ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bemfola 75 j.m./0,125 ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 600 j.m. (co odpowiada 44 mikrogramom) folitropiny alfa*. Każdywstrzykiwacz półautomatyczny zawiera 75 j.m. (co odpowiada 5,5 mikrograma) w 0,125 ml.

* rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

pH roztworu wynosi 6,7–7,3.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników, ang. Polycystic Ovarian Syndrome, PCOS) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu.

• Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer, GIFT) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer, ZIFT).

• Folitropina alfa w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest zalecana w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH. W badaniach klinicznych u tych pacjentek stężenie endogennego LH w surowicy wynosiło < 1,2 j.m./l.

U dorosłych mężczyzn

• Folitropina alfa jest wskazana do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (ang. human chorionic gonadotrophin, hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Pacjentom należy przekazać odpowiednią liczbę wstrzykiwaczy na cykl leczenia i należy przeszkolićich w zakresie stosowania właściwych technik wstrzykiwań.

2

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania folitropiny alfa są takie same jak w przypadku FSH uzyskiwanego zmoczu. Kliniczna ocena folitropiny alfa wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedurymonitorowania leczenia nie powinny być różne od tych stosowanych obecnie w przypadku produktówleczniczych zawierających FSH uzyskiwany z moczu. Zaleca się przestrzeganie przedstawionychponiżej zalecanych dawek początkowych.

W porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że zwykle pacjenci wymagają mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia folitropiną alfa w porównaniu z produktami zawierającymi FSH uzyskiwanego z moczu. Dlatego uznaje się za właściwe, aby podać mniejszą dawkę całkowitą folitropiny alfa niż zazwyczaj stosowana dawka FSH uzyskiwanego z moczu, nie tylko w celuoptymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, ale również w celu zmniejszenia ryzykaniepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkt 5.1).

Kobiety z brakiem jajeczkowania (w tym z zespołem policystycznych jajników)

Folitropinę alfa można stosować w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkującychleczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

Według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczyna się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli to konieczne dla uzyskania właściwej, ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększa się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni. Leczenie należy modyfikować w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka za pomocą badania USG i (lub) wydzielania estrogenów. Maksymalna dawka dobowa zwykle nie jest większa niż 225 j.m. FSH. Jeżeli nie uzyskano odpowiedniejodpowiedzi po 4 tygodniach leczenia, ten cykl leczenia należy przerwać i pacjentka musi być poddana dalszej ocenie, po której może wznowić leczenie rozpoczynając od większych dawek niż w poprzednim cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropiny alfa należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiejgonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie można przeprowadzić zapłodnienie wewnątrzmaciczne (ang. intrauterine insemination, IUI).

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawkimniejszej od tej, którą zastosowano w poprzednim cyklu.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych, przed

zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu.

Najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmuje podawanie 150 j.m. do 225 j.m. folitropiny alfa na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego. Leczenie jest kontynuowane do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków jajnikowych (ocenianej na podstawie stężenia estrogenów w surowicy krwi i (lub) badania ultrasonograficznego). W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zmieniać,zazwyczaj nie przekraczając dawki 450 j.m. na dobę. Zwykle odpowiedni stopień dojrzałościpęcherzyków jest osiągany w dziesiątym dniu leczenia (między 5. a 20. dniem).

W celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnimwstrzyknięciu folitropiny alfa podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Zjawisko down-regulation podczas stosowania agonistów lub antagonistów gonadoliberyny (GnRH)jest powszechnie wykorzystywane w celu zahamowania nagłego zwiększenia stężenia endogennegoLH oraz w celu kontroli tonicznego uwalniania LH. Według najczęściej stosowanego protokołupodawanie folitropiny alfa rozpoczyna się około 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia agonistą.

3

Podawanie obu leków kontynuowane jest do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków. Na przykład, po 2 tygodniach leczenia agonistą folitropina alfa w dawce 150 j.m. do225 j.m. jest podawana przez pierwsze 7 dni. Następnie dawka produktu jest dostosowywana, wzależności od reakcji jajników na leczenie.

Ogólne doświadczenie dotyczące IVF wskazuje, że współczynnik powodzenia leczenia zwykle pozostaje stały w czasie pierwszych czterech prób, a później stopniowo zmniejsza się.

