CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Co-Prestarium, 5 mg + 5 mg, tabletki Co-Prestarium, 5 mg + 10 mg, tabletki Co-Prestarium, 10 mg + 5 mg, tabletki Co-Prestarium, 10 mg + 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu (6,935 mg).

Jedna tabletka zawiera 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu oraz 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu (13,870 mg).

Jedna tabletka zawiera 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,790 mg peryndoprylu oraz

5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu (6,935 mg).

Jedna tabletka zawiera 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,790 mg peryndoprylu oraz

10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu (13,870 mg).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Biała, podłużna tabletka o długości 8,5 mm i szerokości 4,5 mm, z wytłoczonym napisem „5/5” pojednej stronie oraz wytłoczonym znakiem „ ” po drugiej stronie.

Biała, kwadratowa tabletka o długości 8 mm i szerokości 8 mm, z wytłoczonym napisem „5/10” po jednej stronie oraz wytłoczonym znakiem „ ” po drugiej stronie.

Biała, trójkątna tabletka o wymiarach 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm, z wytłoczonym napisem „10/5” po jednej stronie oraz wytłoczonym znakiem „ ” po drugiej stronie.

Biała, okrągła tabletka o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym napisem „10/10” po jednej stronie oraz wytłoczonym znakiem „ ”po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Stosowanie produktu Co-Prestarium jest wskazane jako leczenie substytucyjne w terapii nadciśnieniatętniczego samoistnego i (lub) stabilnej choroby wieńcowej u pacjentów, którzy już stosująperyndopryl i amlodypinę w takich samych dawkach.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Podanie doustne.

Jedna tabletka na dobę, przyjmowana w pojedynczej dawce, najlepiej rano, przed posiłkiem.

Stosowanie złożonego produktu o ustalonych dawkach nie jest odpowiednie do rozpoczęcia terapii.

1

Jeżeli konieczna jest zmiana dawkowania, można zalecić zmodyfikowanie dawki produktu Co-Prestarium lub można rozważyć zastosowanie poszczególnych składników preparatu w postacioddzielnych tabletek.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2)Wydalanie peryndoprylatu u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością nerekjest zmniejszone. Dlatego też zazwyczaj stosowane postępowanie medyczne powinno obejmowaćczęstą kontrolę stężenia kreatyniny i potasu.

Produkt Co-Prestarium może być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny większym lubrównym 60 ml/min, nie powinien być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 60 ml/min. U tych pacjentów dawkę należy dobierać indywidualnie z zastosowaniem pojedynczych składników produktu.

Amlodypina stosowana w podobnych dawkach u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych jestw tym samym stopniu dobrze tolerowana. U pacjentów w podeszłym wieku są zalecane zwykłeschematy dawkowania, ale zwiększania dawkowania należy dokonywać z ostrożnością. Zmianystężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypiny nie możnausunąć za pomocą dializy.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2)

Schemat dawkowania u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie został ustalony, dlatego dostosowując dawkę należy zachować ostrożność, dawka początkowa powinna być możliwie najmniejsza spośród wszystkich dostępnych (patrz punkty 4.4 i 5.2). W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, należy oddzielnie dostosować dawkę amlodypiny i peryndoprylu. Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby. Stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i powoli ją zwiększać u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować produktu Co-Prestarium u dzieci oraz młodzieży, ponieważ nie ustalonoskuteczności i tolerancji peryndoprylu w skojarzeniu z amlodypiną w tej grupie wiekowej.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z peryndoprylem:

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek inhibitor ACE;- obrzęk naczynioruchowy, związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE, w wywiadzie; - wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;

- drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

- jednoczesne stosowanie produktu Co-Prestarium z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1); - jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5);

- pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5);

- znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę

(patrz punkt 4.4).

Związane z amlodypiną:

- ciężkie niedociśnienie;

- nadwrażliwość na substancję czynną lub pochodne dihydropirydyny;- wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny;

- zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej wysokiego stopnia);- hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

2

Związane z produktem Co-Prestarium:

Wszystkie wyżej wymienione przeciwwskazania odnoszące się do każdego składnika preparatu, również dotyczą produktu Co-Prestarium.

- nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wszystkie wymienione poniżej ostrzeżenia, dotyczące każdego składnika, odnoszą się także do produktu Co-Prestarium.

Związane z peryndoprylem

Ostrzeżenia specjalne

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośnii (lub) krtani u chorych leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylem(patrz punkt 4.8).

Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiastprzerwać stosowanie produktu Co-Prestarium, a pacjent powinien być obserwowany do czasucałkowitego ustąpienia objawów.

Gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, zaburzenia zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak możnazastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może być śmiertelny. W przypadku, gdyobrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych,należy natychmiast zastosować leczenie ratujące życie, czyli podanie adrenaliny i (lub) udrożnieniedróg oddechowych. Pacjenci powinni być pod ścisłą opieką lekarską do czasu całkowitego i trwałegoustąpienia objawów.

U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowegopodczas leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.3).

Obrzęk jelit był obserwowany rzadko u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali bóle brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nudności lub wymiotów); w niektórychprzypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a poziom C-1 esterazy byłprawidłowy. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany w oparciu o procedury medyczneobejmujące tomografię komputerową, badanie ultrasonograficzne lub zabieg chirurgiczny. Objawyobrzęku ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć poduwagę w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (patrzpunkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jestprzeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3).Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przedupływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonymzawierającym sakubitryl i walsartan jest przerywane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylemprzed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryli walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), np. racekadotrylu, i inhibitorów ACE może także zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.5). Zatem, przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racekadotrylem), u pacjentów leczonych peryndoprylem konieczna jest staranna ocena korzyści i ryzyka.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)

3

U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus,temsyrolimus) może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk drógoddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń), patrz punkt 4.5.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL)U pacjentów poddanych aferezie lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu,przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE, rzadko obserwowano zagrażające życiu reakcjerzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych można jednak uniknąć przez czasowe odstawienie inhibitoraACE przed każdą aferezą.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadówbłonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych samych pacjentów możnauniknąć występowania tych reakcji poprzez czasowe odstawienie inhibitorów ACE, jakkolwiekreakcje nawracały po nieumyślnym wznowieniu leczenia.

Neutropenia/Agranulocytoza/Małopłytkowość/Niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE była obserwowana neutropenia lub agranulocytoza,małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez żadnych innychpowikłań neutropenia występuje rzadko. Szczególnie ostrożnie należy stosować peryndoprylu pacjentów z kolagenozą naczyń, stosujących leki immunosupresyjne, leczonych allopurynolem lubprokainamidem, lub gdy czynniki te występują jednocześnie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznanoniewydolność nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, którew niektórych przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli peryndopryl jeststosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe oznaczanie liczby krwinek białych, a pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zgłaszania każdego objawu zakażenia (np. ból gardła, gorączka).

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lubzwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczegooraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowićdodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Pierwotny aldosteronizm

Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowedziałające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowaniatego produktu.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE podczas ciąży. Jeśli kontynuacja leczeniainhibitorem ACE nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W momencie

4

potwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli jest to konieczne,należy rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zalecane środki ostrożności

Niedociśnienie tętnicze

Inhibitory ACE mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawoweniedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym,pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych z powodu stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, gdy występuje biegunka lub wymioty lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8).

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego należykontrolować ciśnienie tętnicze, czynność nerek oraz stężenie potasu w trakcie leczenia produktem Co-Prestarium.

Dotyczy to także pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu, u którychnadmierny spadek ciśnienia tętniczego może powodować zawał mięśnia serca lub incydentnaczyniowo-mózgowy.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach oraz, jeżelijest to konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wystąpienieprzemijającego niedociśnienia tętniczego nie wyklucza późniejszego stosowania produktu, cozazwyczaj odbywa się bez trudności, gdy ciśnienie tętnicze zwiększy się po zwiększeniu objętościwewnątrznaczyniowej.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej/Kardiomiopatia przerostowa

Peryndopryl, tak jak inne inhibitory ACE, należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentówze zwężeniem zastawki mitralnej oraz ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, jak równieżu pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej i kardiomiopatią przerostową.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) dawka powinna byćustalana indywidualnie z zastosowaniem pojedynczych składników produktu (patrz punkt 4.2).U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek kontrola stężenia potasu i kreatyniny jest częściąstandardowego postępowania medycznego (patrz punkt 4.8).

U części pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem jednostronnym tętnicy nerkowej, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy. Zaburzenia te były przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. U niektórych pacjentówz nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększeniestężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj nieznaczne i przemijające, zwłaszcza w sytuacjach, kiedy peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Objawy takie z większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić u pacjentów z istniejącą zaburzoną czynnością nerek.

