CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clopizam może powodować agranulocytozę. Produkt leczniczy można stosować wyłącznieu pacjentów:

- ze schizofrenią, którzy nie reagują na leczenie lekami przeciwpsychotycznymi lub leczenie jestźle tolerowane, lub pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona w przypadku, kiedyinne metody leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1);

- u których liczba leukocytów w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa (liczba krwinekbiałych we krwi ≥ 3500/mm3(≥ 3,5x109/l) i ANC ≥2000/mm3(≥ 2,0x109/l)) oraz

- u których można dokonywać regularnych oznaczeń liczby krwinek białych we krwi (WBC, ang.white blood cell) i całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil counts) wedługnastępującego schematu: co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4tygodnie w dalszym okresie, przez cały czas trwania leczenia. Monitorowanie WBC i ANC należykontynuować przez cały czas leczenia i przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowanialeku Clopizam (patrz punkt 4.4).

Zalecajac Clopizam należy ściśle przestrzegać wytycznych dotyczących bezpieczeństwastosowania leku. W czasie każdej wizyty niezbędne jest przypomnienie pacjentom przyjmującymklozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadkustwierdzenia u siebie początkowych objawów jakiejkolwiek infekcji. Należy zwrócić szczególnąuwagę na objawy grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawyzakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię (patrz punkt 4.4).

Clopizam należy wydawać pacjentom pod ścisłą kontrolą medyczną, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami (patrz punkt 4.4).

Zapalenie mięśnia sercowego

Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, którew rzadkich przypadkach prowadzi do zgonu pacjenta. Ryzyko zapalenia mięśnia sercowego jestnajwiększe w pierwszych 2 miesiącach leczenia. Rzadko zgłaszano również przypadkikardiomiopatii zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u którychwystępuje utrzymująca się tachykardia w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącachleczenia i (lub) kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej oraz inneprzedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia,duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4).

W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznieprzerwać leczenie produktem leczniczym Clopizam, a pacjenta natychmiast skierować dokardiologa (patrz punkt 4.4).

U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia pozastosowaniu klozapiny, nie należy ponownie stosować klozapiny (patrz punkty 4.3 i 4.4)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clopizam, 25 mg, tabletkiClopizam, 50 mg, tabletkiClopizam, 100 mg, tabletkiClopizam, 200 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Clopizam, 25 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 25 mg klozapiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 46 mg laktozy.

Clopizam, 50 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 50 mg klozapiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 91 mg laktozy.

Clopizam, 100 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 100 mg klozapiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 182 mg laktozy.

Clopizam, 200 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 200 mg klozapiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 365 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Clopizam, 25 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 6 mm, koloru bladożółtego dożółtego z linią podziału i wytłoczeniem „FC” i „1” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.Linia podziału umożliwia podział tabletki na dwie równe dawki.

Clopizam, 50 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 8 mm, koloru bladożółtego dożółtego z wytłoczeniem „FC” i „2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Clopizam, 100 mg: okrągłe, tabletki niepowlekane o średnicy około 10 mm, koloru bladożółtego dożółtego z linią podziału i wytłoczeniem „FC” i „3” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.Linia podziału umożliwia podział tabletki na dwie równe dawki.

Clopizam, 200 mg: tabletki niepowlekane o kształcie kapsułki długości około 17 mm i grubości 8 mm,koloru bladożółtego do żółtego z potrójną linią podziału i wytłoczeniem „F” i „C” po jednej stroniei potrójną linia podziału i wytłoczeniem „7” po drugiej stronie.

Linia podziału służy do przełamania tabletki na części ułatwiające jej połknięcie i nie służy dopodziału tabletki na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Schizofrenia oporna na leczenie

Clopizam jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów zeschizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działanianiepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych lekówprzeciwpsychotycznych.

Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowaniawłaściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych lekówprzeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Wskazanie tylko dla mocy 25, 50 i 100 mg: Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona

Clopizam jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejsząskuteczną dawkę leku. Jeśli tabletki o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanejdawki, dostępne są tabletki o innej mocy. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienianiedociśnienia, napadów padaczkowych i uspokojenia polekowego konieczne jest zachowanieostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkamipodzielonymi.

Stosowanie produktu leczniczego Clopizam można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u którychWBC ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l), a liczba ANC ≥2000/mm3 (2,0x109/l) - według standardowych norm.

Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty leczniczewykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepinylub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).