Kobiety z brakiem jajeczkowania wywołanym znacznym niedoborem LH i FSH

U kobiet z niedoborem LH i FSH (hipogonadyzm hipogonadotropowy) celem leczenia folitropiną alfa w skojarzeniu z lutropiną alfa jest uzyskanie rozwoju pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG) zostanie uwolniona komórka jajowa. Folitropinę alfa należy podawać w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Zewzględu na to, że pacjentki te nie miesiączkują i mają małe stężenie endogennego estrogenu, leczeniemożna rozpocząć w dowolnym czasie.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę.Leczenie należy zmodyfikować w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielania estrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m.najlepiej co 7 lub co 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropinyalfa i lutropiny alfa należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG.

Alternatywnie można przeprowadzić IUI.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo(LH/hCG) po owulacji może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki FSH mniejszej odstosowanej w poprzednim cyklu.

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym

Folitropinę alfa należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeżeli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenie klinicznewskazuje, że w celu uzyskania spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie folitropiny alfa u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określonobezpieczeństwa stosowania ani skuteczności folitropiny alfa u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki folitropiny alfa upacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie folitropiny alfa u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

4

Sposób podawania

Produkt Bemfola przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie produktu Bemfola należy wykonać w warunkach ścisłej kontroli medycznej. Samodzielne podawanie produktu Bemfola przez pacjenta może być wykonywane wyłącznie przez pacjentów z silną motywacją,odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Ponieważ wstrzykiwacz półautomatyczny z wkładem jednodawkowym produktu Bemfola jestprzeznaczony do pojedynczego wstrzyknięcia, należy podać pacjentom szczegółowe instrukcje, abyzapobiec niewłaściwemu zastosowaniu pojedynczej dawki.

Instrukcja dotycząca podawania za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej;

• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika o innej przyczynie niż zespół policystycznych

jajników;

• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie;• Rak jajników, macicy lub piersi.

Folitropiny alfa nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników;

• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży; • włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży;• pierwotna niewydolność jąder.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować

nazwę i numer serii podawanego produktu.

Folitropina alfa jest silną substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinna być stosowana przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę idoświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i profesjonalnego personelu pomocniczego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania folitropiny alfa, wymagane jest regularne monitorowanieodpowiedzi jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu zpomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH możeróżnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja na podawanie FSH może być bardzosłaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięciacelu leczenia zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni byćpod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia folitropiną alfa. Zaostrzenie choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

5

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyćewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie wkierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii izastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu braku owulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART, może wystąpić powiększeniejajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkifolitropiny alfa, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstośćwystępowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewaniapęcherzyka lekarz powinien mieć doświadczenie w interpretacji wyników odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na folitropinę alfa, jeżeli jestona podawana z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększyćo najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m., najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych folitropiny alfa/LH i ludzkiej gonadotropinymenopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnik owulacjiuzyskany po zastosowaniu folitropiny alfa/LH jest podobny jak po zastosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bezkonieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS jest stanem, który charakteryzuje sięzwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, dużestężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która możeprowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamieosierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia,znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. Bardzo rzadko przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą zespół policystycznych jajników, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (np. > 900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku jajeczkowania; > 3 000 pg/ml lub > 11 000 pmol/l w przypadku ART) i duża liczba rozwijających się pęcherzyków jajnika (np. > 3 pęcherzyki o średnicy ≥ 14 mm w przypadku braku jajeczkowania; ≥ 20 pęcherzyków o średnicy ≥ 12 mm w przypadku ART).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki folitropiny alfa i schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zaleca się monitorowanie cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroliultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się oznak nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu wsurowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub >20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się przerwać stosowanie hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni.OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim

6

stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać podobserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpieniazespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji jajników, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciążkontynuowane, oraz hospitalizować pacjentkę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większa wporównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciążamnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych iokołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko ciąży mnogiej, zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników.