Niewydolność wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego sięod żółtaczki cholestatycznej i prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami)śmierci. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE,u których rozwinęła się żółtaczka, lub u których obserwuje się zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i zastosować odpowiednie postępowaniemedyczne (patrz punkt 4.8).

Rasa

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.

5

Tak jak inne inhibitory ACE, peryndopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczegou pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu małej aktywnościreninowej osocza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jestsuchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należyrozważyć, czy kaszel nie jest wywołany przez inhibitor ACE.

Zabiegi chirurgiczne/Znieczulenie

U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkamipowodującymi niedociśnienie tętnicze, produkt Co-Prestarium może blokować powstawanieangiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na jedendzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości płynów.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów w trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszona czynność nerek, wiek (powyżej 70 lat), cukrzyca, współistniejące inne czynniki, w szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja układu krążenia, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np.: spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu, a także zamienniki soli kuchennej zawierające potas; lub też u pacjentów, którzy przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol). Zastosowanie suplementówpotasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierającychpotas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może doprowadzić do istotnegozwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasemśmiertelne zaburzenia rytmu serca. Jeżeli jednoczesne stosowanie peryndoprylu i któregokolwiekz wyżej wymienionych preparatów uważa się za właściwe, zaleca się zachowanie ostrożności orazczęstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5).

Związane z amlodypiną

Środki ostrożności

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni z zachowaniem środków ostrożności.W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentówz ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zanotowano większą częstość wystąpieniaobrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo(patrz punkt 5.1). U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca leki z grupy antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Zaburzenia czynności wątroby

Okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Z tego względu stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszejdawki i zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia jak również podczas

6

zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być wymagane stopniowe zwiększanie dawki oraz zapewnienie odpowiedniej kontroli.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zwiększenie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmianystężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie podlegadializie.

Związane z produktem Co-Prestarium

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników, jak wymieniono powyżej, należy takżeodnosić do produktu Co-Prestarium.

Środki ostrożności

Substancje pomocnicze

Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub brakiem laktazy nie powinni przyjmować tegoproduktu leczniczego.

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Co-Prestarium z litem, lekami oszczędzającymi

potas, suplementami potasu oraz dantrolenem (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Związane z peryndoprylem

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki wywołujące hiperkaliemię

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość wystąpienia hiperkaliemii: aliskiren,sole potasowe, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptoraangiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jakcyklosporyna lub takrolimus; trimetoprim oraz produkty złożone zawierające trimetoprim i sulfametoksazol (kotrimoksazol). Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Aliskiren

U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii,pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Pozaustrojowe metody leczenia

Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunkuelektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności(np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanudekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt

7

4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy.

Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny i ACE może zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynaćleczenia peryndoprylem do 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającegosakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4)

Aliskiren

U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych.

Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II

W literaturze przedmiotowej opisywano, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową,niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójną blokadę (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) należy ograniczyć do indywidualnie określonych przypadków, ze ścisłym kontrolowaniem czynności nerek, stężenia potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Ryzyko zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) możewystąpić zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasowe Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w przypadku zaburzeń czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemizujące).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktami (patrzpunkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosowaćostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonuw niewydolności serca – patrz poniżej.

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia lituw surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Nie jest zalecanejednoczesne stosowanie peryndoprylu i litu. Jeśli jednoczesne stosowanie okazuje się konieczne,należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki przeciwcukrzycowe (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące)

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insuliny, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działaniezmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobnepodczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Leki moczopędne nieoszczędzające potasu

8

U pacjentów leczonych lekami moczopędnymi, szczególnie pacjentów z hipowolemią lub niedoborem sodu, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo działania hipotensyjnego można zmniejszyć odstawiając lek moczopędny, zwiększając objętość płynów lub podaż soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu.

W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowało zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnegoprzed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie zastosować lekmoczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od małej,stopniowo zwiększanej dawki.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, leczonych lekami moczopędnymi, stosowanieinhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki i, jeśli jest to możliwe, po zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu.

We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy monitorować czynność nerek (stężenie kreatyniny).

Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton)

Eplerenon lub spironolakton w dawce 12,5 mg do 50 mg na dobę, z małą dawką inhibitora ACE: U pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory<40%, otrzymujących inhibitory ACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu.

Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia lub zaburzenia czynności nerek.

Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc.

Racekadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. peryndopryl) mogą powodować obrzęk naczynioruchowy. Ryzyko jego wystąpienia może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania racekadotrylu (lek stosowany w ostrej biegunce).

Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR może zwiększyć się ryzyko obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z NLPZ (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i niewybiórczymi NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącą pogorszoną czynnością nerek. Podczas leczenia skojarzonego należy zachować ostrożność, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnići rozważyć monitowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cykliczniew późniejszym okresie.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna)U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE występuje zwiększone ryzyko obrzękunaczynioruchowego ze względu na powodowane przez gliptyny zmniejszenie aktywnościdipeptydylopeptydazy IV (DPP-IV).

Leki sympatykomimetyczne

Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Złoto

9

Reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (nitritoid reactions) (w tym zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) były rzadko obserwowane u pacjentów stosujących preparaty złota we wstrzyknięciach (aurotiojabłczan sodu) i jednocześnie inhibitor ACE,w tym peryndopryl.

Związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Dantrolen (infuzja): u zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowanoprowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względuna ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jakamlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Induktory CYP3A4: jednoczesne stosowanie znanych induktorów CYP3A4 może powodować zmiany stężenia amlodypiny w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas jednoczesnego stosowania, jak i po jego zakończeniu - szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) - należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć konieczność modyfikacjidawki.

Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczna kontrola kliniczna oraz dostosowaniedawki.

U pacjentów przyjmujących klarytromycynę i amlodypinę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnieniatętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i klarytromycyny zaleca się ścisłąobserwację pacjentów.

Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia tętniczego sumuje się z działaniemobniżającym ciśnienie tętnicze innych produktów leczniczych o właściwościachprzeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, stosowanie amlodypiny u pacjenta leczonego takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi oraz dostosowania dawkitakrolimusu, jeśli jest to konieczne.

Inhibitory kinazy mTOR

Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR, amlodypina może zwiększyć narażenie na inhibitory mTOR.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących cyklosporyny i amlodypiny ani u zdrowych ochotników, ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio o 0%-40%). Należyrozważyć monitorowanie stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmującychamlodypinę, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna

Wielokrotne, jednoczesne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie o 77% narażenia na symwastatynę, w porównaniu do podawania symwastatyny w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkęsymwastatyny do 20 mg na dobę.

10

Inne skojarzenia

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest zalecane ze względu namożliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnieniatętniczego.

Związane z produktem Co-Prestarium

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Baklofen

Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeśli jest to konieczne.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

- Leki przeciwnadciśnieniowe (takie jak beta-adrenolityki) i leki rozszerzające naczynia: jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać działanie obniżające ciśnienie peryndoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi azotanami lub lekami rozszerzającyminaczynia, może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego, dlatego należy zachować ostrożność.

- Kortykosteroidy, tetrakozaktyd: zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (związanego

z retencją soli i wody przez kortykosteroidy).

- Leki blokujące receptory alfa (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna): zwiększone działanie obniżające ciśnienie tętnicze i zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

- Amifostyna: może zwiększać przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny.- Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/leki stosowane w znieczuleniu: zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zważywszy na działanie poszczególnych składników tego produktu leczniczego na ciążę i laktację: produkt Co-Prestarium nie jest zalecany podczas pierwszego trymestru ciąży. Produkt Co-Prestarium jest przeciwwskazany podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

Produkt Co-Prestarium nie jest zalecany podczas laktacji. Zatem należy podjąć decyzję, czy przerwaćkarmienie piersią, czy przerwać przyjmowanie produktu Co-Prestarium, biorąc pod uwagę znaczenietej terapii dla matki.

Ciąża

Związane z peryndoprylem

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności w następstwie narażenia na inhibitory ACEpodczas pierwszego trymestru ciąży nie są ostateczne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny mieć zastosowaną alternatywną terapięhipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że kontynuowane leczenieinhibitorami ACE jest niezbędne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy przerwać leczenieinhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne.

11

Wiadomo, że narażenie na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze wywołuje działanie toksycznena ludzki płód (zmniejszona czynność nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W przypadku narażenia na inhibitor ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, zalecane jest

przeprowadzenie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.

Należy uważnie obserwować noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, z powodumożliwości wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Związane z amlodypiną

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętachpo dużych dawkach obserwowano toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).

Stosowanie w ciąży jest zalecane tylko w przypadkach, gdy nie ma innego, bezpieczniejszego produktu oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Związane z peryndoprylem

Ponieważ brak informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zalecasię peryndoprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziejwskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa.

Związane z amlodypiną

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, z wartościąmaksymalną wynoszącą 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzję o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią albo o kontynuowaniu lub zaprzestaniu leczenia amlodypiną należy podejmować po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz z leczenia amlodypiną dla matki.