Zamiana leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie klozapinąZasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekamiprzeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustneleki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowezmniejszanie dawek.

Zaleca się następujące dawkowanie:

Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie

Rozpoczynanie leczenia

12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub dwa razy nadobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powolizwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3tygodni. Następnie w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mgw odstępach 3 do 4 dni lub, najlepiej, co tydzień.

Zakres dawek terapeutycznych

U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniudawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielićna nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem.

Dawka maksymalna

U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może być konieczne podaniewiększych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mgjednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpieniadziałań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większychniż 450 mg na dobę.

Dawka podtrzymująca

Po uzyskaniu optymalnego działania terapeutycznego, u wielu pacjentów można prowadzić skuteczneleczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszaniedawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawkadobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem.

Zakończenie leczenia

Przed planowanym zakończeniem leczenia klozapiną, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawkiw okresie 1 do 2 tygodni. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnieobserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

Wznowienie leczenia

Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki klozapiny upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowićpodając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrzetolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po razpierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego. Jednakże u pacjentów,u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynnościoddechowej (patrz punkt 4.4), jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną,ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Dotyczy tylko mocy 25 mg, 50 mg i 100 mg

Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody

leczenia okazały się nieskuteczne.

Rozpoczynanie leczenia

Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobowąmożna następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskaćdocelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz nadobę, wieczorem.

Zakres dawek terapeutycznych

Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez conajmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej reakcji na leczenie, dawkę należy zwiększaćo 12,5 mg co tydzień, zachowując ostrożność.

Dawka maksymalna

Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę.

Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi: niedociśnienieortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należykontrolować ciśnienie tętnicze.

Dawka podtrzymująca

Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwejest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względuna czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, możnazwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg na dobę, podawanejw dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych (patrz powyżej).Zakończenie leczenia

Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiejdwóch).

W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4), należy natychmiastprzerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważobjawy mogą szybko powrócić.

Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować klozapinę z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skutecznośćklozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należystosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych.

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi

Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowow pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Clopizam podaje się doustnie.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1

 Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/ agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią).

 Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Leczenia klozapiną nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (depot).

 Zaburzenia czynności szpiku kostnego.  Niekontrolowana padaczka.

 Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki.

 Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby.

 Niedrożność porażenna jelit.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Agranulocytoza

Clopizam może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy orazśmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzeniamonitorowania liczby białych krwinek (WBC, ang. white blood cell) oraz całkowitej liczby neutrofili(ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środkówostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem klozapiny, podawanie leku należy ograniczyć dopacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1 oraz: u pacjentów, u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) i ANC ≥ 2000/mm3(2,0x109/l)) oraz

 pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi, co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie. Monitorowanie liczby WBC i ANC należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania klozapiny.

Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi (patrz„agranulocytoza”) oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobąserca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należyskierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylkowówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarzprowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia.

Zalecając produkt Clopizam należy ściśle przestrzegać wymogów dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej niewystępowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały koniecznośćprzerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymibadaniami krwi.

Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm3 (3,0x109/l) lub wartość ANC będzie mniejsza niż1500/mm3 (1,5x109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia klozapiną, konieczne jest natychmiastoweprzerwanie stosowania produktu leczniczego Clopizam. Pacjenci, u których leczenie produktemleczniczym Clopizam przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie powinniponownie przyjmować leku.

Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu klozapinęo konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzeniapoczątkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne,takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię.Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oninatychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom przepisującym klozapinę zaleca się przechowywaniewszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiecprzypadkowemu podaniu leku tym pacjentom.

Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować lekwyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczeniapacjenci ci powinni być skonsultowani przez hematologa.

Leczenie klozapiną należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinekbiałych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Leczenie należy rozpoczynać pouprzedniej konsultacji z hematologiem.

Monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC)

W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia klozapiną należy określić liczbę i wzórodsetkowy leukocytów, aby upewnić się, że lek zostanie zastosowany wyłącznie u pacjentówz prawidłową ilością leukocytów i ANC [WBC ≥3500/mm3 (3,5x109/l) i ANC ≥ 2000/mm3(2,0x109/l)]. Po rozpoczęciu leczenia klozapiną, należy dokonać rutynowej kontroli liczby leukocytóworaz całkowitej liczby neutrofili, a następnie kontrolować te wartości w odstępach tygodniowych przezpierwsze 18 tygodni oraz co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie.

Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jegozakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz „Małe wartościWBC i ANC” poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowiprzyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzemprowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innychobjawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowychinfekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram.

Małe wartości WBC i ANC

Jeśli podczas leczenia klozapiną, liczba leukocytów zmniejszy się do wartości pomiędzy 3500/mm3(3,5x109/l) i 3000/mm3 (3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy2000/mm3 (2,0x109/l) i 1500/mm3 (1,5x109/l), pacjent powinien zgłaszać się na badaniahematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości WBCi ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 x109/l) oraz 1500-2000/mm3(1,5-2,0x109/l).

Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Clopizam liczba leukocytów będzie mniejsza niż3000/mm3(3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1500/mm3 (1,5x109/l),podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczaćliczbę leukocytów i ich wzór odsetkowy, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występująu nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badańhematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie klozapiny należyjednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników.

Po zaprzestaniu podawania klozapiny konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych.

Tabela 1

Morfologia krwi Konieczne działania WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)

≥3500 (≥ 3,5x109) ≥ 2000 (≥ 2,0x109) Kontynuowanie leczenia

klozapiną.

Pomiędzy ≥ 3000 a < 3500 Pomiędzy ≥ 1500 a < 2000 (≥ Kontynuacja leczenia

(≥ 3,0x109 a < 3,5 x109) 1,5x109 a < 2,0x109) klozapiną, badanie krwi dwa

razy w tygodniu, aż do normalizacji wyników lub zwiększenia wartości

< 3000 (< 3,0x109) < 1500 (< 1,5x109) Natychmiastowe przerwanie

leczenia klozapiną, badanie krwi codziennie, aż do przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych, monitorowanie celem wykrycia objawów zakażenia. Nie podawać ponownie klozapiny.

Jeśli po zaprzestaniu podawania klozapiny obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBCponiżej 2000/mm3 (2,0x109/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l), leczenie tego stanupowinien przejąć doświadczony hematolog.

Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych

Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili (patrz wyżej), nie należy ponownie podawać produktu leczniczego Clopizam.

Lekarzom przepisującym Clopizam zaleca się przechowywanie wszystkich wyników badań krwipacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tympacjentom.

Przerwanie leczenia z innych przyczyn

U pacjentów, którzy przyjmowali klozapinę przez ponad 18 tygodni i przerwali leczenie na okresdłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień kontrolować wartości WBC i ANCprzez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, należy monitorować teparametry w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie. Jeśli leczenie klozapiną przerwano na 4 tygodnielub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18tygodni leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić, stopniowo ją zwiększając (patrz punkt 4.2).

Inne środki ostrożności

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Eozynofilia

W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania klozapiny, jeśli liczbaeozynofili jest większa niż 3000/mm3 (3,0x109/l). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedyliczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l).

Małopłytkowość

W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia klozapiną, jeśli liczbapłytek krwi jest mniejsza niż 50 000/mm3 (50x109/l).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W czasie leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bezomdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyćzatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobnepo jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych (patrz punkt

4.5), a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jejzwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniupierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie klozapiną należy rozpoczynać pod ścisłym nadzoremlekarza. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jestmonitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach.

Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się zezwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, ale nie tylko w pierwszych dwóchmiesiącach leczenia. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem.Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związkuz przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśniasercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący sięczęstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca,arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca(np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawałmięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawygrypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należyniezwłocznie przerwać leczenie klozapiną, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa.

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku.

Zawał mięśnia sercowego

Dodatkowo, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca. Zawał serca możebyć przyczyna zgonu. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne,z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny.

Wydłużenie odstępu QT

Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożnościu pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QTw rodzinie.

Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożnośćprzepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc.

Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotnezwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentówz otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe środki przeciwpsychotyczne. Mechanizmzwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych lekówprzeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowanaz ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie klozapiny może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlategonależy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszanoprzypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentówotrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przedi w trakcie leczenia klozapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ)oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne.

Napady padaczkowe

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia klozapiną, ponieważzgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należyzmniejszyć (patrz punkt 4.2) i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe.

Działanie przeciwcholinergiczne

Clopizam ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną ogólnoustrojowych działańniepożądanych. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątemprzesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości antycholinergiczneklozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit,od zaparcia do niedrożności jelit, wklinowania kałowego i porażennej niedrożności jelita (patrz punkt

4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należyzachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produktylecznicze o właściwościach antycholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne,przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicyw wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej częścibrzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznaniezaparcia i podjęcie aktywnego leczenia.