U pacjentek poddawanych ART ryzyko ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionychzarodków, ich jakością i wiekiem pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanychstymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie istnieje ryzyko ciąży pozamacicznej, niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Obserwowanowiększą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego,zarówno łagodnych, jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celuleczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko tych nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takichpacjentów terapia folitropiną alfa/hCG nie jest skuteczna. Folitropiny alfa nie należy stosować, jeślinie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

7

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia 4do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie folitropiny alfa z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w celu wywołania owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzi jajników, podczas gdy jednoczesne stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołaniabraku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki folitropiny alfa potrzebne douzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymiproduktami leczniczymi podczas leczenia folitropiną alfa.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wskazań do stosowania folitropiny alfa w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że folitropina alfawywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczeniateratogennego wpływu folitropiny alfa.

Karmienie piersią

Folitropina alfa nie jest wskazana do stosowania podczas karmienia piersią.

Płodność

Folitropina alfa jest wskazana do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zakłada się, że folitropina alfa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscuwstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), którynależy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Ciężki OHSS występujeniezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

8

Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z częstością występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Leczenie u kobiet

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i

wstrząs

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i nie związane z OHSS)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty,

biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często: torbiele jajników

Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami)

Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)

Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub)

podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Leczenie u mężczyzn

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i

wstrząs

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

9

Często: trądzik

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub)

podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znany wpływ przedawkowania folitropiny alfa. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia OHSS (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Produkt Bemfola jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Lekó

w http://www.ema.europa.eu.

Działanie farmakodynamiczne

Najważniejszym działaniem wynikającym z pozajelitowego podania FSH u kobiet jest rozwójdojrzałych pęcherzyków Graafa. U kobiet z brakiem jajeczkowania celem leczenia folitropiną alfa jestrozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu hCG uwolni się komórkajajowa.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia endogennego LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratoriumcentralnym). Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnychlaboratoriach mogą się od siebie różnić.

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSHuzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela 1 poniżej) oraz w indukcji owulacji, folitropina alfa była

10

bardziej skuteczna od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszegookresu leczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków.

W ART folitropiny alfa podawana w mniejszej dawce całkowitej i przez krótszy okres leczenia wporównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórekjajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela 1: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania folitropiny alfa z FSH uzyskiwanego z moczuw technikach wspomaganego rozrodu)

folitropina alfa FSH z moczu (n = 130) (n = 116)

Liczba pobranych komórek jajowych 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Ilość wymaganych dni stymulacji FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Wymagana dawka całkowita FSH (liczba ampułek

27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6

zawierających 75 j.m. FSH)

Konieczność zwiększenia dawki (%) 56,2 85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p< 0,05) dla wszystkich wymienionych kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie folitropiny alfa w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn z niedoborem FSH prowadzi do pobudzenia spermatogenezy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 1 doby. Objętość dystrybucji i całkowity klirens w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 10 l i 0,6 l/h. 1/8 dawki folitropiny alfa ulega wydaleniu zmoczem.

Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu podskórnym wynosi około 70%. Powielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w staniestacjonarnym w ciągu 3-4 dni. Wykazano, że u kobiet z zahamowanym endogennym wydzielaniemgonadotropin, folitropina alfa skutecznie pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz steroidogenezę, pomimo nieoznaczalnego stężenia LH.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno- iwielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka,ponad te, które zostały opisane w innych punktach tej ChPL.

Donoszono o zaburzeniach płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia u szczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥ 40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥ 5 j.m./kg mc./dobę) była przyczyną zmniejszonej liczby zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności, oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że folitropina alfa jestprzeciwwskazana u kobiet w ciąży, dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

11

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Poloksamer 188 Sacharoza Metionina

Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Kwas fosforowy Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po otwarciu produkt leczniczy należy natychmiast wstrzyknąć.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.

Przed otwarciem i w czasie okresu ważności produkt leczniczy można wyjąć z lodówki i nieumieszczając go ponownie w lodówce przechowywać przez okres do 3 miesięcy w temperaturze do25°C. Produkt leczniczy musi być usunięty, jeśli nie został użyty po 3 miesiącach.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1,5 ml wkład (szkło typu I), z tłokiem (guma halobutylowa) oraz aluminiową nasadką z gumową wkładką, założony na wstrzykiwacz półautomatyczny.

Każdy wkład zawiera 0,125 ml roztworu do wstrzykiwań.

Wielkość opakowań: 1, 5 lub 10 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy, w tym jedna jednorazowa igła i jeden gazik nasączony alkoholem dołączone do wstrzykiwacza. Jedna igła i jeden gaziknasączony alkoholem do użycia ze wstrzykiwaczem w celu wykonania wstrzyknięcia.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Nie stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.

