie leku, jak opisano powyżej.

O tym, jak długo należy przyjmować lek Voriconazole Accord, zadecyduje lekarz. Nie należyprzerywać leczenia za wcześnie, gdyż wiąże się to z ryzykiem niewyleczenia zakażenia. Pacjenciz obniżoną odpornością lub ciężkimi zakażeniami mogą wymagać przewlekłego leczenia w celuzapobiegania nawrotom choroby.

Jeśli o przerwaniu terapii zdecyduje lekarz, nie należy obawiać się skutków jej przerwania.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeżeli występują działania niepożądane, w większości są o małym nasileniu i przemijające. Niemniej jednak niektóre z nich mogą być poważne i mogą wymagać interwencji lekarza.

Ciężkie działania niepożądane – należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku VoriconazoleAccord i skontaktować się z lekarzem.

- Wysypka

- Żółtaczka; zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby - Zapalenie trzustki

Inne działania niepożądane

Bardzo częste: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób

− Zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zmiany widzenia

barwnego, nieprawidłowa nietolerancja światła, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki przed oczami)

− Gorączka − Wysypka

− Nudności, wymioty, biegunka − Ból głowy

− Obrzęk obwodowy− Bóle brzucha

− Trudności w oddychaniu

– Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

Częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób

− Zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie

− Mała liczba niektórych rodzajów krwinek, w tym o ciężkim przebiegu, czerwonych (czasami związana z odpornością) i (lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała liczba komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi

− Małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi− Niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy

− Drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia

czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy − Krwawienie w oku

− Zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia, niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów)− Trudności w oddychaniu o przebiegu ostrym, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach

− Zaparcia, niestrawność, zapalenie warg

− Żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby

− Wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze, pokrytym małymi zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry

− Swędzenie − Łysienie

− Ból pleców

− Niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek

Niezbyt częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób

− Objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń limfatycznych

− Zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej

narządy w jamie brzusznej

− Powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego,

zwiększona liczba eozynofilów

− Zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy− Zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp− Zaburzenia równowagi lub koordynacji

− Obrzęk mózgu

− Podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

− Zmniejszona wrażliwość na dotyk − Zaburzenia smaku

− Niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy

− Zapalenie niektórych narządów wewnętrznych — trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie

języka

− Powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica

żółciowa

− Zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się

zakrzepów)

− Zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek

− Bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca, czasami z nieprawidłowymi

impulsami elektrycznymi

− Nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG)

− Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi− Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych, w szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być powodowane przez małą liczbę płytek krwi, wyprysk

− Reakcja w miejscu podania wlewu

− Reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna

Rzadkie: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 osób

− Nadczynność gruczołu tarczycy

− Pogorszenie czynności mózgu, które jest ciężkim powikłaniem choroby wątroby− Utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnieniem rogówki, mimowolny ruch gałek ocznych

− Wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło− Zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego− Zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu) – Reakcja alergiczna zagrażająca życiu

– Zaburzenia krzepliwości krwi

– Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (nagły obrzęk) skóry właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów naskórka (zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry– Małe, suche, złuszczające się plamy skórne, czasami pogrubione z ostrymi wypustkami lub „rogami”.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): – Piegi i plamy barwnikowe.

Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłoczniezgłosić lekarzowi:

- Rak skóry

- Zapalenie tkanki otaczającej kość

- Czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem

choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry

W związku ze znanym wpływem leku Voriconazole Accord na wątrobę i nerki czynność tychnarządów powinna być monitorowana za pomocą odpowiednich testów krwi. Należy takżepoinformować lekarza o wystąpieniu bólów brzucha lub zmian konsystencji stolca.

Odnotowano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów leczonych produktem VoriconazoleAccord przez długi czas.

W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy poinformować o tym lekarza.

Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na światło lub promieniowaniesłoneczne częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz możeskierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że konieczne są regularnewizyty kontrolne u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych równieżobserwowano częściej u dzieci.

W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy poinformować o tym lekarza.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w

załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Voriconazole Accord

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Lek ten nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Voriconazole Accord

− Substancją czynną leku jest worykonazol.

Każda tabletka powlekana Voriconazole Accord 50 mg, zawiera 50 mg worykonazolu. Każda tabletka powlekana Voriconazole Accord 200 mg zaw iera 200 mg worykonazolu.− Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia żelowana, kroskarmeloza sodowa,

powidon, magnezu stearynian, stanowiące rdzeń tabletki oraz hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), laktoza jednowodna, trójacetyna, które stanowią otoczkę tabletki.

Jak wygląda lek Voriconazole Accord i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane Voriconazole Accord 50 mg są białe lub prawie białe, okrągłe, o średnicy około7 mm, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie, bez oznaczenia na drugiej stronie tabletki.

Tabletki powlekane Voriconazole Accord 200 mg są białe lub prawie białe, owalne, o długości około15,6 mm i szerokości około 7,8 mm, z wytłoczonym napisem „V200” na jednej stronie, bezoznaczenia na drugiej stronie tabletki.

Voriconazole Accord 50 mg tabletki powlekane i Voriconazole Accord 200 mg tabletki powlekane sądostępne w opakowaniach po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 i 100 tabletek lub opakowaniach blistrówjednodawkowych (PVC/Aluminium) zawierających po 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1 lub100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hiszpania Wytwórca:

Accord Healthcare Limited,Sage House, 319 Pinner Road,North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,Wielka Brytania

Pharmadox Healthcare Ltd.KW20A Kordin Industrial Park,Paola, PLA 3000

Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polska

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu