1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zarzio 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Zarzio 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

Każdy ml roztworu zawiera 60 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 600 mikrogramom [μg])filgrastymu*.

Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mln j. (co odpowiada 300 μg) filgrastymu w 0,5 ml.

Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

Każdy ml roztworu zawiera 96 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 960 mikrogramom [μg])filgrastymu*.

Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln j. (co odpowiada 480 μg) filgrastymu w 0,5 ml.

* rekombinowany metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), wytwarzany przez E. coli techniką rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420).Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce (do wstrzykiwań lub infuzji)Przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieciotrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi.

- Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells, PBPCs).

- U pacjentów (dzieci lub dorośli) z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 x 109/l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie filgrastymu jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem.

- Leczenie przewlekłej neutropenii (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu G-CSF oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającymodpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowegomonitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych.

Chemioterapia lekami cytotoksycznymi

Dawkowanie

Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę). Pierwszej dawkifilgrastymu nie należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej.W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórniedawkę 230 μg/m2 pc./dobę (4,0-8,4 μg/kg mc./dobę).

Filgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczki limfatycznej przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematuchemioterapii cytotoksycznej.

U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe zwiększenie liczby neutrofilów. Jednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofilów nie jest zalecane.

Sposób podawania

Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% w postaci infuzji dożylnej codziennie przez 30 minut (patrz punkt 6.6). Wwiększości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewnedowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracaćczas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnychjest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej.

Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godziny po cytotoksycznej chemioterapii i co najmniej 24 godziny po infuzji szpiku kostnego.

Po ustąpieniu nadiru neutrofilów dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności odzmian liczby neutrofilów według następującego schematu:

Liczba neutrofilów Dostosowanie dawki filgrastymu

> 1,0 x 109/l przez 3 kolejne dni Zmniejszyć do 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę)

Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 x 109/l

przez następne 3 dni z rzędu Przerwać podawanie filgrastymuJeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 x 109/l w okresie leczenia, dawkę filgrastymu należyponownie zwiększyć, zgodnie z podanymi wyżej wskazówkamiANC = bezwzględna liczba neutrofilów

Sposób podawania

Filgrastym można podawać w infuzji dożylnej przez 30 minut lub 24 godziny bądź w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 godziny. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrzpunkt 6.6).

Mobilizacja PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu

przed przeszczepieniem autologicznych komórek PBPC

Dawkowanie

Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonanialeukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjachkonieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należykontynuować aż do ostatniej leukaferezy.

Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), począwszy od pierwszego dnia po zakończeniuchemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby dowartości prawidłowych. Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC zwiększy się z < 0,5 x 109/l do > 5,0 x 109/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy.

Sposób podawania

Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii: Filgrastym można podawać w ciągłym wlewie podskórnym trwającym 24 godziny lub we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6).

Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC po leczeniu mielosupresyjnym: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC

Dawkowanie

W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln j./kgmc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było

pobranie 4 x 106 komórek CD34+/kg masy ciała biorcy.

Sposób podawania

Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia, SCN)

Dawkowanie

Neutropenia wrodzona:

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę (12 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone.

Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna:

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone.

Dostosowanie dawki:

Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększysię i będzie się utrzymywać na poziomie większym niż 1,5 x 109/l. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku zapewniającą utrzymanie tego poziomu. Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można zwiększyć dwukrotnie lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie, tak aby przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤ 24 μg/kg mc./dobę. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania filgrastymu w dawce większej niż 24 μg/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało ustalone.

Sposób podawania

Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

Pacjenci zakażeni HIV

Dawkowanie

W celu odwrócenia neutropenii:

Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln j./kg mc./dobę (1 μg/kg mc./dobę) i jest zwiększana maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 μg/kg mc./dobę). Lek należy podawać dochwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie(ANC > 2,0 x 109/l). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach.

U niewielkiej liczby pacjentów (u mniej niż 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie

dawek do 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę).

W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów:

Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 μg/dobę). Może wystąpić konieczność dalszego dostosowaniadawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów, tak aby utrzymywała się ona na poziomie> 2,0 x 109/l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) przez 1-7 dni w tygodniu, aby utrzymać wartości ANC > 2,0 x 109/l, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2,0 x 109/l może wystąpić konieczność długoterminowego podawania leku.

Sposób podawania

Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Filgrastym należy podawaćwe wstrzyknięciu podskórnym.

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne z filgrastymem obejmowały niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku. Nieprzeprowadzono jednak specjalnych badań dotyczących tej grupy pacjentów i dlatego nie jest możliwepodanie specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lubwątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny, jak u osób zprawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawkileku.

Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym

Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów ocenianych w programie badawczym dotyczącym SCN było w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna dla tej grupy wiekowej, która obejmowaławiększość pacjentów z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa lekuu dzieci leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii.

Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania iskuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię lekamicytotoksycznymi.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same, jak u dorosłych otrzymujących

mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności we wszystkich wskazaniach

Nadwrażliwość

U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie produktu leczniczego Zarzio. Produktu leczniczego Zarzio nie należy podawać pacjentom z rozpoznaną w przeszłości nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym.

Działania niepożądane w obrębie płuc

Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) zgłaszano przypadki działańniepożądanych, zwłaszcza śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z naciekami w płucach lubzapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takichobjawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi wskazującymina nacieki w płucach i pogorszeniem czynności płuc, może świadczyć o rozwijającym się zespoleostrych zaburzeń oddechowych dorosłych (ang. Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS).W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie.

Kłębuszkowe zapalenie nerek

U pacjentów otrzymujących filgrastym lub pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowegozapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowaniafilgrastymu lub pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu.

Zespół przesiąkania włośniczek

Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie mogącego zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrzpunkt 4.8).

Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony

U pacjentów i zdrowych dawców, u których zastosowano filgrastym, odnotowano na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, w ramach badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a 3%pacjentów wymagało wykonania splenektomii.

Wzrost komórek nowotworowych

G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie obserwuje sięw warunkach in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych.

Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznymlub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się podawania filgrastymuw leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznejw przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej.

Ostra białaczka szpikowa

Wobec ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML), podawanie filgrastymu wymaga zachowania ostrożności. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianamicytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone.

Małopłytkowość

U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbępłytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów zciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi do wartości < 100 x 109/l, należy rozważyć chwilowe wstrzymanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki.

Leukocytoza

U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 x 109/l lub więcej.Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. Biorącjednak pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymemnależy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większaniż 50 x 109/l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. W przypadku podawania w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do > 70 x 109/l.

Immunogenność

Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość indukowania reakcjiukładu immunologicznego (immunogenność). Częstość występowania przypadków wytworzeniaprzeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka. Podobnie jak w przypadku wszystkichbiologicznych produktów leczniczych, występują przeciwciała wiążące; jednak jak dotychczas ichwystępowanie nie wiąże się z działaniem neutralizującym.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w przypadku występowania chorób współistniejących

Specjalne środki ostrożności w przypadku występowania sierpowatokrwinkowości i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

U pacjentów z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas leczeniafilgrastymem zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, zalecając filgrastym pacjentom z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową.

Osteoporoza

U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłeleczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, może być wskazane monitorowanie gęstości kości.

Specjalne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi

Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi

poza ustalone schematy dawkowania.

Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapii

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapięw dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenianowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działańtoksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz informacje dotyczącecharakterystyki poszczególnych chemioterapeutyków).

Wpływ chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi

Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistościwywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu namożliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconymschematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowościi niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należyzachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekamichemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość.

Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanychfilgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnejlub mieloablacyjnej.

Inne specjalne środki ostrożności

Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórekprogenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów,powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorówreakcja na leczenie może być słabsza (np. u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lubchemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku).

U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię w dużych dawkach przed zabiegiem przeszczepienia,zgłaszano sporadycznie zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zarostowo-zakrzepową żył izaburzenia objętości płynów.

Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versusHost Disease, GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu byłozwiązane z przemijającym występowaniem patologicznych wyników obrazowania kości. Należy braćto pod uwagę podczas interpretacji wyników obrazowania kości.

Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawyobejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerówzapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenieaorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8.

Specjalne środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC

Mobilizacja

Brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zmienności między poszczególnymi pacjentami oraz między laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34+ oznacza, że bezpośrednie porównanie poszczególnych badańjest trudne. Z tego powodu trudno zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważać w kontekście ogólnych celów leczenia dla poszczególnych pacjentów.

Wcześniejsze leczenie preparatami cytotoksycznymi

Pacjenci, którzy przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, mogą nie wykazywać

wystarczającej mobilizacji PBPC, pozwalającej na uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek

(≥ 2,0 x 106 komórek CD34+/kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu, co pacjenci leczenia mniej intensywnie.

Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. Leki takie, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepienia komórekPBPC zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapieleczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórekprogenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórekprogenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyćalternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych.

Ocena liczby komórek progenitorowych

Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymemnależy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy metodą cytometriiprzepływowej liczby komórek CD34+ różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności.

Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34+ a szybkościąregeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, leczciągłej zależności.

Zalecenie minimalnej liczby ≥ 2,0 x 106 komórek CD34+/kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie komórek w ilości większej wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej – z wolniejszą regeneracją.

Specjalne środki ostrożności u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC

Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.

Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne ilaboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wynikibadań hematologicznych i choroby zakaźne.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat.

U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 109/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Spośród tych pacjentówzgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 x 109/l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy.

Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególnąuwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 x 109/l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie aferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 x 109/l.

Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u których rozpoznano zaburzenia hemostazy.

Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPCnależy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych.

U zdrowych dawców po zastosowaniu G-CSF obserwowano przejściowe zaburzenia cytogenetyczne.Znaczenie tych zmian nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć ryzyka pobudzenia złośliwegoklonu mieloidalnego. Zaleca się, by ośrodek wykonujący aferezę prowadził systematyczną rejestrację imonitorowanie dawców komórek macierzystych przynajmniej przez 10 lat, kontrolując w ten sposób długookresowe bezpieczeństwo stosowania leku.

Specjalne środki ostrożności u biorców alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych filgrastymem

Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznymprzeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym – w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego – ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby GvHD.

Specjalne środki ostrożności u pacjentów z SCN

Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie siębiałaczka lub którzy wykazują oznaki rozwoju białaczki.

Morfologia krwi

Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przejściowezwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowaniailościowego.

Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny

Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii,różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna,mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi zrozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic syndrome,MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS ibiałaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymemjest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznychprzed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tymmonosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy).

Inne specjalne środki ostrożności

Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii, jak zakażenia wirusowe.

Krwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu w celu monitorowania tego typu zdarzeń.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropeniąautoimmunologiczną nie zostały ustalone.

Specjalne środki ostrożności u pacjentów z zakażeniem HIV

Morfologia krwi

Należy ściśle kontrolować ANC, zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu oznaczać ANC codziennie. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania przerywanych dawek filgrastymu, wynoszących 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) mogą z czasem wystąpić znacznewahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca siępobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu.

Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki leków mielosupresyjnych

Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych terapią lekami mielosupresyjnymi. Z uwagi na możliwość otrzymania większej dawki lub liczby tych preparatów podczas leczenia filgrastymem, pacjenci mogą podlegać większemu ryzykuwystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi(patrz wyżej).

Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję

Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jakzakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jakchłoniaki. U pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymiszpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanieodpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Wpływ filgrastymu na neutropenię wywołanązakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny nie został dobrze ustalony.

Substancje pomocnicze

Zarzio zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczna nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować

tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci(w wieku poniże 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowićzagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest tobezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych.

Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.

W celu poprawy identyfikacji czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSFs), w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie zapisać nazwę handlową stosowanego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed ido 24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonychjednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii.

Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami.

Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzonozwiększoną częstość utraty zarodków w przypadku wielokrotnego narażenia oraz występowaniatoksyczności u matek (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymuprzez łożysko u kobiet w ciąży.

Produkt Zarzio nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czyprzerwać podawanie produktu Zarzio biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dzieckai korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Filgrastym nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Filgrastym może w niewielkim stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najpoważniejsze działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, to m.in.:reakcja anafilaktyczna, poważne działania niepożądane dotyczące płuc (w tym śródmiąższowachoroba płuc i zespół ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych), zespół przesiąkania włośniczek,ciężka postać powiększenia śledziony lub pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespółmielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, wystąpienie choroby„przeszczep przeciwko gospodarzowi” u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnegolub przeszczepie komórek progenitorowych krwi obwodowej i przełom sierpowatokrwinkowyu pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są gorączka, ból mięśniowo-szkieletowy (w tymból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo‑szkieletowy, bólmięśniowo‑szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku), niedokrwistość, wymioty i nudności.W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym łagodny lub umiarkowanyból mięśniowo-szkieletowy występował u 10% pacjentów, a silny u 3% pacjentów.

b. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Dane w poniższych tabelach opisują działania niepożądane notowane podczas badań klinicznych i wzgłoszeniach spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawyniepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

układów i

narządów MedDRA

Działania niepożądane

Bardzo często

(≥1/10)

Często

(≥1/100 do

<1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do

<1/100)

Rzadko

(≥1/10 000

do <1/1 000)

Bardzo

rzadko

(<1/10 000)

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Posocznica

Zapalenie

oskrzeli

Zakażenia

górnych dróg

oddechowych

Zakażenia

dróg

moczowych

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Małopłytkowość

Niedokrwistośće

Powiększenie

śledzionya

Spadek

poziomu

hemoglobinye

Leukocytozaa Pęknięcie

śledzionya

Niedokrwis-

tość

sierpowato-

krwinkowa

z przełomem

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość

na leka

Choroba

„przeszczep

przeciwko

gospodarzowi”b

Reakcja

anafilaktycz-

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zmniejszenie

łaknieniae

Zwiększenie

aktywności

dehydroge-

nazy

mleczanowej

we krwi

Hiperurykemia

Zwiększenie

stężenia kwasu

moczowego we

krwi

Zmniejszenie

stężenia

glukozy we

krwi

Dna rzekomaa

(artropatia

pirofosfora-

nowa)

Zaburzenia

objętości

płynów

Zaburzenia

psychiczne

Bezsenność

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowya Zawroty

głowy

Niedoczulica

Czucie

opaczne

Klasyfikacja

układów i

narządów MedDRA

Działania niepożądane

Bardzo często

(≥1/10)

Często

(≥1/100 do

<1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do

<1/100)

Rzadko

(≥1/10 000

do <1/1 000)

Bardzo

rzadko

(<1/10 000)

Zaburzenia

naczyniowe

Nadciśnienie

tętnicze

Niedociśnienie

tętnicze

Choroba

zarostowo-

zakrzepowa żyłd

Zapalenie

aorty

Zespół

przesiąkania

włośniczeka

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Krwioplucie

Duszność

Kaszela

Ból jamy

ustnej

i gardłaa, e

Krwawienie

z nosa

Zespół ostrej

niewydolności

oddechoweja

Niewydolność

oddechowaa

Obrzęk płuca

Krwotok płucny

Śródmiąższowa

choroba płuca

Nacieki w płucacha

Niedotlenienie

Zaburzenia

żołądka i jelit

Biegunkaa, e

Wymiotya, e

Nudnościa

Ból w jamie

ustnej

Zaparciee

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Powiększenie

wątroby

Zwiększenie

aktywności

fosfatazy

zasadowej we

krwi

Zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

asparaginianowej

Zwiększenie

aktywności

gamma-glutamylo-

transferazy

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Łysieniea Wysypkaa

Rumień

Wysypka

plamisto-grudkowa

Zapalenie

naczyń

krwionoś-

nych skórya

Zespół

Sweeta (ostra

gorączkowa

dermatoza

neutrofilowa)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Ból mięśniowo-

szkieletowyc

Skurcze

mięśni

Osteoporoza Zmniejszenie

gęstości kości

Nasilenie

objawów

reumatoidal-

nego

zapalenia

stawów

Klasyfikacja

układów i

narządów MedDRA

Działania niepożądane

Bardzo często

(≥1/10)

Często

(≥1/100 do

<1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do

<1/100)

Rzadko

(≥1/10 000

do <1/1 000)

Bardzo

rzadko

(<1/10 000)

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Ból podczas

oddawania

moczu

Krwiomocz

Białkomocz Kłębuszkowe

zapalenie

nerek

Nieprawidło-

we parametry

moczu

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu podania

Zmęczeniea

Zapalenie błon

śluzowycha

Gorączka

Ból w klatce

piersioweja

Bóla

Osłabieniea

Złe

samopoczuciee

Obrzęk

obwodowye

Reakcja w miejscu

wstrzyknięcia

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

Reakcja na

transfuzjęe

a Patrz punkt c (Opis wybranych działań niepożądanych)

b Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów po alogenicznym przeszczepieniu

szpiku kostnego (patrz punkt c)

c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy,ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku

d Przypadki obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC

e Działania niepożądane występujące częściej u pacjentów przyjmujących filgrastym w porównaniuz placebo i związane z następstwami nowotworu złośliwego jako choroby podstawowej lubchemioterapii lekami cytotoksycznymi

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje typunadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność iniedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. Zgłoszenia tychdziałań były na ogół częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawówobserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należyostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na lek.

Działania niepożądane w obrębie płuc

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowaniedziałań niepożądanych w obrębie płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz naciekw płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrejniewydolności oddechowej (ARDS), które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4).

Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony

Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne (patrz punkt 4.4).

Zespół przesiąkania włośniczek

Zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniemczynnika wzrostu kolonii granulocytów. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobąnowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jestwykonywana afereza (patrz punkt 4.4).

Zapalenie naczyń krwionośnych skóry

U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry.Mechanizm zapalenia naczyń krwionośnych u pacjentów przyjmujących filgrastym nie jest znany.Podczas długotrwałego stosowania u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zgłaszanowystępowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry.

Leukocytoza

U 41% zdrowych dawców obserwowano leukocytozę (WBC > 50 x 109/l), a przemijająca małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 109/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy wystąpiła u 35% dawców (patrz punkt 4.4).

Zespół Sweeta

Zgłaszano przypadki zespołu Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) u pacjentów leczonych filgrastymem.

Dna rzekoma (artropatia pirofosforanowa)

U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie dny rzekomej (artropatii pirofosforanowej).

Choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD)

Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt 4.4 i 5.1).

d. Dzieci i młodzież

Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania iskuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną,co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym stalezgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych.

Brak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży.

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (> 18 lat) pacjentamiotrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcjina leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi pacjentami. Brakwystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innychzatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu.

Dzieci i młodzież z SCN

Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z ciężkąprzewlekłą neutropenią, leczonych przewlekłe filgrastymem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie ustalono skutków przedawkowania filgrastymu. Przerwanie leczenia filgrastymem powodujezazwyczaj zmniejszenie liczby krążących neutrofilów o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrótdo wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02

Zarzio jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Zarzio zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powodujeznaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkimzwiększeniu liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływaćniewielkie zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych względemwartości wyjściowych; u niektórych z tych pacjentów już przed leczeniem może wystąpić eozynofilialub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek zwiększenie liczby neutrofilów jest zależne od dawki.Neutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększonąaktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymemliczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a powraca do wartościprawidłowych w ciągu 1-7 dni.

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi doznacznego zmniejszenia częstości, nasilenia i czasu trwania neutropenii i gorączki neutropenicznej.Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, ogranicza stosowanieantybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub poleczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego. Nie dotyczy tozmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Czas trwania gorączki nie skrócił się u pacjentów przechodzących leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienieszpiku kostnego.

Zastosowanie filgrastymu w monoterapii lub po chemioterapii mobilizuje komórki progenitorowe wekrwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapiicytotoksycznej dużymi dawkami albo zamiast, albo dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPCw infuzji przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas zagrożenia powikłaniamikrwotocznymi i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi.

U biorców alogenicznych komórek PBPC mobilizowanych filgrastymem występuje znacząco szybszaodnowa hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytekkrwi w porównaniu z biorcami alogenicznego szpiku kostnego.

W jednym retrospektywnym europejskim badaniu oceniającym zastosowanie G-CSF po alogenicznymprzeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami wskazano na zwiększenie ryzykawystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. treatment related mortality, TRM) iśmiertelności w przypadku podawania G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu

międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko wystąpienia GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów alogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko wystąpieniaostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem.

Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRM

Po leczeniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego

Czas trwania Ostra GvHD Przewlekła

Publikacja

badania N GvHD TRM

stopnia II-IV

Metaanaliza 1,08 1,02 0,70(2003) 1986-2001a 1198 (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31)Europejskie badanie

1,33 1,29 1,73

retrospektywne

1992-2002b 1789 (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32)(2004)

Międzynarodowe badanie

1,11 1,10 1,26

retrospektywne

1995-2000b 2110 (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67)(2006)

a Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF

b Analiza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego w tym okresie

Zastosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznymprzeszczepieniem PBPC

U zdrowych dawców dawka 1 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) podawana podskórnieprzez 4-5 kolejnych dni pozwala na pobranie ≥ 4 x 106 komórek CD34+/kg masy ciała biorcy u większości dawców po dwóch leukaferezach.

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów (dzieci lub dorośli) z SCN (ciężką wrodzoną, cykliczną iidiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujące się zwiększenie bezwzględnej liczby neutrofilów(ANC) we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań.

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczbyneutrofilów, umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innychproduktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. Brak dowodów, że pacjenci z zakażeniem HIVleczeni filgrastymem wykazują zwiększenie replikacji HIV.

Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki śródbłonka.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach krzyżowych zzastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej, z udziałem 204 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym profil farmakokinetyczny produktu Zarzio był porównywalny z profilem farmakokinetycznym produktu referencyjnego.

Wchłanianie

Pojedyncza dawka podskórna 0,5 mln j./kg mc. (5 µg/kg mc.) prowadziła do maksymalnego stężeniaw surowicy po tmax wynoszącym 4,5 ± 0,9 godziny (średnia ± SD).

Dystrybucja

Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Po podaniu podskórnym zalecanych dawek stężenie w surowicy utrzymywało się powyżej 10 ng/ml przez 8 - 16 godzin. Istnieje dodatniakorelacja liniowa pomiędzy wielkością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie odtego, czy lek podaje się dożylnie, czy podskórnie.

Eliminacja

Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t½) filgrastymu z surowicy po podaniu podskórnym pojedynczej dawki wahał się od 2,7 godziny (1,0 mln j./kg mc., 10 µg/kg mc.) do 5,7 godziny (0,25 mln j./kg mc., 2,5 µg/kg mc.) i wydłużał się po 7 dniach podawania odpowiednio do 8,5 - 14 godzin.

Infuzja ciągła filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania w fazie eliminacji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono trwające do 1 roku badania toksyczności filgrastymu w dawkach wielokrotnych,podczas których wykazano zmiany przypisywane działaniom farmakologicznym, w tym zwiększenieliczby leukocytów, rozrost szpiku kostnego, pozaszpikowe ogniska granulopoezy oraz powiększenieśledziony. Wszystkie te zmiany cofnęły się po zaprzestaniu leczenia.

Przeprowadzono badania dotyczące wpływu filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy u szczurówi królików. Filgrastym podawany dożylnie (w dawce 80 µg/kg mc./dobę) samicom królika w okresie organogenezy był toksyczny dla matek i powodował wzrost ryzyka samoistnego poronienia i poronienia po zagnieżdżeniu zarodka, a także zmniejszenie średniej liczby żywego potomstwa w miocie oraz masy ciała płodów.

Na podstawie danych dotyczących innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktureferencyjnego, obserwowano podobne wyniki, przy czym dodatkowo stwierdzono wzrost częstościwystępowania wad rozwojowych u płodów po podaniu dawki wynoszącej 100 µg/kg mc./dobę, czyli dawki toksycznej dla matki, odpowiadającej narażeniu ustrojowemu na poziomie przekraczającym około 50–90-krotnie narażenie występujące u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 µg/kg mc./dobę. Obserwowany w tym badaniu poziom, przy którym występowała toksyczność dla zarodka i płodu wynosił 10 µg/kg mc./dobę, co odpowiada narażeniu ustrojowemu około 3–5-krotnie większemu niż występujące u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną.

Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani na matkę po podaniu ciężarnym samicom szczura dawek dochodzących do 575 µg/kg mc./dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i w okresie laktacji, wykazano opóźnienie różnicowania zewnętrznych cech płciowych oraz zahamowanie wzrostu (≥ 20 µg/kg mc./dobę) i nieznaczne zmniejszenie wskaźników przeżycia (100 µg/kg mc./dobę).

Nie wykazano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas glutaminowySorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu Zarzio nie wolno rozcieńczać roztworem sodu chlorku.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i materiałach z plastiku, chyba że jest rozcieńczony roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).

6.3 Okres ważności

36 miesięcy

Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną ifizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast wykorzystać. Jeśli produkt nie zostanie zużyty bezpośrednio, użytkownik odpowiada za warunki oraz czas przechowywania, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W czasie okresu ważności w celu zastosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) jednorazowo do 72 godzin. Po upływie tego czasu produktu nie należy ponownie wkładać do lodówki i należy go usunąć.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z igłą iniekcyjną (ze stali nierdzewnej), z osłonązabezpieczającą igłę lub bez osłony, zawierająca 0,5 ml roztworu.

Opakowania po 1, 3, 5 lub 10 ampułko-strzykawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Roztwór należy obejrzeć przed zastosowaniem. Do użytku nadają się wyłącznie klarowne roztwory,bez wytrąconych cząstek.

Przypadkowe narażenie produktu leczniczego na działanie temperatur zamarzania nie manegatywnego wpływu na stabilność filgrastymu.

Zarzio nie zawiera środków konserwujących. Z uwagi na możliwe ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych strzykawki z produktem Zarzio przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Rozcieńczenie przed podaniem (opcjonalnie)

W razie potrzeby lek Zarzio można rozcieńczać roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%).

Rozcieńczanie do końcowego stężenia < 0,2 mln j./ml (2 μg/ml) nie jest nigdy zalecane.

W przypadku pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężenia < 1,5 mln j./ml(15 μg/ml), do roztworu należy dodać albuminę osocza ludzkiego (ang. human serum albumin, HSA),tak aby uzyskać jej stężenie końcowe 2 mg/ml.

Przykład: W przypadku końcowej objętości wynoszącej 20 ml, do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln j. (300 µg) należy dodać 0,2 ml roztworu albuminy osocza ludzkiego (Ph.Eur.) ostężeniu 200 mg/ml (20%).

Po rozcieńczeniu roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) filgrastym wykazuje zgodność zeszkłem i wieloma materiałami z plastiku, w tym z polichlorkiem winylu, poliolefiną (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem.

Stosowanie ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą igłę

Osłona zabezpieczająca igłę zakrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, co zapobiega ukłuciu igłą. Niema to wpływu na normalne działanie strzykawki. Powoli i równomiernie naciskać tłok, aż do podania całej dawki i braku możliwości dalszego wciśnięcia tłoka. Nadal naciskając tłok strzykawki wyjąć igłę z ciała pacjenta. Osłona zabezpieczająca zakrywa igłę po zwolnieniu tłoka.

Stosowanie ampułko-strzykawki bez osłony zabezpieczającej igłę

Podać dawkę zgodnie ze standardowym protokołem.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zarzio 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

EU/1/08/495/001 EU/1/08/495/002 EU/1/08/495/003 EU/1/08/495/004 EU/1/08/495/009 EU/1/08/495/010 EU/1/08/495/011 EU/1/08/495/012

Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

EU/1/08/495/005 EU/1/08/495/006 EU/1/08/495/007 EU/1/08/495/008 EU/1/08/495/013 EU/1/08/495/014 EU/1/08/495/015 EU/1/08/495/016

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 6 lutego 2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 listopada 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

<{MM/RRRR}>

ANEKS II

A. WYTWÓRCA (WYTWÓRCY) BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ (BIOLOGICZNYCH SUBSTANCJI CZYNNYCH) ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY (WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI) ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCA (WYTWÓRCY) BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ (BIOLOGICZNYCH SUBSTANCJI CZYNNYCH) ORAZ WYTWÓRCA

ODPOWIEDZIALNY (WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI) ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy (wytwórców) biologicznej substancji czynnej (biologicznych substancji

czynnych)

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austria

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego (wytwórców odpowiedzialnych) za zwolnienie serii

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6336 Langkampfen Austria

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka

Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

• Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tych produktów są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronieinternetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO

STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym wmodule 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnychaktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE – AMPUŁKO-STRZYKAWKA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zarzio 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

Filgrastym

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 milionów jednostek (co odpowiada 300 mikrogramom) filgrastymu w 0,5 ml (60 mln j./ml).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Substancje pomocnicze: kwas glutaminowy, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań i sorbitol (E420). Szczegółowe informacje patrz ulotka.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce.

1 ampułko-strzykawka bez osłony zabezpieczającej igłę 3 ampułko-strzykawki bez osłony zabezpieczającej igłę 5 ampułko-strzykawek bez osłony zabezpieczającej igłę 10 ampułko-strzykawek bez osłony zabezpieczającej igłę

5. SPOSÓB I DROGI PODANIA

Do jednorazowego użycia. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne lub dożylne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po rozcieńczeniu zużyć w ciągu 24 godzin.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austria

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/495/009EU/1/08/495/010EU/1/08/495/011EU/1/08/495/012

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zarzio 30 mln j./0,5 ml

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE – AMPUŁKO-STRZYKAWKA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

Filgrastym

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 milionów jednostek (co odpowiada 480 mikrogramom) filgrastymu w 0,5 ml (96 mln j./ml).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Substancje pomocnicze: kwas glutaminowy, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań i sorbitol (E420).

Szczegółowe informacje patrz ulotka.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce.

5. SPOSÓB I DROGI PODANIA

Do jednorazowego użycia. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie podskórne lub dożylne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po rozcieńczeniu zużyć w ciągu 24 godzin.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austria

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/495/013EU/1/08/495/014EU/1/08/495/015EU/1/08/495/016

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zarzio 48 mln j./0,5 ml

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE – AMPUŁKO-STRZYKAWKA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zarzio 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

Filgrastym

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 milionów jednostek (co odpowiada 300 mikrogramom) filgrastymu w 0,5 ml (60 mln j./ml).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Substancje pomocnicze: kwas glutaminowy, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań i sorbitol (E420).

Szczegółowe informacje patrz ulotka.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce.

1 ampułko-strzykawka z osłoną zabezpieczającą igłę 3 ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą igłę 5 ampułko-strzykawek z osłoną zabezpieczającą igłę 10 ampułko-strzykawek z osłoną zabezpieczającą igłę

5. SPOSÓB I DROGI PODANIA

Do jednorazowego użycia. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie podskórne lub dożylne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po rozcieńczeniu zużyć w ciągu 24 godzin.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austria

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/495/001EU/1/08/495/002EU/1/08/495/003EU/1/08/495/004

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zarzio 30 mln j./0,5 ml

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE – AMPUŁKO-STRZYKAWKA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce

Filgrastym

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 milionów jednostek (co odpowiada 480 mikrogramom) filgrastymu w 0,5 ml (96 mln j./ml).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Substancje pomocnicze: kwas glutaminowy, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań i sorbitol (E420).

Szczegółowe informacje patrz ulotka.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce.

5. SPOSÓB I DROGI PODANIA

Do jednorazowego użycia. Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie podskórne lub dożylne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po rozcieńczeniu zużyć w ciągu 24 godzin.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austria

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/495/005EU/1/08/495/006EU/1/08/495/007EU/1/08/495/008

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Zarzio 48 mln j./0,5 ml

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACHBEZPOŚREDNICH

AMPUŁKO-STRZYKAWKA / AMPUŁKO-STRZYKAWKA Z OSŁONĄ ZABEZPIECZAJĄCĄ IGŁĘ

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGI PODANIA

Zarzio 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

Filgrastymsc./iv.

2. SPOSÓB PODAWANIA

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

6. INNE

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

AMPUŁKO-STRZYKAWKA / AMPUŁKO-STRZYKAWKA Z OSŁONĄ ZABEZPIECZAJĄCĄ IGŁĘ

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGI PODANIA

Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

Filgrastymsc./iv.

2. SPOSÓB PODAWANIA

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY

JEDNOSTEK

6. INNE

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Zarzio 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Filgrastym

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest Zarzio i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zarzio 3. Jak stosować Zarzio

4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać Zarzio

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest Zarzio i w jakim celu się go stosuje

Zarzio to czynnik wzrostu białych krwinek (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) i należy do grupy białek zwanych cytokinami. Czynniki wzrostu to białka wytwarzane naturalnie w organizmie, które dzięki biotechnologii można wykorzystać również jako leki. Zarzio pobudza szpikkostny do wytwarzania większej liczby białych krwinek.

Zmniejszenie liczby krwinek białych (neutropenia) może nastąpić z kilku powodów. Neutropenia osłabia zdolność organizmu do zwalczania zakażenia. Zarzio pobudza szpik kostny do szybszegowytwarzania nowych krwinek białych.

Zarzio można stosować:

• w celu zwiększenia liczby krwinek białych po chemioterapii, aby zapobiec rozwojowi

zakażenia;

• w celu zwiększenia liczby krwinek białych po przeszczepieniu szpiku kostnego, aby zapobiec

rozwojowi zakażenia;

• przed chemioterapią wysokodawkową w celu pobudzenia szpiku kostnego do wytwarzania większej liczby komórek macierzystych, które można pobrać od pacjenta i przeszczepić ponownie po zakończeniu leczenia. Komórki macierzyste można pobierać od samego pacjenta lub od dawcy. Przeszczepione komórki macierzyste powracają do szpiku kostnego i wytwarzają komórki krwi;

• w celu zwiększenia liczby krwinek białych u pacjentów z ciężką postacią przewlekłej

neutropenii, aby zapobiec rozwojowi zakażenia;

• u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV w celu ograniczenia ryzyka rozwoju

innych zakażeń.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zarzio

Kiedy nie stosować leku Zarzio

- jeśli pacjent ma uczulenie na filgrastym lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Zarzio należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.

Przed rozpoczęciem leczenia należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma:- osteoporozę (choroba kości);

- niedokrwistość sierpowatokomórkową ponieważ Zarzio może powodować przełom

sierpowatokrwinkowy.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza podczas leczenia lekiem Zarzio, jeśli: - u pacjenta wystąpi ból w lewej górnej części brzucha, ból pod lewym żebrem lub ból w górnej części lewego ramienia [mogą to być objawy powiększenia śledziony (splenomegalia) lub możliwego pęknięcia śledziony],

- pacjent zauważy występowanie niezwykłych krwawień lub siniaków [mogą to być objawy zmniejszenia liczby płytek krwi (małopłytkowość) z mniejszą zdolnością krzepnięcia krwi], - u pacjenta wystąpią nagle objawy alergiczne, takie jak wysypka, swędzenie skóry lub bąble, obrzęk twarzy, warg, języka lub innych części ciała, duszność, świszczący oddech lub trudności z oddychaniem, ponieważ mogą to być objawy ostrej reakcji alergicznej (nadwrażliwość),- u pacjenta wystąpi opuchlizna twarzy lub kostek, krew w moczu lub mocz o brązowym zabarwieniu, albo pacjent zaobserwuje, że oddaje mniej moczu niż zwykle (kłębuszkowe zapalenie nerek).

U pacjentów z nowotworem i u zdrowych dawców rzadko obserwowano zapalenie aorty (dużenaczynie krwionośne transportujące krew z serca do reszty organizmu). Objawy mogą obejmowaćgorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia. Jeśliu pacjenta wystąpią takie objawy należy poinformować o tym lekarza.

Brak odpowiedzi na filgrastym

Jeśli u pacjenta wystąpi brak odpowiedzi lub odpowiedź na leczenie filgrastymem nie będzie sięutrzymywała, lekarz zbada przyczynę tego stanu; sprawdzi między innymi, czy u pacjenta niewytworzyły się przeciwciała neutralizujące działanie filgrastymu.

Lekarz może ściśle kontrolować pacjenta, patrz punkt 4 ulotki dla pacjenta.

U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, może istnieć ryzyko rozwoju raka krwi (białaczka,zespół mielodysplastyczny [MDS]). Należy omówić z lekarzem ryzyko wystąpienia chorobynowotworowej krwi i rodzaje badań, które należy wykonać. Jeśli u pacjenta rozwinie się chorobanowotworowa krwi lub istnieje takie prawdopodobieństwo, nie należy stosować leku Zarzio, chyba żelekarz to zaleci.

Dawcami komórek macierzystych mogą być wyłącznie osoby w wieku od 16 do 60 lat.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania innych leków, które pobudzają

wytwarzanie krwinek białych.

Zarzio jest jednym z grupy leków, które pobudzają wytwarzanie krwinek białych. Personel medyczny powinien zawsze zapisywać dokładną nazwę stosowanego leku.

Zarzio a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Ciąża i karmienie piersią

Nie badano stosowania leku Zarzio u kobiet w ciąży ani w okresie karmienia piersią.

Produkt Zarzio nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Ważne, aby poinformować lekarza:

• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią; • jeśli przypuszcza, że może być w ciąży lub • gdy planuje mieć dziecko.

Należy powiedzieć o tym lekarzowi, jeśli pacjentka zajdzie w ciąże w trakcie terapii lekiem Zarzio.

Jeśli pacjentka stosuje filgrastym, należy przerwać karmienie piersią, o ile lekarz nie zaleci inaczej.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Zarzio może w niewielkim stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek ten może powodować zawroty głowy. Zaleca się, aby pacjent przekonał się, jakie jest jego samopoczucie po przyjęciu leku Zarzio, zanim podejmie prowadzenie pojazdu lub obsługiwaniemaszyn.

Zarzio zawiera sorbitol

Lek Zarzio zawiera sorbitol (E420).

Sorbitol jest źródłem fruktozy. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta (lub jego dziecka) dziedziczną nietolerancję fruktozy, rzadką chorobę genetyczną, pacjent (lubdziecko) nie może przyjmować tegoleku. U pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy organizm nie rozkłada fruktozy zawartej wtym leku, co może spowodować ciężkie działania niepożądane.

Należy poinformować lekarza przed przyjęciem tego leku o tym, że pacjent (lub jego dziecko) madziedziczną nietolerancję fruktozy lub jeżeli dziecko pacjenta nie powinno przyjmować dłużejsłodkichpokarmów lub napojów z powodu nudności, wymiotów lub nieprzyjemnych działań niepożądanych, tj.wzdęcia, skurcze żołądka lub biegunka.

3. Jak stosować Zarzio

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócićsię do lekarza lub farmaceuty.

W jaki sposób podaje się Zarzio i jaka jest dawka leku

Zazwyczaj Zarzio podaje się codziennie we wstrzyknięciu w tkankę znajdującą się tuż pod skórą (czyli we wstrzyknięciu podskórnym). Lek można także podawać codziennie w powolnym wstrzyknięciu do żyły (czyli w infuzji dożylnej). Zazwyczaj stosowana dawka zależy od rodzaju choroby i masy ciała pacjenta. Lekarz poinformuje pacjenta, jaką dawkę leku Zarzio należyprzyjmować.

Pacjenci poddawani przeszczepieniu szpiku kostnego po chemioterapii:Pacjent zazwyczaj otrzymuje pierwszą dawkę leku Zarzio co najmniej 24 godziny po chemioterapii i co najmniej 24 godziny po przeszczepie szpiku kostnego.

Pacjent lub opiekujące się nim osoby mogą nauczyć się wykonywania wstrzyknięć podskórnych, abymożna kontynuować leczenie w domu. Nie należy jednak podejmować próby samodzielnegowstrzyknięcia bez uprzedniego przeszkolenia przez personel medyczny.

Jak długo należy stosować Zarzio

Zarzio należy stosować do czasu powrotu liczby krwinek białych do normy. Liczba krwinek białychbędzie sprawdzana podczas regularnych badań krwi. Lekarz poinformuje pacjenta, jak długo należy stosować Zarzio.

Stosowanie u dzieci

Lek Zarzio stosowany jest u dzieci, które otrzymują chemioterapię lub które mają znaczniezmniejszoną liczbę krwinek białych (neutropenię). Dawkowanie u dzieci otrzymującychchemioterapię jest takie samo jak u dorosłych.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Zarzio

Nie należy zwiększać dawki przepisanej przez lekarza. W razie podejrzenia, że wstrzyknięta zostaławiększa niż zalecana dawka leku, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Pominięcie zastosowania leku Zarzio

W razie pominięcia wstrzyknięcia lub wstrzyknięcia zbyt małej ilości leku, należy niezwłocznieskontaktować się z lekarzem. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnieniajakichkolwiek pominiętych dawek.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza podczas leczenia:

• jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna, w tym osłabienie, nagłe obniżenie ciśnienia krwi, trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy (anafilaksja), wysypka skórna, swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła (obrzęk naczynioruchowy) i skrócenie oddechu (duszność);

• jeśli u pacjenta wystąpi kaszel, gorączka i trudności w oddychaniu (duszność), ponieważ mogą

to być objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS);

• jeśli u pacjenta wystąpi ból w lewej górnej części brzucha, ból pod lewym żebrem lub ból w górnej części ramienia, ponieważ może być to związane z zaburzeniem śledziony [powiększenie śledziony (splenomegalia) lub pęknięcie śledziony];

• jeśli pacjent jest leczony z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii i w jego moczu obecna jest krew (krwiomocz). Lekarz może zlecić regularne badania moczu, jeśli u pacjenta wystąpi takie działanie niepożądane lub jeśli w moczu pacjenta będzie stwierdzone białko (białkomocz); • jeśli u pacjenta wystąpią następujące działania niepożądane lub ich połączenie: - obrzęk lub opuchnięcie, które może być związane z rzadszym oddawaniem moczu, trudność w oddychaniu, obrzęk brzucha lub uczucie pełności i ogólne uczucie zmęczenia. Na ogół objawy te rozwijają się w szybkim tempie.

Mogą to być objawy choroby zwanej „zespołem przesiąkania włośniczek”, która powodujeprzesiąkanie krwi z małych naczyń krwionośnych do organizmu pacjenta i wymaganatychmiastowej interwencji lekarskiej;

• jeśli u pacjenta wystąpią jednocześnie jakiekolwiek z następujących objawów: - gorączka lub dreszcze albo silne uczucie zimna, wysoka częstość akcji serca, splątanie lub dezorientacja, zadyszka, wyjątkowo silny ból lub dyskomfort oraz wilgotność bądź potliwość dłoni.

Mogą to być objawy choroby zwanej posocznicą (zwanej także zakażeniem krwi) – poważnegozakażenia prowadzącego do wystąpienia w organizmie uogólnionego stanu zapalnego

mogącego stanowić zagrożenie dla życia oraz wymagającego natychmiastowej interwencji lekarskiej;

• jeśli u pacjenta dojdzie do uszkodzenia nerek (kłębuszkowe zapalenie nerek). U pacjentów otrzymujących filgrastym obserwowano uszkodzenie nerek. Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia opuchlizny twarzy lub kostek, krwi w moczu lub moczu o brązowym zabarwieniu lub jeśli zaobserwuje, że oddaje mniej moczu niż zwykle.

Częstym działaniem niepożądanym filgrastymu jest ból mięśni lub kości (ból mięśniowo-szkieletowy), który można łagodzić przyjmując zwykle stosowane leki przeciwbólowe. U pacjentów poddawanych przeszczepieniu komórek macierzystych lub szpiku kostnego może wystąpić choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) – jest to reakcja komórek dawcy przeciwko pacjentowi otrzymującemu przeszczep. Objawy obejmują wysypkę na wewnętrznych częściach dłoni lub podeszwach stóp oraz owrzodzenie i rany w obrębie jamy ustnej, jelit, wątroby, skóry lub oczu, płuc, pochwy i stawów. U zdrowych dawców komórek macierzystych bardzo często obserwowane jest zwiększenie liczby krwinek białych (leukocytoza) i zmniejszenie liczby płytek krwi, co zmniejsza zdolność krwi do krzepnięcia (małopłytkowość). Będzie to kontrolowane przez lekarza.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób)

• zmniejszenie liczby płytek krwi, z czym wiąże się osłabienie zdolności krzepnięcia krwi

(małopłytkowość)

• mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość)

• ból głowy

• biegunka

• wymioty

• nudności

• nietypowe wypadanie lub przerzedzenie włosów (łysienie) • zmęczenie (znużenie)

• bolesność i obrzęk błony śluzowej wyściełającej przewód pokarmowy od jamy ustnej do odbytu

(zapalenie śluzówki) • gorączka (pyreksja)

Częste działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób) • stan zapalny w obrębie płuc (zapalenie oskrzeli) • zakażenie górnych dróg oddechowych

• zakażenie dróg moczowych

• zmniejszenie łaknienia

• zaburzenia snu (bezsenność)

• zawroty głowy

• upośledzenie czucia dotyczące zwłaszcza skóry (niedoczulica) • mrowienie lub drętwienie dłoni lub stóp (czucie opaczne) • niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie tętnicze) • wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze) • kaszel

• odkrztuszanie krwi (krwioplucie)

• dolegliwości bólowe w obrębie jamy ustnej i gardła (ból jamy ustnej i gardła) • krwotoki z nosa (krwawienie z nosa) • zaparcie

• ból w jamie ustnej

• powiększenie wątroby (hepatomegalia) • wysypka

• zaczerwienienie skóry (rumień) • skurcze mięśni

• ból podczas oddawania moczu (dyzuria) • bóle w klatce piersiowej

• ból

• ogólne osłabienie (astenia)

• ogólne uczucie pogorszenia stanu zdrowia (złe samopoczucie) • obrzęk dłoni i stóp (obrzęk obwodowy)

• zwiększenie aktywności określonych enzymów we krwi• zmiany wyników badań biochemicznych krwi• reakcja na transfuzję

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób) • zwiększenie liczby krwinek białych (leukocytoza)

• reakcja alergiczna (nadwrażliwość)

• odrzucenie przeszczepionego szpiku kostnego (choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”) • wysoka zawartość kwasu moczowego we krwi mogąca prowadzić do wystąpienia dny moczanowej (hiperurykemia) (zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi) • uszkodzenie wątroby spowodowane zablokowaniem małych żył w wątrobie (choroba zarostowo-zakrzepowa żył)

• nieprawidłowa czynność płuc, powodująca brak tchu (niewydolność oddechowa) • obrzęk i (lub) płyn w płucach (obrzęk płuc)

• zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc)

• nieprawidłowe wyniki badań RTG płuc (nacieki w płucach)• krwawienie z płuc (krwotok płucny)

• brak wchłaniania tlenu w płucach (niedotlenienie)

• wysypka w postaci grudek na skórze (wysypka plamisto-grudkowa) • choroba powodująca zmniejszenie gęstości kości, ich osłabienie, kruchość i podatność na złamania (osteoporoza)

• reakcja w miejscu wstrzyknięcia

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować u mniej niż 1 na 1000 osób): • silny ból kości, w klatce piersiowej, jelitach lub stawach (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa z przełomem)

• nagła, zagrażająca życiu reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna) • ból i obrzęk stawów podobny do dny moczanowej (rzekoma dna moczanowa) • zaburzenia regulacji płynów w organizmie, co może powodować opuchnięcie (zaburzenia objętości płynów)

• zapalenie naczyń umiejscowionych w skórze (zapalenie naczyń krwionośnych skóry) • bolesne zmiany na kończynach oraz niekiedy na twarzy i szyi, śliwkowej barwy, wypukłe, występujące z gorączką (zespół Sweeta)

• nasilenie objawów reumatoidalnego zapalenia stawów • nieprawidłowe zmiany parametrów moczu

• zmniejszenie gęstości kości

• zapalenie aorty (duże naczynie krwionośne transportujące krew z serca do reszty organizmu),

patrz punkt 2.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać Zarzio

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie strzykawki po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.Przypadkowe zamrożenie nie będzie miało szkodliwego wpływu na lek Zarzio.

Strzykawkę można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) jednorazowo do 72 godzin. Po upływie tego czasu produktu nie należy ponownie wkładaćdo lodówki i należy go usunąć.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się zmianę barwy, zmętnienie lub cząstki stałe. Płyn powinienbyć przezroczysty i bezbarwny do lekko żółtawego.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera Zarzio

- Substancją czynną leku jest filgrastym.

Zarzio 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce. Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mln j. filgrastymu w 0,5 ml, co odpowiada 60 mln j./ml. Zarzio 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce. Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln j. filgrastymu w 0,5 ml, co odpowiada 96 mln j./ml.- Pozostałe składniki to: kwas glutaminowy, sorbitol (E420), polisorbat 80 i woda do wstrzykiwań.

Jak wygląda Zarzio i co zawiera opakowanie

Zarzio to przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór do wstrzykiwań lub infuzjiw ampułko-strzykawce.

Zarzio jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 3, 5 lub 10 ampułko-strzykawek z igłą iniekcyjną oraz z osłoną zabezpieczającą igłę lub bez osłony.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austria

Wytwórca

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6336 Langkampfen Austria

Data ostatniej aktualizacji ulotki: {MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Instrukcje samodzielnego wykonywania wstrzyknięcia

Ta część ulotki zawiera informacje dotyczące samodzielnego wykonania wstrzyknięcia leku Zarzio. Ważne, aby pacjent nie wykonywał wstrzyknięcia samodzielnie, jeśli nie został odpowiednio przeszkolony przez lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę. Lek Zarzio jest dostarczany z osłoną zabezpieczającą igłę lub bez osłony – lekarz lub pielęgniarka poinstruuje pacjenta, jak go stosować. W razie jakichkolwiek wątpliwości dotyczących samodzielnego wykonania wstrzyknięcia lub jakichkolwiek pytań, należy zwrócić się o pomoc do lekarza lub pielęgniarki.

1. Umyć ręce.

2. Wyjąć jedną strzykawkę z opakowania i usunąć nasadkę ochronną z igły iniekcyjnej. Strzykawki mają wytłoczone pierścienie skalujące, umożliwiające częściowe użycie w razie potrzeby. Każdy pierścień skalujący odpowiada objętości 0,1 ml. Jeśli wymagane jest częściowe użycie strzykawki, należy usunąć niepotrzebny roztwór przed wstrzyknięciem. 3. Oczyścić skórę w miejscu wstrzyknięcia wacikiem nasączonym alkoholem.

4. Utworzyć fałd skórny, chwytając skórę kciukiem i palcem wskazującym.

5. Wprowadzić igłę w skórę szybkim, pewnym ruchem. Wstrzyknąć roztwór Zarzio pod skórę w sposób pokazany przez lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Ampułko-strzykawka bez osłony zabezpieczającej igłę

6. Cały czas trzymając fałd skóry między palcami powoli i równomiernie

naciskać tłok.

7. Po wstrzyknięciu płynu wyjąć igłę i zwolnić ucisk skóry.

8. Zużytą strzykawkę umieścić w pojemniku na odpady. Każdej strzykawki używać tylko do jednego wstrzyknięcia.

Ampułko-strzykawka z osłoną zabezpieczającą igłę

6. Cały czas trzymając fałd skóry między palcami powoli i równomiernie naciskać tłok, aż do podania całej dawki i braku możliwości dalszego wciśnięcia tłoka. Nie zwalniać nacisku na tłok!

7. Po wstrzyknięciu płynu wyjąć igłę nadal naciskając tłok, a następnie zwolnić

ucisk skóry.

8. Zwolnić ucisk tłoka. Osłona zabezpieczająca igłę szybko zakryje igłę.

9. Usunąć niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady. Każdej strzykawki używać tylko do jednego wstrzyknięcia.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Przed zastosowaniem należy obejrzeć roztwór. Do użytku nadają się wyłącznie klarowne roztwory,bez wytrąconych cząstek. Przypadkowe narażenie leku na działanie temperatur zamarzania nie ma negatywnego wpływu na stabilność produktu Zarzio.

Zarzio nie zawiera środków konserwujących: Z uwagi na możliwe ryzyko zanieczyszczeńmikrobiologicznych strzykawki z produktem Zarzio przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Rozcieńczenie przed podaniem (opcjonalnie)

W razie potrzeby lek Zarzio można rozcieńczać roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). LekuZarzio nie wolno rozcieńczać roztworami sodu chlorku.

Rozcieńczanie do końcowego stężenia < 0,2 mln j./ml (2 μg/ml) nie jest nigdy zalecane.

W przypadku pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężenia < 1,5 mln j./ml (15 μg/ml), do roztworu należy dodać albuminę osocza ludzkiego (HSA), tak aby uzyskać jej stężeniekońcowe 2 mg/ml.

Po rozcieńczeniu roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) filgrastym wykazuje zgodność zeszkłem i wieloma materiałami z plastiku, w tym polichlorkiem winylu, poliolefiną (kopolimerempolipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem.

Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną ifizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzeniaprodukt należy natychmiast wykorzystać. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za warunki oraz czas przechowywania, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

Stosowanie ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą igłę

Osłona zabezpieczająca igłę zakrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, co zapobiega ukłuciu igłą. Niema to wpływu na normalne działanie strzykawki. Powoli i równomiernie naciskać tłok, aż do podaniacałej dawki i braku możliwości dalszego wciśnięcia tłoka. Nadal naciskając tłok strzykawki wyjąć igłęz ciała pacjenta. Osłona zabezpieczająca zakrywa igłę po zwolnieniu tłoka.

Stosowanie ampułko-strzykawki bez osłony zabezpieczającej igłę

Podać dawkę zgodnie ze standardowym protokołem.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.