Płodność

Związane z peryndoprylem

Brak wpływu na zdolności rozrodcze lub płodność.

Związane z amlodypiną

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia donoszono o przemijających zmianachbiochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działaniaamlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurówzaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt

5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu Co-Prestarium na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśliu pacjenta wystąpią zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie, znużenie lub nudności. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące po oddzielnym podaniu peryndoprylui amlodypiny to: obrzęk, senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia), zaburzenie smaku, parestezja, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie),

12

szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy i szyi, niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem), duszność, kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcie,świąd, wysypka, wykwit, obrzęk stawów (obrzęk okolicy kostek), kurcze mięśni, zmęczenie, astenia.

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następującedziałania niepożądane, występujące po oddzielnym podaniu peryndoprylu i amlodypiny, które wymieniono zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA oraz według następującej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układowo-

narządowa MedDRA

Działania niepożądane Częstość występowania

Amlodypina Peryndopryl

Zakażenia i zarażenia Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Bardzo rzadkopasożytnicze

Zaburzenia krwi Eozynofilia - Niezbyt często*i układu chłonnego Leukopenia/neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko Agranulocytoza lub pancytopenia (patrz

punkt 4.4) - Bardzo rzadkoMałopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadkoNiedokrwistość hemolityczna na skutek zaburzeń enzymatycznych u pacjentów

- Bardzo rzadko

z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy

glukozo-6-fosforanowej (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu Niezbyt często Nadwrażliwość Bardzo rzadkoimmunologicznego

Zaburzenia Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) - Niezbyt często*

metabolizmu Hiperkaliemia, przemijająca po przerwaniu - Niezbyt często*

i odżywiania leczenia (patrz punkt 4.4)

Hiponatremia - Niezbyt często* Hiperglikemia Bardzo rzadko -

Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często - Zmieniony nastrój (w tym lęk) Niezbyt często Niezbyt często

Depresja Niezbyt często - Zaburzenia snu - Niezbyt często

Zaburzenia układu Senność (zwłaszcza na początku leczenia) Często Niezbyt często* nerwowego Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Często Często

(zwłaszcza na początku leczenia)

Ból głowy (zwłaszcza na początku Często Częstoleczenia)

Zaburzenia smaku Niezbyt często CzęstoDrżenie Niezbyt często -

Niedoczulica Niezbyt często -Parestezja Niezbyt często Często

Omdlenie Niezbyt często Niezbyt często*

Stan splątania Rzadko Bardzo rzadkoWzmożone napięcie (hipertonia) Bardzo rzadko -Neuropatia obwodowa Bardzo rzadko -Incydent naczyniowo-mózgowy,

prawdopodobnie wtórny do znacznego - Bardzo rzadko

niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia pozapiramidowe (zespół Nieznana -pozapiramidowy)

13

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Często Często Podwójne widzenie Często -

Zaburzenia ucha Szum uszny Niezbyt często Częstoi błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego - CzęstoZaburzenia serca Kołatanie serca Często Niezbyt często* Tachykardia - Niezbyt często* Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko Zawał mięśnia serca, prawdopodobnie

wtórny do znacznego niedociśnienia Bardzo rzadko Bardzo rzadkou pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia rytmu serca (w tym

bradykardia, tachykardia komorowa Niezbyt często Bardzo rzadko i migotanie przedsionków)

Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy

Często -

i szyi

Niedociśnienie tętnicze (i objawy związane Niezbyt często Częstoz niedociśnieniem)

Zapalenie naczyń krwionośnych Bardzo rzadko Niezbyt często* Objaw Raynauda - Nieznana

Zaburzenia układu Duszność Często Częstooddechowego, klatki Kaszel Niezbyt często Częstopiersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli - Niezbyt często Eozynofilowe zapalenie płuc - Bardzo rzadkoZaburzenia żołądka Rozrost dziąseł Bardzo rzadko -i jelit

Ból brzucha Często Często Nudności Często Często Wymioty Niezbyt często Często Niestrawność Często Często Zmiana rytmu wypróżnień Często - Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Niezbyt często Biegunka Często Często Zaparcie Często Często Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zapalenie błony śluzowej żołądka Bardzo rzadko -Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych Zapalenie wątroby, żółtaczka Bardzo rzadko -

Zapalenie wątroby cytolityczne lub

cholestatyczne (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko

Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych (przeważnie związane

z cholestazą)

Bardzo rzadko -

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Obrzęk Quinckego Bardzo rzadko -

Obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, Bardzo rzadko Niezbyt często

warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub)

krtani (patrz punkt 4.4)

Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Łysienie Niezbyt często -

Plamica Niezbyt często -

Przebarwienia skóry Niezbyt często -

Nadmierne pocenie Niezbyt często Niezbyt często

Świąd Niezbyt często CzęstoWysypka, wykwit Niezbyt często CzęstoPokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Niezbyt częstoReakcje nadwrażliwości na światło Bardzo rzadko Niezbyt często*Pemfigoid - Niezbyt często*Nasilenie łuszczycy - RzadkoZespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko -

14

Zapalenie skóry złuszczające Bardzo rzadko -Toksyczne martwicze oddzielanie się Nieznana -naskórka

Zaburzenia mięśniowo- Obrzęk stawów (obrzęk okolicy kostek) Często -szkieletowe i tkanki Ból stawów Niezbyt często Niezbyt często*łącznej Ból mięśni Niezbyt często Niezbyt często* Kurcze mięśni Często Często

Ból pleców Niezbyt często - Zaburzenia nerek Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu Niezbyt często -i dróg moczowych w nocy, częstomocz

Niewydolność nerek - Niezbyt częstoOstra niewydolność nerek - Bardzo rzadko

Zaburzenia układu Zaburzenie erekcji Niezbyt często Niezbyt częstorozrodczego i piersi Ginekomastia Niezbyt często -Zaburzenia ogólne Obrzęk Bardzo często -i stany w miejscu Obrzęk obwodowy - Niezbyt często*podania Zmęczenie Często - Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Niezbyt często*

Astenia Często Często Ból Niezbyt często -

Złe samopoczucie Niezbyt często Niezbyt często* Gorączka - Niezbyt często*Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie Niezbyt często - masy ciała

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi - Niezbyt często*Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi - Niezbyt często*Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - RzadkoZwiększenie aktywności enzymów - Rzadkowątrobowych

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny - Bardzo rzadkoi wartości hematokrytu

Urazy, zatrucia Upadki - Niezbyt często*i powikłania po zabiegach

* Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach.

Po zastosowaniu innych inhibitorów ACE zgłaszano przypadki zespołu niewłaściwego wydzielaniahormonu antydiuretycznego (SIADH). Zespół SIADH może być uznany jako bardzo rzadkie alemożliwe powikłanie związane z leczeniem inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma danych dotyczących przedawkowania produktu Co-Prestarium u ludzi.

15

Doświadczenia z umyślnym przedawkowaniem amlodypiny u ludzi są ograniczone.Objawy: dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznegorozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznymi prawdopodobnie długotrwałym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu, w tymwstrząsu z wystąpieniem zgonu.

Leczenie: klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu.

W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi, można zastosować lekzwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Dożylnepodanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia skutków blokady kanałówwapniowych.

W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowaniewęgla aktywowanego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość absorpcjiamlodypiny.

Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silniewiąże się z białkami.

Dostępne dane dotyczące przedawkowania peryndoprylu u ludzi są ograniczone. Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE są: niedociśnienie tętnicze, wstrząs, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, palpitacje, bradykardia, zawroty głowy, lęk i kaszel.

Zalecanym postępowaniem w przypadku przedawkowania peryndoprylu jest dożylne podanieroztworu soli fizjologicznej. W razie wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego należyułożyć pacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli dostępne, można rozważyćpodanie we wlewie angiotensyny II i (lub) dożylne podanie katecholamin.

Peryndopryl może być usuwany z krążenia ustrojowego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4).Zastosowanie rozrusznika serca jest wskazane w przypadku wystąpienia opornej na leczeniebradykardii. Czynności życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy powinny być stalemonitorowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia; kod ATC: C09BB04.

Peryndopryl

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor ACE). Enzym konwertujący, kinaza, jest egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w kurczącą naczynia angiotensynę II; dodatkowo pobudza rozkład bradykininy, substancji rozszerzającejnaczynia, do nieczynnych heptapeptydów.

Zahamowanie ACE skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego spowodowanego uwalnianiem reniny) oraz zmniejszenia sekrecji aldosteronu. Z powodu inaktywacjibradykininy, zahamowanie ACE także powoduje zwiększoną aktywność krążących miejscowychukładów kalikreina-kinina (i na tej drodze także zostaje aktywowany układ prostaglandyn). Jest prawdopodobne, że ten mechanizm bierze udział w działaniu obniżającym ciśnienie tętnicze i odpowiada za część działań niepożądanych (np. kaszel).

Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne metabolity nie wykazują aktywności dotyczącej hamowania ACE in vitro.

16

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim; zmniejsza skurczowe i rozkurczowe ciśnienie zarówno w pozycji leżącej,jak i stojącej.

Peryndopryl zmniejsza opory obwodowe prowadząc do zmniejszenia ciśnienia tętniczego.W konsekwencji, zwiększa się przepływ naczyniowy bez jakiegokolwiek wpływa na częstość akcjiserca.

Przepływ nerkowy, z reguły, zwiększa się, podczas gdy przesączenie kłębuszkowe (GFR) zazwyczaj

nie zmienia się.

Aktywność przeciwnadciśnieniowa jest największa w okresie od 4 do 6 godzin po przyjęciupojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, wskaźnik T/P wynosi 87-100%. Obniżenie ciśnienia tętniczego występuje szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia jest osiągana w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia zjawiska tachyfilaksji.

Przerwanie leczenia nie powoduje nadciśnienia „z odbicia”.

Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca. U ludzi potwierdzono naczyniorozszerzającewłaściwości peryndoprylu. Peryndopryl poprawia elastyczność dużych tętnic, a także zmniejszawarstwę środkową ściany małych tętnic.

Stabilna choroba wieńcowa

Wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie EUROPA kontrolowane placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwało 4 lata.

12218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniuz argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108).

Badana populacja miała potwierdzoną chorobę wieńcową przy braku klinicznych objawówniewydolności serca. Ogólnie, 90% pacjentów przebyło zawał serca i (lub) rewaskularyzację naczyńwieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do leczeniakonwencjonalnego, podczas którego stosowano inhibitory płytek krwi, leki zmniejszające stężenialipidów i beta-adrenolityki.

Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) raz na dobę, spowodowałoznamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowegoo 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszeniepierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada RRR 22,4% (95% CI [12,0;31,6]·- p<0,001) w porównaniu do placebo.

Dane badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

(RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki

w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano

17

zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE

oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny(powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowyprzepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działaniarozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.

Dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejsza objawy dławicowe, nie jest w pełni ustalony.Niemniej wiadomo, że amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia w dwóch mechanizmach:- amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i w ten sposób zmniejsza całkowite opory obwodowe (afterload), które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia redukuje zapotrzebowanie mięśnia serca na energię i zmniejsza zużycie tlenu.

- prawdopodobnie amlodypina rozszerza też główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarze zdrowym jak i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa powoduje klinicznie istotneobniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin.Z powodu opóźnionego początku działania, amlodypina nie nadaje się do leczenia ostrego nadciśnienia.

U pacjentów z chorobą wieńcową, zastosowanie amlodypiny raz na dobę zwiększa całkowitą pracę serca, wydłuża czas do wystąpienia bólu wieńcowego i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm,zmniejsza częstość bólów dławicowych, a także zastosowanie nitrogliceryny.

Amlodypina nie powoduje żadnych metabolicznych działań niepożądanych lub zmian w stężeniulipidów w osoczu, jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.

Choroba niedokrwienna serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów, o nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Przez 2 lata wśród uczestników badania 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentówotrzymywało placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne,

18

leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjamiz powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentówz chorobą niedokrwienną serca.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT

Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych,

liczba przypadków (%)

Porównanie amlodypiny

i placebo

Efekt Amlodypina Placebo Enalapryl Wskaźnik ryzyka

(95% przedział

ufności)

Wartość P

Pierwszorzędowy punkt

końcowy

Niepożądane zdarzenia

sercowo-naczyniowe

110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) ,003

Poszczególne elementy

Rewaskularyzacja wieńcowa

78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03

Hospitalizacja z powodu

dławicy

51 (7,7)

84 (12,8)

86 (12,8)

0,58 (0,41-0,82)

,002

Zawał mięśnia sercowego

niezakończony zgonem

14 (2,1)

19 (2,9)

11 (1,6)

0,73 (0,37-1,46)

,37

6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) ,15Udar mózgu lub TIA

Zgon z powodów sercowo-

naczyniowych

5 (0,8)

2 (0,3)

5 (0,7)

2,46 (0,48-12,7)

,27

Hospitalizacja z powodu

zastoinowej niewydolności

serca

3 (0,5)

5 (0,8)

4 (0,6)

0,59 (0,14-2,47)

,46

Zatrzymanie krążenia ze

skuteczną resuscytacją

0

4 (0,6)

1 (0,1)

ND

,04

Świeżo rozpoznana choroba

naczyń obwodowych

5 (0,8)

2 (0,3)

8 (1,2)

2,6 (0,50-13,4)

,24

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny.

Niewydolność serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego chorych określonego poprzez zdolność do wykonywaniawysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE), u chorychz niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększało umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca. W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2), stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych objawów lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną ilością raportów dotyczących wystąpienia obrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

19

Randomizowane badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby (badanie morbidity-mortality) w celu porównania nowych terapii: amlodypiną 2,5-10 mg/dobę (bloker kanału wapniowego) lub lizynoprylem 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenie pierwszego rzutu z tiazydowym lekiemmoczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanymnadciśnieniem tętniczym.

33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6. miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), HDL-C<35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory mięśnia sercarozpoznaną w badaniu EKG lub ECHO (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone śmiercią przypadki choroby wieńcowej lubzawały mięśnia serca niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu dopierwszorzędowego punktu końcowego w grupie chorych otrzymujących amlodypinę i chlortalidon:RR 0,98 (95% CI (0,90-1,70) p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstośćniewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotniewiększa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2%vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Niemniej jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlortalidon, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik i zakres absorpcji peryndoprylu i amlodypiny z produktu Co-Prestarium nie różni się w sposób istotny, odpowiednio od współczynnika i zakresu absorpcji peryndoprylu i amlodypiny z oddzielnych postaci farmaceutycznych.

Peryndopryl

Wchłanianie

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.

Peryndopryl jest prekursorem leku. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaciczynnego metabolitu peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu występuje 5 metabolitów,wszystkie są nieczynne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu3-4 godzin.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność;peryndopryl z argininą należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem.

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień związania z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, lecz jest zależny od stężenia.

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany w moczu, a końcowy okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku, niewydolność serca, niewydolność nerek

Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentówz niewydolnością serca czy nerek (patrz punkt 4.2). W takich przypadkach konieczne jest ścisłaobserwacja pacjenta z częstym oznaczaniem stężenia kreatyniny i potasu.

20

Zaburzenia czynności wątroby

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby – klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna(patrz punkty 4.2 i 4.4).

Amlodypina

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana i maksymalne stężenie we krwi obserwuje się po 6-12 godzinach po zastosowaniu dawki. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano,że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Metabolizm/Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały przy dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane w moczu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku, jak i u osób młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u osób w podeszłym wieku.U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okrespółtrwania w fazie eliminacji zwiększają się odpowiednio do wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około40-60%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Peryndopryl

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym (szczury i małpy), narządem narażonymbyły nerki, których uszkodzenia były odwracalne.

W badaniach in vitro i in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego.

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego i teratogennego. Jednak wykazano, że inhibitory ACE jako grupa, powodują działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, prowadzące do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików, uszkodzenia nerek i zwiększenia śmiertelności około- i poporodowej. Płodność nie została zaburzona ani u samców, ani u samic szczurów. Podczas długookresowych badań przeprowadzonych na szczurach i myszach nie obserwowanodziałania rakotwórczego.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu,wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu

21

amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc.

Zaburzenie płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniuna mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed parzeniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc., przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutagenność

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej, klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dlaszczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywaćw oryginalnym opakowaniu. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywaniaproduktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 lub 50 tabletek w pojemniku PP, z zakrętką LDPE ze środkiem pochłaniającym

wilgoć, w tekturowym pudełku.

Pudełko zawierające 1 pojemnik po 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 lub 50 tabletek.Pudełko zawierające 2 pojemniki po 28, 30 lub 50 tabletek.Pudełko zawierające 3 pojemniki po 28 tabletek. Pudełko zawierające 3 pojemniki po 30 tabletek.

22

Pudełko zawierające 4 pojemniki po 30 tabletek.Pudełko zawierające 10 pojemników po 50 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Les Laboratoires Servier50, rue Carnot

92284 Suresnes cedexFrancja

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Co-Prestarium, 5 mg + 5 mg: Pozwolenie nr 14896Co-Prestarium, 5 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 14899 Co-Prestarium, 10 mg + 5 mg: Pozwolenie nr 14897 Co-Prestarium, 10 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 14898

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 5 listopada 2008 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 sierpnia 2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21/07/2019

23