Wkład z produktem Bemfola 75 j.m./0,125 ml (5,5 mikrograma/0,125 ml) jest tak zaprojektowany, żenie jest możliwe usunięcie go ze wstrzykiwacza.

Użytą igłę i wstrzykiwacz należy usunąć natychmiast po wykonaniu wstrzyknięcia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące stosowania wstrzykiwacza półautomatycznego znajdują się w ulotce dla pacjenta.

12

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21.1103 BudapestWęgry

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/909/001EU/1/13/909/006EU/1/13/909/007

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27/03/2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Lekó

w http://www.ema.europa.eu

13

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bemfola 150 j.m./0,25 ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 600 j.m. (co odpowiada 44 mikrogramom) folitropiny alfa*. Każdywstrzykiwacz półautomatyczny zawiera 150 j.m. (co odpowiada 11 mikrogramom) w 0,25 ml.

* rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNAw komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

pH roztworu wynosi 6,7–7,3.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników, ang. Polycystic Ovarian Syndrome, PCOS) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu.

• Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer, GIFT) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer, ZIFT).

• Folitropina alfa w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest zalecana w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH. W badaniach klinicznych u tych pacjentek stężenie endogennego LH w surowicy wynosiło < 1,2 j.m./l.

U dorosłych mężczyzn

• Folitropina alfa jest wskazana do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (ang. human chorionic gonadotrophin, hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Pacjentom należy przekazać odpowiednią liczbę wstrzykiwaczy na cykl leczenia i należy przeszkolićich w zakresie stosowania właściwych technik wstrzykiwań.

14

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania folitropiny alfa są takie same jak w przypadku FSH uzyskiwanego zmoczu. Kliniczna ocena folitropiny alfa wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedurymonitorowania leczenia nie powinny być różne od tych stosowanych obecnie w przypadku produktówleczniczych zawierających FSH uzyskiwany z moczu. Zaleca się przestrzeganie przedstawionychponiżej zalecanych dawek początkowych.

W porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że zwykle pacjenci wymagają mniejszej dawkicałkowitej i krótszego okresu leczenia folitropiną alfa w porównaniu z produktami zawierającymi FSHuzyskiwanego z moczu. Dlatego uznaje się za właściwe, aby podać mniejszą dawkę całkowitąfolitropiny alfa niż zazwyczaj stosowana dawka FSH uzyskiwanego z moczu, nie tylko w celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, ale również w celu zmniejszenia ryzyka niepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkt 5.1).

Kobiety z brakiem jajeczkowania (w tym z zespołem policystycznych jajników)

Folitropinę alfa można stosować w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkującychleczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

Według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczyna się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli to konieczne dla uzyskania właściwej, ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększa się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni. Leczenie należy modyfikować w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka za pomocą badania USG i (lub) wydzielania estrogenów. Maksymalna dawka dobowa zwykle nie jest większa niż 225 j.m. FSH. Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi po 4 tygodniach leczenia, ten cykl leczenia należy przerwać i pacjentka musi być poddanadalszej ocenie, po której może wznowić leczenie rozpoczynając od większych dawek niż wpoprzednim cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropiny alfa należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiejgonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie można przeprowadzić zapłodnienie wewnątrzmaciczne (ang. intrauterine insemination, IUI).

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawkimniejszej od tej, którą zastosowano w poprzednim cyklu.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych, przed

zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu.

Najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmuje podawanie 150 j.m. do 225 j.m. folitropiny alfa na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego. Leczenie jest kontynuowane do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków jajnikowych (ocenianej na podstawie stężenia estrogenów w surowicy krwi i (lub) badania ultrasonograficznego). W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zmieniać, zazwyczaj nie przekraczając dawki 450 j.m. na dobę. Zwykle odpowiedni stopień dojrzałościpęcherzyków jest osiągany w dziesiątym dniu leczenia (między 5. a 20. dniem).

W celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnimwstrzyknięciu folitropiny alfa podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Zjawisko down-regulation podczas stosowania agonistów lub antagonistów gonadoliberyny (GnRH)jest powszechnie wykorzystywane w celu zahamowania nagłego zwiększenia stężenia endogennegoLH oraz w celu kontroli tonicznego uwalniania LH. Według najczęściej stosowanego protokołupodawanie folitropiny alfa rozpoczyna się około 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia agonistą.

15

Podawanie obu leków kontynuowane jest do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków. Na przykład, po 2 tygodniach leczenia agonistą folitropina alfa w dawce 150 j.m. do225 j.m. jest podawana przez pierwsze 7 dni. Następnie dawka produktu jest dostosowywana, w zależności od reakcji jajników na leczenie.

Ogólne doświadczenie dotyczące IVF wskazuje, że współczynnik powodzenia leczenia zwykle pozostaje stały w czasie pierwszych czterech prób, a później stopniowo zmniejsza się.

Kobiety z brakiem jajeczkowania wywołanym znacznym niedoborem LH i FSH

U kobiet z niedoborem LH i FSH (hipogonadyzm hipogonadotropowy) celem leczenia folitropiną alfaw skojarzeniu z lutropiną alfa jest uzyskanie rozwoju pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, zktórego po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG) zostanie uwolniona komórka jajowa.Folitropinę alfa należy podawać w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Zewzględu na to, że pacjentki te nie miesiączkują i mają małe stężenie endogennego estrogenu, leczeniemożna rozpocząć w dowolnym czasie.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę.Leczenie należy zmodyfikować w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej napodstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielaniaestrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m.najlepiej co 7 lub co 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropinyalfa i lutropiny alfa należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG.

Alternatywnie można przeprowadzić IUI.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo(LH/hCG) po owulacji może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG.Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki FSH mniejszej odstosowanej w poprzednim cyklu.

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym

Folitropinę alfa należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeżeli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenie kliniczne wskazuje, że w celu uzyskania spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie folitropiny alfa u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności folitropiny alfa u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki folitropiny alfa upacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie folitropiny alfa u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

16

Sposób podawania

Produkt Bemfola przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie produktuBemfola należy wykonać w warunkach ścisłej kontroli medycznej. Samodzielne podawanie produktuBemfola przez pacjenta może być wykonywane wyłącznie przez pacjentów z silną motywacją,odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Ponieważ wstrzykiwacz półautomatyczny z wkładem jednodawkowym produktu Bemfola jestprzeznaczony do pojedynczego wstrzyknięcia, należy podać pacjentom szczegółowe instrukcje, abyzapobiec niewłaściwemu zastosowaniu pojedynczej dawki.

Instrukcja dotycząca podawania za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej;

• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika o innej przyczynie niż zespół policystycznych

jajników;

• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie;• Rak jajników, macicy lub piersi.

Folitropiny alfa nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników;

• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży; • włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży;• pierwotna niewydolność jąder.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotowaćnazwę i numer serii podawanego produktu.

Folitropina alfa jest silną substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkichdziałania niepożądane i powinna być stosowana przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę idoświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i profesjonalnego personelu pomocniczego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celubezpiecznego i skutecznego stosowania folitropiny alfa, wymagane jest regularne monitorowanieodpowiedzi jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu zpomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH możeróżnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja na podawanie FSH może być bardzosłaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięciacelu leczenia zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni byćpod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia folitropiną alfa. Zaostrzenie choroby lub wystąpieniepierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

17

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyćewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie wkierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii izastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu brakuowulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART, może wystąpić powiększeniejajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkifolitropiny alfa, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstośćwystępowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewaniapęcherzyka lekarz powinien mieć doświadczenie w interpretacji wyników odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na folitropinę alfa, jeżeli jestona podawana z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększyćo najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m., najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych folitropiny alfa/LH i ludzkiej gonadotropinymenopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnik owulacjiuzyskany po zastosowaniu folitropiny alfa/LH jest podobny jak po zastosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bezkonieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS jest stanem, który charakteryzuje sięzwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, dużestężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która możeprowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. Bardzo rzadko przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi,takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą zespół policystycznych jajników, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (np. > 900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku jajeczkowania; > 3 000 pg/ml lub > 11 000 pmol/l w przypadku ART) i duża liczba rozwijających się pęcherzyków jajnika (np. > 3 pęcherzyki o średnicy ≥ 14 mm wprzypadku braku jajeczkowania; ≥ 20 pęcherzyków o średnicy ≥ 12 mm w przypadku ART).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki folitropiny alfa i schematu podawania może zmniejszyćryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zaleca się monitorowanie cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się oznak nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu w surowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub >20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się przerwać stosowanie hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni.OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim

18

stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimumpo około siedmiu do dziesięciu dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać podobserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpieniazespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji jajników, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowane, oraz hospitalizować pacjentkę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większa wporównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciążamnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych iokołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko ciąży mnogiej, zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników.