Gorączka

Podczas leczenia klozapiną u pacjentów może wystąpić przemijająca podwyższona temperatura ciała,powyżej 38°C, a największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszychtygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana zezwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnieprzebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy.

W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwegozespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego potwierdzi się,należy natychmiast przerwać stosowanie klozapiny i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.

Wpływ na metabolizm

Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak klozapina, było związanez występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmowaćhiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe lekiprzeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiadaw tym zakresie swój własny profil.

Hiperglikemia

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwojucukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związkunie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicąketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród którychodnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanieleczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponownepodanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy,rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularniemonitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzykacukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymilekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo napoczątku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u którychwystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinnipoddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemiaustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentówwymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należyrozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczeniehiperglikemii okazało się nieskuteczne.

Dyslipidemia

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym klozapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowegostężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosującychklozapinę.

Zwiększenie masy ciała

Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kontrolę masy ciała pacjentów.

Objawy z odbicia, działania po przerwaniu leczenia

W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniemleku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku(np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnegonawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite poceniesię, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmowaćklozapinę, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby.Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia klozapiną wystąpią objawywskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub)jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby(ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należyprzerwać. Leczenie można wznowić (patrz „Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie ponormalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczeniaklozapiną konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby.

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci

z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania.

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergicznedziałania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcie.

Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wiekuz otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonuw porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skaliryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana.

Clopizam nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania

Nie wolno stosować substancji o istotnym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego jednocześnie z produktem leczniczym Clopizam (patrz punkt 4.3).

Nie wolno stosować długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (mogącychmieć działanie mielosupresyjne) jednocześnie z produktem leczniczym Clopizam, ponieważ w raziekonieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu, (patrz punkt

4.3).

Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z klozapiną, ze względu na możliwe nasilenie działaniauspokajającego.

Środki ostrożności, w tym modyfikacja dawkowania

Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidoweleki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność,jeśli leczenie klozapiną rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środkipsychotropowe. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko zapaści krążeniowej, któraw rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania czynności serca i (lub)oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przezmodyfikację dawkowania.

Ze względu na możliwość działania addytywnego konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnegopodawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynnośćukładu oddechowego.

Ze względu na właściwości alfa-adrenolityczne, klozapina może osłabiać działanie zwiększająceciśnienie tętnicze noradrenaliny lub innych środków o właściwościach alfa-adrenomimetycznych orazznosić działanie presyjne adrenaliny.

Jednoczesne podawanie substancji hamujących aktywność niektórych izoenzymów cytochromu P450może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawkiklozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadkuinhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej) perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytuzwrotnego serotoniny - fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takiejak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniejprawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych

z inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycynai inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środkiantykoncepcyjne (w tym skojarzenie estrogenu i progesteronu lub sam progesteron) należą doinhibitorów CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Dlatego też rozpoczynanie lub przerywanie stosowaniahormonalnych środków antykoncepcyjnych może wymagać dostosowania dawki klozapiny,indywidualnie dla każdej pacjentki. Ponieważ stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się podwpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może byćkonieczna modyfikacja dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razienagłego przerwania palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, coprowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych.

Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodowaćzwiększenie ryzyka działań niepożądanych klozapiny. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełniwyjaśnione.

Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających aktywność enzymów cytochromu P450 możezmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzająceenzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np.karbamazepina(nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik),fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić dozmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należywziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny.

Inne

Jednoczesne stosowanie litu i innych środków działających na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów drgawkowych, w tym napadów u pacjentów bezpadaczki w wywiadzie oraz pojedyncze przypadki majaczenia, jeśli klozapinę podawano z kwasemwalproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, którychmechanizm nie został jeszcze ustalony.

Zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitoramilub induktorami izoenzymów cytochromu P450. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnychinterakcji z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi fenotiazyny i lekamiprzeciwarytmicznymi klasy 1c, o których wiadomo, że wiążą się z izoenzymem 2D6 cytochromuP450.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy ostrożnie stosować klozapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub powodują zaburzenia elektrolitowe.

W Tabeli 2, poniżej, przedstawiono najważniejsze interakcje z klozapiną. Nie jest to pełna lista interakcji.