U pacjentek poddawanych ART ryzyko ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionychzarodków, ich jakością i wiekiem pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanychstymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie istnieje ryzyko ciąży pozamacicznej, niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Obserwowanowiększą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego,zarówno łagodnych, jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celuleczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko tychnowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż wprzypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiaduosobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpieniatakich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane zestopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększoneryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takichpacjentów terapia folitropiną alfa/hCG nie jest skuteczna. Folitropiny alfa nie należy stosować, jeślinie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

19

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia 4do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie folitropiny alfa z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w celuwywołania owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzijajników, podczas gdy jednoczesne stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołaniabraku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki folitropiny alfa potrzebne douzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymiproduktami leczniczymi podczas leczenia folitropiną alfa.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wskazań do stosowania folitropiny alfa w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że folitropina alfawywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczeniateratogennego wpływu folitropiny alfa.

Karmienie piersią

Folitropina alfa nie jest wskazana do stosowania podczas karmienia piersią.

Płodność

Folitropina alfa jest wskazana do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zakłada się, że folitropina alfa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność

prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje wmiejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), którynależy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Ciężki OHSS występujeniezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z częstością występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

20

Leczenie u kobiet

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i

wstrząs

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i nie związane z OHSS)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty,

biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często: torbiele jajników

Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami)

Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)

Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub)

podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Leczenie u mężczyzn

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i

wstrząs

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: trądzik

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

21

Często: ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub)

podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znany wpływ przedawkowania folitropiny alfa. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia

OHSS (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Produkt Bemfola jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na

stronie internetowej Europejskiej Agencji Lekó

w http://www.ema.europa.eu.

Działanie farmakodynamiczne

Najważniejszym działaniem wynikającym z pozajelitowego podania FSH u kobiet jest rozwójdojrzałych pęcherzyków Graafa. U kobiet z brakiem jajeczkowania celem leczenia folitropiną alfa jestrozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu hCG uwolni się komórkajajowa.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia endogennego LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratoriumcentralnym). Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnychlaboratoriach mogą się od siebie różnić.

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSHuzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela 1 poniżej) oraz w indukcji owulacji, folitropina alfa była

22

bardziej skuteczna od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszegookresu leczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków.

W ART folitropiny alfa podawana w mniejszej dawce całkowitej i przez krótszy okres leczenia wporównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórekjajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela 1: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych,porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania folitropiny alfa z FSH uzyskiwanego z moczu w technikach wspomaganego rozrodu)

folitropina alfa FSH z moczu (n = 130) (n = 116)

Liczba pobranych komórek jajowych 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Ilość wymaganych dni stymulacji FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Wymagana dawka całkowita FSH (liczba ampułek

27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6

zawierających 75 j.m. FSH)

Konieczność zwiększenia dawki (%) 56,2 85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p< 0,05) dla wszystkich wymienionych kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie folitropiny alfa w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn z niedoborem FSH prowadzi do pobudzenia spermatogenezy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 1 doby. Objętość dystrybucji i całkowity klirens w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 10 l i 0,6 l/h. 1/8 dawki folitropiny alfa ulega wydaleniu zmoczem.

Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu podskórnym wynosi około 70%. Po wielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3-4 dni. Wykazano, że u kobiet z zahamowanym endogennym wydzielaniem gonadotropin, folitropina alfa skutecznie pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych orazsteroidogenezę, pomimo nieoznaczalnego stężenia LH.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno- iwielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka,ponad te, które zostały opisane w innych punktach tej ChPL.

Donoszono o zaburzeniach płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia u szczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥ 40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥ 5 j.m./kg mc./dobę) była przyczyną zmniejszonej liczby zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności, oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że folitropina alfa jestprzeciwwskazana u kobiet w ciąży, dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

23

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Poloksamer 188 Sacharoza Metionina

Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Kwas fosforowy Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po otwarciu produkt należy natychmiast wstrzyknąć.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.