Tabela 2 Wykaz najczęstszych interakcji z klozapiną

Lek Interakcje Komentarze

Leki o działaniu hamującym Mogą zwiększać ryzyko i (lub) Klozapiny nie wolno stosowaćczynność szpiku kostnego (np. nasilać hamujące działanie na jednocześnie z innymi lekami okarbamazepina, chloramfenikol, szpik kostny. działaniu hamującym czynnośćsulfonamidy (np. szpiku kostnego (patrz punktkotrymoksazol), leki 4.3).

przeciwbólowe pochodne pirazolonu (np. fenylobutazon), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo

działające leki

przeciwpsychotyczne (depot)

podawane we wstrzyknięciu

Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie może

zwiększać ryzyko zapaści

krążeniowej, co może

doprowadzić do zatrzymania

akcji serca i (lub) oddychania.

Leki przeciwcholinergiczne Klozapina nasila działanie tych

leków przez addytywne

działanie

przeciwcholinergiczne.

Leki przeciwnadciśnieniowe Klozapina może nasilać

hipotensyjne działanie tych

leków ze względu na działanie

antagonistyczne względem

układu współczulnego.

Alkohol, inhibitory MAO, leki

Nasilone działanie ośrodkowe.

o działaniu hamującym na

Addytywne działanie hamujące

OUN, w tym opioidy

na OUN oraz zaburzenia

i benzodiazepiny

funkcji poznawczych i

motorycznych, gdy klozapina

stosowana jest jednocześnie z

tymi substancjami.

Leki wiążące się w dużym

Klozapina może spowodować

stopniu z białkami (np.

zwiększenie osoczowego

warfaryna i digoksyna)

stężenia tych substancji ze

względu na wyparcie ich z

miejsc wiązania z białkami

osocza.

Fenytoina Dodanie fenytoiny do schematu

leczenia klozapiną może

spowodować zmniejszenie

stężenia klozapiny w osoczu.

Lit Jednoczesne stosowanie może

zwiększać ryzyko rozwoju

Chociaż występowanie

interakcji jest rzadkie, zaleca się

ostrożność podczas

jednoczesnego stosowania.

Zgłoszenia sugerują, że

depresja oddechowa i zapaść są

bardziej prawdopodobne na

początku leczenia skojarzonego

lub jeśli klozapina zostaje

pacjentom z ustalonym

dawkowaniem benzodiazepin.

Należy obserwować pacjentów,

ponieważ mogą wystąpić

przeciwcholinergiczne działania

niepożądane, np. zaparcie,

zwłaszcza, jeśli leki te są

stosowane w celu ograniczenia

nadmiernego wydzielania śliny.

Zaleca się ostrożność podczas

stosowania klozapiny z lekami

przeciwnadciśnieniowymi.

Należy poinformować

pacjentów o możliwości

wystąpienia niedociśnienia,

zwłaszcza w okresie

początkowego ustalania dawki.

Zaleca się ostrożność podczas

stosowania klozapiny z innymi

środkami działającymi na OUN.

Należy poinformować

pacjentów o możliwości

wystąpienia addycyjnego

działania uspokajającego i

odradzić im prowadzenie

pojazdów i obsługę maszyn.

Pacjentów należy monitorować

celem wykrycia działań

niepożądanych związanych z

tymi lekami, a dawkę leku

wiążącego się z białkami należy

w razie konieczności

zmodyfikować.

W razie konieczności podania

fenytoiny, pacjent powinien być

ściśle monitorowany celem

wykrycia zaostrzenia lub

nawrotu objawów

psychotycznych.

Obserwacja celem wykrycia

objawów podmiotowych lub

przedmiotowych złośliwego

zespołu neuroleptycznego.

złośliwego zespołu

neuroleptycznego.

Induktory CYP1A2 (np.

omeprazol)

Inhibitory CYP1A2 (np.

fluwoksamina, kofeina,

cyprofloksacyna, perazyna lub

hormonalne środki

antykoncepcyjne (CYP1A2,

CYP3A4, CYP2C19)

Jednoczesne stosowanie może

zmniejszać stężenie klozapiny.

Jednoczesne stosowanie może

zwiększyć stężenie klozapiny

Należy wziąć pod uwagę

zmniejszenie skuteczności

działania klozapiny.

Możliwość zwiększenia działań

niepożądanych. Ostrożność jest

wymagana także po

zaprzestaniu jednoczesnego

stosowania leków hamujących

CYP1A2 lub CYP3A4

ponieważ może nastapić

zmniejszenie stężenia

klozapiny.