Przed otwarciem i w czasie okresu ważności produkt leczniczy można wyjąć z lodówki i nieumieszczając go ponownie w lodówce przechowywać przez okres do 3 miesięcy w temperaturze do 25°C. Produkt leczniczy musi być usunięty, jeśli nie został użyty po 3 miesiącach.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1,5 ml wkład (szkło typu I), z tłokiem (guma halobutylowa) oraz aluminiową nasadką z gumową wkładką, założony na wstrzykiwacz półautomatyczny. Każdy wkład zawiera 0,25 ml roztworu do wstrzykiwań

Wielkość opakowań: 1, 5 lub 10 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy, w tym jedna jednorazowa igła i jeden gazik nasączony alkoholem dołączone do wstrzykiwacza. Jedna igła i jeden gaziknasączony alkoholem do użycia ze wstrzykiwaczem w celu wykonania wstrzyknięcia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Nie stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.

Wkład z produktem Bemfola 150 j.m./0,25 ml (11 mikrogramów/0,25 ml) jest tak zaprojektowany, że nie jest możliwe usunięcie go ze wstrzykiwacza.

Użytą igłę i wstrzykiwacz należy usunąć natychmiast po wykonaniu wstrzyknięcia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące stosowania wstrzykiwacza półautomatycznego znajdują się w ulotce dla pacjenta.

24

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gedeon Richter Plc.Gyömrői út 19-21.1103 BudapestWęgry

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/909/002EU/1/13/909/008EU/1/13/909/009

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27/03/2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Lekó

w http://www.ema.europa.eu

25

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bemfola 225 j.m./0,375 ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 600 j.m. (co odpowiada 44 mikrogramom) folitropiny alfa*. Każdywstrzykiwacz półautomatyczny zawiera 225 j.m. (co odpowiada 16,5 mikrograma) w 0,375 ml.

* rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

pH roztworu wynosi 6,7–7,3.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników, ang. Polycystic Ovarian Syndrome, PCOS) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu.

• Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer, GIFT) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer, ZIFT).

• Folitropina alfa w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest zalecana w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH. W badaniach klinicznych u tych pacjentek stężenie endogennego LH w surowicy wynosiło < 1,2 j.m./l.

U dorosłych mężczyzn

• Folitropina alfa jest wskazana do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (ang. human chorionic gonadotrophin, hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

26

Pacjentom należy przekazać odpowiednią liczbę wstrzykiwaczy na cykl leczenia i należy przeszkolić ich w zakresie stosowania właściwych technik wstrzykiwań.

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania folitropiny alfa są takie same jak w przypadku FSH uzyskiwanego zmoczu. Kliniczna ocena folitropiny alfa wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedurymonitorowania leczenia nie powinny być różne od tych stosowanych obecnie w przypadku produktówleczniczych zawierających FSH uzyskiwany z moczu. Zaleca się przestrzeganie przedstawionychponiżej zalecanych dawek początkowych.

W porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że zwykle pacjenci wymagają mniejszej dawkicałkowitej i krótszego okresu leczenia folitropiną alfa w porównaniu z produktami zawierającymi FSHuzyskiwanego z moczu. Dlatego uznaje się za właściwe, aby podać mniejszą dawkę całkowitąfolitropiny alfa niż zazwyczaj stosowana dawka FSH uzyskiwanego z moczu, nie tylko w celuoptymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, ale również w celu zmniejszenia ryzykaniepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkt 5.1).

Kobiety z brakiem jajeczkowania (w tym z zespołem policystycznych jajników)

Folitropinę alfa można stosować w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkującychleczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

Według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczyna się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli to konieczne dla uzyskania właściwej, ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększa się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni. Leczenie należy modyfikować w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka za pomocą badania USG i (lub) wydzielania estrogenów. Maksymalna dawka dobowa zwykle nie jest większa niż 225 j.m. FSH. Jeżeli nie uzyskano odpowiedniejodpowiedzi po 4 tygodniach leczenia, ten cykl leczenia należy przerwać i pacjentka musi być poddana dalszej ocenie, po której może wznowić leczenie rozpoczynając od większych dawek niż w poprzednim cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropiny alfa należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiejgonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie można przeprowadzić zapłodnienie wewnątrzmaciczne (ang. intrauterine insemination, IUI).

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawkimniejszej od tej, którą zastosowano w poprzednim cyklu.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych, przed

zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu.

Najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmuje podawanie 150 j.m. do 225 j.m. folitropiny alfa na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dniacyklu menstruacyjnego. Leczenie jest kontynuowane do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałościpęcherzyków jajnikowych (ocenianej na podstawie stężenia estrogenów w surowicy krwi i (lub)badania ultrasonograficznego). W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zmieniać,zazwyczaj nie przekraczając dawki 450 j.m. na dobę. Zwykle odpowiedni stopień dojrzałościpęcherzyków jest osiągany w dziesiątym dniu leczenia (między 5. a 20. dniem).

W celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnimwstrzyknięciu folitropiny alfa podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Zjawisko down-regulation podczas stosowania agonistów lub antagonistów gonadoliberyny (GnRH) jest powszechnie wykorzystywane w celu zahamowania nagłego zwiększenia stężenia endogennego

27

LH oraz w celu kontroli tonicznego uwalniania LH. Według najczęściej stosowanego protokołu podawanie folitropiny alfa rozpoczyna się około 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia agonistą. Podawanie obu leków kontynuowane jest do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków. Na przykład, po 2 tygodniach leczenia agonistą folitropina alfa w dawce 150 j.m. do225 j.m. jest podawana przez pierwsze 7 dni. Następnie dawka produktu jest dostosowywana, w zależności od reakcji jajników na leczenie.

Ogólne doświadczenie dotyczące IVF wskazuje, że współczynnik powodzenia leczenia zwykle pozostaje stały w czasie pierwszych czterech prób, a później stopniowo zmniejsza się.

Kobiety z brakiem jajeczkowania wywołanym znacznym niedoborem LH i FSH

U kobiet z niedoborem LH i FSH (hipogonadyzm hipogonadotropowy) celem leczenia folitropiną alfa w skojarzeniu z lutropiną alfa jest uzyskanie rozwoju pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, zktórego po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG) zostanie uwolniona komórka jajowa.Folitropinę alfa należy podawać w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Zewzględu na to, że pacjentki te nie miesiączkują i mają małe stężenie endogennego estrogenu, leczeniemożna rozpocząć w dowolnym czasie.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę.Leczenie należy zmodyfikować w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielania estrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m.najlepiej co 7 lub co 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropiny alfa i lutropiny alfa należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG.

Alternatywnie można przeprowadzić IUI.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo(LH/hCG) po owulacji może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG.Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki FSH mniejszej odstosowanej w poprzednim cyklu.

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym

Folitropinę alfa należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeżeli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenie kliniczne wskazuje, że w celu uzyskania spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie folitropiny alfa u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określonobezpieczeństwa stosowania ani skuteczności folitropiny alfa u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki folitropiny alfa upacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

28

Dzieci i młodzież

Stosowanie folitropiny alfa u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt Bemfola przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie produktuBemfola należy wykonać w warunkach ścisłej kontroli medycznej. Samodzielne podawanie produktuBemfola przez pacjenta może być wykonywane wyłącznie przez pacjentów z silną motywacją,odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Ponieważ wstrzykiwacz półautomatyczny z wkładem jednodawkowym produktu Bemfola jestprzeznaczony do pojedynczego wstrzyknięcia, należy podać pacjentom szczegółowe instrukcje, abyzapobiec niewłaściwemu zastosowaniu pojedynczej dawki.

Instrukcja dotycząca podawania za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej;

• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika o innej przyczynie niż zespół policystycznych

jajników;

• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie;• Rak jajników, macicy lub piersi.

Folitropiny alfa nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników;

• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży; • włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży;• pierwotna niewydolność jąder.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu.

Folitropina alfa jest silną substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkichdziałania niepożądane i powinna być stosowana przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i profesjonalnego personelu pomocniczego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania folitropiny alfa, wymagane jest regularne monitorowanieodpowiedzi jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu zpomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH możeróżnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja na podawanie FSH może być bardzosłaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięciacelu leczenia zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Porfiria

29

Pacjenci chorzy na porfirię lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia folitropiną alfa. Zaostrzenie choroby lub wystąpieniepierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.