Efekt zahamowania CYP2C19 może być minimalny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży,rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należyzachować ostrożność podczas stosowania klozapiny u kobiet w ciąży.

U noworodków, matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne (w tym klozapinę) w trzecimtrymestrze ciąży, istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia,które mogą mieć różne nasilenie i czas trwania. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia,wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności,niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych noworodków. Należy ściśle monitorowaćstan noworodka.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach sugerują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmione piersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią.

Płodność

Ograniczone dostępne dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi nie są spójne. U samcówi samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg, co odpowiada dawce 6,4 mg/kg lubokoło trzykrotności maksymalnej dawki możliwej do podania u ludzi nie wpływała na ich płodność.

Kobiety w wieku rozrodczym

W wyniku zamiany terapii innym lekiem przeciwpsychotycznym na leczenie klozapiną możepowrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosowaćodpowiednią metodę antykoncepcji.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy klozapiny, pacjent powinienunikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn,zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z właściwości farmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4).Ze względu na to ryzyko stosowanie klozapiny należy ograniczyć do schizofrenii opornej na leczeniei psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne (tylkomoce 25 mg, 50 mg i 100 mg). Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementemopieki nad pacjentami otrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzykarzadkich, choć ciężkich reakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnejobserwacji oraz przeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny jest agranulocytoza, napadypadaczkowe, działania sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działańniepożądanych należy senność/uspokojenie polekowe, zawroty głowy, częstoskurcz, zaparciei nadmierne wydzielanie śliny.

Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznietych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny.Do częstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność,zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne.

Krew i układ chłonny

Ze stosowaniem klozapiny wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy. Agranulocytozazasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzićdo śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowego przerwania leczenia, aby zapobieczagrażającej życiu agranulocytozie, konieczne jest monitorowanie liczby leukocytów (patrz punkt

4.4). W Tabeli 3 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdymetapie leczenia klozapiną.

Tabela 3 Szacowana częstość występowania agranulocytozy1

Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy na 100 000 osobo-tygodni2

obserwacjiTydzień 0-18 32,0Tydzień 19-52 2,3Tydzień 53 i później 1,8

1Według UK Clorazil Patient Monitoring Service - rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001

2Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinę przedwystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000 pacjentów, którzypozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów, którzy pozostawaliw rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniem agranulocytozy.

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clorazil Patient MonitoringService - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001)wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwojulub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii,niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów bez

hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało normalizacjęstężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń.U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednakhiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często obserwowanych reakcji niepożądanych należy senność/sedacja oraz zawroty głowy.

Clopizam może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Lek obniżapróg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać mioklonie lub uogólnione napadydrgawkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentówze współistniejącą padaczką. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i w raziekonieczności wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy wówczas unikać podawaniakarbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innychleków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcjifarmakokinetycznych. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpićmajaczenie.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmującychklozapinę, leczonych innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło dorozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się.

Zaburzenia serca

W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurczi niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenieniedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas leczenia klozapiną zgłaszanoprzypadki występowania zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególniezwiązanego z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takiejak zatrzymanie pracy serca lub płuc.

U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmianobserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lubspłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia klozapiną.Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie widuje się u pacjentówz zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania.

Zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń rytmu serca, zapalenia osierdzia lub wysiękuosierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki zakończone zgonem.Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach porozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresieleczenia.

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano przypadki współwystępowaniaeozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak,czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego.

Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatiinależą częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, bólw klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca(np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawałmięśnia sercowego. Do innych objawów, które mogą ponadto występować, należą objawygrypopodobne.

Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniamipsychicznymi, otrzymujących konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, lecz również wśród

pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nieotrzymujących żadnych leków. Zgłaszano bardzo rzadkieprzypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę.

Zaburzenia naczyniowe

Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącązapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często – nudności i wymioty.Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenieklozapiną może być związane z dysfagią. Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może sięzdarzyć u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkieprzypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenieklozapiną należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostregozapalenia trzustki.

Zaburzenia nerek

Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniemklozapiną.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu.

Zaburzenia ogólne

U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:

W tabeli poniżej (Tabela 4) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą zespontanicznych doniesień lub z badań klinicznych.

Tabela 4: Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem,odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych.

Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującąklasyfikacją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często Leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia, eozynofilia,

leukocytoza Niezbyt często Agranulocytoza Rzadko Niedokrwistość

Bardzo rzadko Małopłytkowość, nadpłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana Obrzęk naczynioruchowy*, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń*

Zaburzenia endokrynologiczne

Częstość nieznana Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Zwiększenie masy ciała

Rzadko Cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy Śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia,Bardzo rzadko hipercholesterolemia, hipertriglicerydemiaZaburzenia psychiczne

Często Dyzartria Niezbyt często Dystymia

Rzadko Pobudzenie, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Senność/uspokojenie, nieukładowe zawroty głowyCzęsto Napady padaczkowe/ drgawki/ drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy

Niezbyt często Złośliwy zespół neuroleptyczny Rzadko Splątanie, majaczenie

Bardzo rzadko Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsywneCzęstość nieznana Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany w EEG*, pleurototonus*

Zaburzenia oka

Często Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca

Bardzo często Częstoskurcz Często Zmiany w EKG

Rzadko Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie

osierdzia/wysięk osierdziowy

Bardzo rzadko Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji sercaCzęstość nieznana Zawał mięśnia sercowego, który może być zakończony zgonem*, ból w klatce piersiowe/dusznica bolesna*

Zaburzenia naczyniowe

Często Omdlenie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienieRzadko Zakrzepica z zatorowością

Częstość nieznana Żylna choroba zakrzepowo-zatorowaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaRzadko Aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne

Bardzo rzadko Depresja oddechowa/zatrzymanie czynności oddechowejCzęstość nieznana Niedrożność nosa

Zaburzenie żołądka i jelit

Bardzo często Zaparcie, nadmierne wydzielanie ślinyCzęsto Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnejRzadko Dysfagia

Bardzo rzadko Niedrożność jelit/ porażenna niedrożność jelita/ wklinowanie kałowe,

powiększenie ślinianek przyusznych

Częstość nieznana Biegunka*, uczucie dyskomfortu w żołądku/ zgaga/ niestrawność*,

zapalenie jelita grubego* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychRzadko Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatycznaBardzo rzadko Piorunująca martwica wątroby

Częstość nieznana Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność*, zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności

wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jakuszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój żółci lubjedno i drugie), niewydolność wątroby, która może zakończyć sięzgonem lub przeszczepem wątroby*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Odczyny skórne

Częstość nieznana Zaburzenia pigmentacji* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Częstość nieznana Osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*, toczeń rumieniowaty układowy*

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczuBardzo rzadko Śródmiąższowe zapalenie nerekCzęstość nieznana Niewydolność nerek*, moczenie nocne*Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Częstość nieznana Noworodkowy zespół odstawienia leku (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Priapizm

Częstość nieznana Wytrysk wsteczny* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu/ regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia

Bardzo rzadko Nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie Badania diagnostyczne

Rzadko Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK)*Działania niepożądane leku w okresie po wprowadzeniu do obrotu pochodzące z doniesieńspontanicznych oraz przypadki opisane w piśmiennictwie.

Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT,które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (torsades de pointes),chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

W przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowego przedawkowania klozapiny, którego skutki sąznane z dotychczasowych doniesień, śmiertelność wynosiła około 12%. Większość zgonów byłazwiązana z niewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały one po zażyciudawek większych niż 2 000 mg. Istnieją doniesienia o pozytywnym wyniku leczenia przedawkowaniau pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 10 000 mg. Jednak u kilku dorosłych pacjentów,głównie osób nieprzyjmujących wcześniej klozapiny, zażycie dawek wynoszących zaledwie 400 mg

doprowadziło do zagrażających życiu stanów śpiączki, a w jednym przypadku do zgonu. U małychdzieci, zażycie dawek z zakresu od 50 mg do 200 mg spowodowało silne działanie uspokajające lubśpiączkę, niezakończone zgonem.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Senność, letarg, arefleksja śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawypozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki, nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostrewidzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowezapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa.

Leczenie

Brak jest specyficznej odtrutki dla klozapiny.

Płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego w ciągu pierwszej godziny po zażyciu leku. Dializaotrzewnowa lub hemodializa w leczeniu przedawkowania wydaje się nie być skuteczna. Należyprowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłego monitorowania czynności serca, oddychania,równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. W leczeniu niedociśnienia należy unikać podawaniaadrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia odwrotności efektu presyjnego adrenaliny.

Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjenta należy ściśle obserwować przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny, oksazepiny i tiazepiny;kod ATC: N05A H02.

Mechanizm działania

Wykazano, że klozapina należy do produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, różnych odklasycznych produktów leczniczych z tej grupy.

W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowychzachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniemblokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, jednak wykazuje silne działanie wobec receptoraD4.

Działanie farmakodynamiczne

Klozapina wykazuje silne działanie alfa-adrenolityczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminoweoraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Klozapina ma również właściwościantyserotoninergiczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W warunkach klinicznych klozapina powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanieprzeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi produktami leczniczymi.W takich przypadkach klozapina okazała się skuteczna w łagodzeniu zarówno pozytywnych jaki negatywnych objawów schizofrenii, głównie w krótkoterminowych próbach klinicznych.W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 319 pacjentów opornych na leczenie, którym klozapinępodawano przez 12 miesięcy, klinicznie istotną poprawę obserwowano u 37% pacjentóww pierwszym tygodniu leczenia oraz dodatkowo u 44% pacjentów pod koniec 12-miesięcznej terapii.Poprawę rozumiano jako zmniejszenie wyników o około 20% w skali Brief Psychiatric Rating Score(Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej). Ponadto opisano poprawę w niektórych aspektach zaburzeńfunkcji poznawczych.

W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi klozapina powoduje mniej objawówpozapiramidowych, takich jak ostra dystonia, objawy parkinsonowskie i akatyzja. W przeciwieństwiedo klasycznych leków przeciwpsychotycznych, klozapina nie powoduje lub powoduje niewielkiezwiększenie stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć takich działań niepożądanych jak ginekomastia,brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja.

Potencjalnie ciężkimi działaniami niepożądanymi wywoływanymi przez klozapinę są granulocytopenia i agranulocytoza, występujące z szacunkową częstością odpowiednio 3% i 0,7%.Ze względu na ryzyko tych działań, podawanie klozapiny należy ograniczyć do pacjentów zeschizofrenią oporną na leczenie i pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, u którychinne metody leczenia okazały się nieskuteczne (tylko moce 25 mg, 50 mg i 100 mg) (patrz punkt 4.1)i u których można regularnie wykonywać badania hematologiczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym klozapina jest wchłaniana w 90 do 95%; prędkość i stopień wchłaniania leku są niezależne od przyjmowanego pokarmu.

Klozapina podlega efektowi pierwszego przejścia w umiarkowanym stopniu, w wyniku czego jegobezwzględna biodostępność wynosi 50 do 60%.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym, w przypadku dawkowania dwa razy na dobę, maksymalne stężenia we krwiosiągane są po średnio około 2,1 h (zakres: 0,4 do 4,2 h), a objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg.Klozapina wiąże się z białkami osocza w 95%.

Metabolizm

Klozapina jest niemal całkowicie metabolizowana przed wydaleniem, głównie przez CYP1 A2, CYP3A4 oraz w pewnym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów leku, czynny jestjedynie metabolit demetylowy. Jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny,jednak jest ono słabsze i trwa krócej.

Eliminacja

Eliminacja leku przebiega dwufazowo, a średni terminalny okres półtrwania wynosi 12 h (zakres:6 do 26 h). Po podaniu pojedynczych dawek wynoszących 75 mg, średni terminalny okres półtrwaniawynosił 7,9 h; okres ten wydłużył się do 14,2 h po osiągnięciu stanu stacjonarnego przy podawaniudawek 75 mg codziennie przez 7 dni.

W moczu i kale stwierdza się zaledwie śladowe ilości leku w postaci niezmienionej, około 50% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% - z kałem.

Liniowość/nieliniowość

Zwiększenie dawki z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy na dobę powodowało zwiększenie polapod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz zwiększenie maksymalnych i minimalnychstężeń w osoczu, w stanie stacjonarnym, w sposób liniowo proporcjonalny do dawki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi, na podstawiekonwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badańtoksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności i działania rakotwórczego(toksyczne działanie na reprodukcję, patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaPowidon (K30)

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynianTalk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/PVC/PVDC w pudełkach tekturowych pakowane po 25 mg: 7, 14, 28, 30, 50, 100 lub 500 tabletek

50 mg: 28, 30, 50 lub 100 tabletek

100 mg: 14, 28, 30, 50, 60, 84, 100 lub 500 tabletek200 mg: 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25 mg: 2394750 mg: 23948100 mg: 23949200 mg: 23950

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

28.04.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO