CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Karbicombi, 8 mg + 12,5 mg, tabletkiKarbicombi, 16 mg + 12,5 mg, tabletkiKarbicombi, 32 mg + 12,5 mg, tabletkiKarbicombi, 32 mg + 25 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Karbicombi, 8 mg + 12,5 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu (Candesartanum cilexetili) i 12,5 mghydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Karbicombi, 16 mg + 12,5 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu (Candesartanum cilexetili) i 12,5 mghydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Karbicombi, 32 mg + 12,5 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 32 mg kandesartanu cyleksetylu (Candesartanum cilexetili) i 12,5 mghydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Karbicombi, 32 mg + 25 mg, tabletki
Każda tabletka zawiera 32 mg kandesartanu cyleksetylu (Candesartanum cilexetili) i 25 mghydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
8 mg+12,5 mg 16 mg+12,5 mg 32 mg+12,5 mg 32 mg+25 mg Laktoza 73,06 mg 65,46 mg 142,79 mg 130,91 mg
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
8 mg + 12,5 mg: białe, dwuwypukłe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie.Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział narówne dawki.
16 mg + 12,5 mg: jasnoróżowe, dwuwypukłe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie.Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział narówne dawki.
32 mg + 12,5 mg: żółtawobiałe, dwuwypukłe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie.Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział narówne dawki.
32 mg + 25 mg: jasnoróżowe, dwuwypukłe, owalne tabletki, z linią podziału po jednej stronie.Tabletkę można podzielić na równe dawki.
1
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Karbicombi wskazany jest w:
- leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego u dorosłych pacjentów, u których nie osiągnięto optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi podczas monoterapii kandesartanem cyleksetylu lub hydrochlorotiazydem.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie w nadciśnieniu tętniczym
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Karbicombi to jedna tabletka raz na dobę.Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki poszczególnych składników (kandesartanu cyleksetylu ihydrochlorotiazydu). Jeśli jest to właściwe ze względów klinicznych, można rozważyć bezpośredniązmianę monoterapii na stosowanie produktu leczniczego Karbicombi. Zaleca się stopniowezwiększanie dawki kandesartanu cyleksetylu podczas zmiany z monoterapii hydrochlorotiazydem.Produkt leczniczy Karbicombi może być stosowany u pacjentów, u których nie osiągnięto optymalnejkontroli ciśnienia tętniczego podczas monoterapii kandesartanem cyleksetylu lubhydrochlorotiazydem.
Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Zmniejszona objętość krwi krążącej
U pacjentów z ryzykiem niedociśnienia tętniczego (np. u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwikrążącej) zaleca się stopniowe zwiększanie dawki kandesartanu cyleksetylu (w tej grupie pacjentównależy rozważyć początkową dawkę 4 mg kandesartanu cyleksetylu).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30-80 ml/min/1,73 m2 pow. ciała) zaleca się stopniowe zwiększanie dawki.
Karbicombi jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pow. ciała) (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby zaleca się stopniowe zwiększaniedawki kandesartanu cyleksetylu. Karbicombi jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby i (lub) zastojem żółci (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Karbicombi u dzieciponiżej w wieku 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt leczniczy Karbicombi może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.
Brak klinicznie istotnych interakcji między hydrochlorotizaydem a przyjmowanym pokarmem.
2
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na substancje czynne będące pochodnymi sulfonamidu. Hydrochlorotiazyd jest substancją czynną będącą pochodną sulfonamidu.
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała).- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) zastój żółci (cholestaza).- Oporna na leczenie hipokaliemia i hiperkalcemia.
- Dna moczanowa.
- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Karbicombi z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-
Aldosterone-system, RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi) antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.
Zaburzenia czynności nerek
Tak jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, możnaoczekiwać wystąpienia zaburzeń czynności nerek u wrażliwych pacjentów leczonych produktemleczniczym Karbicombi (patrz punkt 4.3).
Przeszczep nerki
Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Karbicombi u pacjentów po przebytym przeszczepie nerki.
Zwężenie tętnicy nerkowej
U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowejzaopatrującej jedyną nerkę, leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tymantagoniści receptora angiotensyny II (ang. AIIRAs), mogą powodować zwiększenie stężeniamocznika i kreatyniny w surowicy.
Zmniejszenie objętości krwi krążącej
U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu może wystąpićobjawowe niedociśnienie, opisywane po zastosowaniu innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Karbicombiprzed wyrównaniem niedoboru sodu i (lub) objętość krwi krążącej.
Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne
U pacjentów leczonych AIIRAs (antagonistami receptora angiotensyny II) w trakcie znieczulenia i(lub) zabiegów chirurgicznych może wystąpić niedociśnienie tętnicze spowodowane zahamowaniemukładu renina-angiotensyna-aldosteron. Bardzo rzadko niedociśnienie tętnicze może być na tyle
3
ciężkie, że może być konieczne podanie dożylne płynów i (lub) leków zwiększających ciśnienietętnicze.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby tiazydy należystosować ostrożnie, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą doprowadzićdo śpiączki wątrobowej. Brak doświadczeń klinicznych ze stosowaniem produktu leczniczegoKarbicombi u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu)
Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególnąostrożnością u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnejbądź też z kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu.
Hiperaldosteronizm pierwotny
Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowedziałające poprzez zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, dlatego nie zaleca sięstosowania produktu leczniczego Karbicombi u tych pacjentów.
Zaburzenia równowagi elektrolitowej
Należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu okresową kontrolę stężenia elektrolitów wsurowicy. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiperkalcemię, hipokaliemię, hiponatremię, hipomagnezemię i zasadowicęhipochloremiczną).
Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą powodowaćprzemijające i nieco podwyższone stężenie wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może byćobjawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydy należy odstawić przed przeprowadzeniem badańczynności przytarczyc.
Hydrochlorotiazyd w sposób zależny od dawki zwiększa wydalanie potasu z moczem, co możeprowadzić do hipokaliemii. Działanie to wydaje się mniejsze, gdy hydrochlorotiazyd podaje sięw skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Ryzyko hipokaliemii może być zwiększone u pacjentówz marskością wątroby, zwiększonym wydalaniem moczu, otrzymujących doustnie niedostateczną ilośćelektrolitów oraz u pacjentów leczonych jednocześnie kortykosteroidami lub hormonemadrenokortykotropowym (ACTH).
Stosowanie kandesartanu cyleksetylu może wywoływać hiperkaliemię, zwłaszcza u pacjentów zniewydolnością serca i (lub) zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne stosowanie produktuleczniczego Karbicombi i inhibitorów ACE, aliskirenu, leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych lekówzwiększających stężenie potasu (np. soli sodowej heparyny, kotrimoksazolu znanego również jakotrimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy.Zaleca się oznaczanie stężenia potasu we krwi, gdy jest to konieczne. Tiazydowe leki moczopędnezwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.
Zaburzenia metaboliczne i hormonalne
Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może powodować zmniejszenie tolerancji glukozy.Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. W trakcieleczenia tiazydami może dojść do ujawnienia cukrzycy utajonej. Z leczeniem tiazydowymi lekamimoczopędnymi wiązały się przypadki zwiększenia stężenia cholesterolu i trójglicerydów. Dla dawekzawartych w produkcie leczniczym Karbicombi obserwowano jedynie minimalne zaburzenia tegotypu. Tiazydowe leki moczopędne powodują zwiększenie stężenie kwasu moczowego w surowicy imogą powodować napady dny moczanowej u nadwrażliwych pacjentów.
Nadwrażliwość na światło
Zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło w czasie stosowania tiazydowych leków moczopędnych (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło,
4
zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia diuretykiem, zaleca sięochronę miejsc narażonych na działanie promieni słonecznych lub sztucznych promieni UVA.
Ogólne
U pacjentów, u których napięcie ścian naczyniowych i czynność nerek zależą przede wszystkim odaktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z ciężką zastoinowąniewydolnością serca lub ze współistniejącą chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej)stosowanie innych produktów leczniczych wpływających na ten układ, w tym AIIRAs, wiązało się zciężkim niedociśnieniem tętniczym, azotemią, skąpomoczem lub rzadko z ciężką niewydolnościąnerek. Podobnie jak w przypadku każdego innego leku przeciwnadciśnieniowego, nadmierneobniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub ze zmianamimiażdżycowymi naczyń mózgowych może doprowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udarumózgu.
Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów bez alergii lub astmyoskrzelowej w wywiadzie, jednak są bardziej prawdopodobne u osób z takim wywiadem.Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływemtiazydowych leków moczopędnych.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktu leczniczego Karbicombi.
Produkt leczniczy Karbicombi zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Ciąża
Leczenia AIIRAs nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. O ile kontynuacja leczenia AIIRA nie jestniezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leczenie innymi lekamiprzeciwnadciśnieniowymi o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. W przypadkustwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić i, jeśli to konieczne, zastosowaćalternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.
Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać zmożliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania farmakokinetyczne były prowadzone z następującymi substancjami: warfaryną, digoksyną,doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (tj. etynyloestradiol/lewonorgestrel), glibenklamidem inifedypina. Podczas tych badań nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji.
Możliwe jest zwiększenie utraty potasu wywoływanej przez hydrochlorotiazyd przez inne lekipowodujące zwiększenie wydalania potasu i hipokaliemię (np. inne kaliuretyczne leki moczopędne,
5
leki przeczyszczające, amfoterycynę, karbenoksolon, sól sodową penicyliny G, pochodne kwasu salicylowego, steroidy, ACTH).
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Karbicombi i leków moczopędnych oszczędzającychpotas, suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych lekówzwiększających stężenie potasu (np. soli sodowej heparyny, kotrimoksazolu znanego również jakotrimetoprim/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Zaleca siękontrolę stężenia potasu w surowicy, gdy jest to konieczne (patrz punkt 4.4).
Hipokaliemia i hipomagnezemia wywoływane przez stosowanie leków moczopędnych sprzyjająwystąpieniu potencjalnych kardiotoksycznych działań niepożądanych glikozydów naparstnicy i lekówprzeciwarytmicznych. Zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy podczasstosowania produktu leczniczego Karbicombi z tymi lekami oraz z następującymi lekami, które mogąwywołać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes:
- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, disopiramid),- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid),- niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol),
- inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina i.v.).
Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów ACE lub hydrochlorotiazydu z litem obserwowanoodwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności. Podobnedziałanie zgłaszano w przypadku AIIRAs. Stosowanie kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem niejest zalecane. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu wsurowicy.
Jednoczesne stosowanie AIIRAs z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (tj. selektywneinhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (w dawce > 3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ) możespowodować osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.
Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, równoczesne stosowanie AIIRAs i NLPZ możezwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek izwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi zaburzeniamiczynności nerek. Należy ostrożnie stosować taką terapię skojarzoną, zwłaszcza u pacjentów wpodeszłym wieku. Konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjentów. Należy również rozważyćkontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a także okresowo w trakcieleczenia.
Stosowanie NLPZ osłabia moczopędne i przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu. Kolestypol i cholestyramina zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.
Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryny).
Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy ze względu nazmniejszenie jego wydalania. W przypadku konieczności przepisania suplementów wapnia lubwitaminy D należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio modyfikować dawkę.
Tiazydy mogą nasilać hiperglikemizujące działanie leków beta-adrenolitycznych i diazoksydu.Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększać biodostępność tiazydowychleków moczopędnych w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i szybkościopróżniania żołądka.
Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych spowodowanych przezamantadynę.
6
Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie nerkowe leków cytostatycznych (np. cyklofosfamidu,metotreksatu) i nasilać ich działanie hamujące czynność szpiku kostnego.
Jednoczesne spożywanie alkoholu lub zastosowanie barbituranów lub leków znieczulających możezwiększać skłonność do niedociśnienia ortostatycznego.
Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może zmniejszać tolerancję glukozy. Może byćkonieczna zmiana dawki produktów leczniczych przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Metforminęnależy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej w związku z możliwościąniewydolności nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.
Hydrochlorotiazyd może powodować zmniejszenie reakcji tętnic na aminy presyjne (np. adrenalinę),jednak nie w takim stopniu, aby wyeliminować działanie zwiększające ciśnienie.
Hydrochlorotiazyd może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniudużych dawek środków kontrastowych zawierających jod.
Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i wystąpienia powikłań, takich jak dna moczanowa.
Jednoczesne podawanie z baklofenem, amifostyną, trójpierścieniowymi lekamiprzeciwpychotycznymi lub neuroleptykami może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe iprowadzić do wystąpienia niedociśnienia.
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)
Nie zaleca się stosowania AIIRAs podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Dane epidemiologiczne dotyczące działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACE podczaspierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrosturyzyka. Chociaż nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzykazwiązanego z zastosowaniem AIIRAs, podobne ryzyko może występować również dla tej klasyleków. O ile kontynuacja leczenia AIIRAs nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należyzastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresieciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić i, jeśli to konieczne,zastosować leczenie alternatywne.
Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływna rozwój płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraznoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).W przypadku, gdy narażenie na AIIRAs miało miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca sięwykonanie ultrasonograficznego badania czaszki i czynności nerek płodu.
Dzieci, których matki przyjmowały AIIRAs, powinny być poddane dokładnej obserwacji w związku zmożliwością wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Hydrochlorotiazyd
7
Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające.
Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. W oparciu o farmakologiczny mechanizm działaniahydrochlorotiazydu, stosowanie go w drugim i trzecim trymestrze może niekorzystnie wpływać naperfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jakżółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub stanieprzedrzucawkowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzję łożyska, przybraku korzystnego wpływu na przebieg choroby.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym u kobiet ciężarnych, zwyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować żadnego innego leku.
Karmienie piersią
Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)
Ze względu na brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Karbicombi podczaskarmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. Wskazana jest zmiana leczenia naalternatywne o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególniepodczas karmienia noworodków i wcześniaków.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd w niewielkich ilościach wydzielany jest do mleka kobiet karmiących piersią.Tiazydy podawane w dużych dawkach powodują zwiększoną diurezę, która może hamować produkcjęmleka. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Karbicombi w czasie karmienia piersią. Jeśliprodukt leczniczy Karbicombi jest stosowany w czasie karmienia piersią, należy stosować możliwenajmniejszą jego dawkę.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Karbicombi na zdolnośćprowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że podczas przyjmowania produktu leczniczegoKarbicombi mogą niekiedy wystąpić zawroty głowy lub zmęczenie.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane występujące w kontrolowanych badaniach klinicznych nad Karbicombi byłyłagodne i przemijające. Odsetek pacjentów, którzy musieli przerwać leczenie z powodu działańniepożądanych, był podobny w grupie leczonej Karbicombi (2,3-3,3%) i w grupie placebo (2,7-4.3%).
W badaniach klinicznych nad Karbicombi działania niepożądane były ograniczone do tych, które zgłaszano wcześniej podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu i (lub) hydrochlorotiazydu.
Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych zzastosowaniem kandesatanu cyleksetylu i po wprowadzeniu do obrotu. W analizie połączonychdanych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, działania niepożądanekandesartanu cyleksetylu określono przy założeniu częstości występowania zdarzeń niepożądanych postosowaniu kandesartanu cyleksetylu o co najmniej 1% większej niż po stosowaniu placebo:
W punkcie 4.8 zastosowano następujące definicje częstości występowania działań niepożądanych: - Bardzo często (1/10)
- Często (1/100 do <1/10)
- Niezbyt często (1/1000 do <1/100) - Rzadko (1/10 000 do <1/1000)
- Bardzo rzadko (<1/10 000)
- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
8
Klasyfikacja
układów/narządów
Częstość Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Często Zakażenia układu oddechowego
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy/zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, bóle głowy
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
Bardzo rzadko Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko
Nieznana
Nudności
Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych, zaburzenie czynności wątroby lub
zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka,
świąd
Zaburzenia mięśniowo-
szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo rzadko Bóle pleców, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Bardzo rzadko Zaburzenie czynności nerek, w tym
niewydolność nerek u nadwrażliwych pacjentów
(patrz punkt 4.4)
Tabela poniżej przestawia działania niepożądane po stosowaniu hydrochlorotiazydu w monoterapii,zazwyczaj w dawkach 25 mg lub większych.
Klasyfikacja
układów/narządów
Częstość Działanie niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i
nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)
Nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak
podstawnokomórkowy i rak
kolczystokomórkowy skóry)1
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Rzadko Leukopenia, neutropenia/agranulocytoza,
małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna,
zahamowanie czynności szpiku kostnego,
niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu
immunologicznego
Rzadko Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Często Hiperglikaemia, hiperurykemia, zaburzenia
równowagi elektrolitowej (w tym hiponatremia i
hipokaliemia)
Zaburzenia psychiczne Rzadko Zaburzenia snu, depresja, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego Często Uczucie ,,pustki w głowie’’, zawroty głowy
9
pochodzenia błędnikowego
Rzadko Parestezje
Zaburzenia oka Rzadko Przemijające niewyraźne widzenie
Nieznana Ostra krótkowzroczność, ostra jaskra
zamkniętego kąta
Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne
Rzadko Martwicze zapalenie tętnic (zapalenie naczyń,
zapalenie naczyń skórnych)
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
Rzadko Niewydolność oddechowa (w tym zapalenie
pęcherzyków płucnych i obrzęk płuc)
Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, podrażnienie żołądka, biegunka, zaparcia
Rzadko Zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Rzadko Żółtaczka (wewnątrzwątrobowa żółtaczka
cholestatyczna)
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Niezbyt często Wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na
światło
Rzadko Martwica toksyczno-rozpływna naskórka
Nieznana Toczeń rumieniowaty układowy, toczeń
rumieniowaty skórny
Zaburzenia mięśniowo-
szkieletowe i tkanki łącznej
Rzadko Kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Często Cukromocz
Rzadko Zaburzenia czynności nerek i śródmiąższowe
zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Często Osłabienie
Rzadko Gorączka
Badania diagnostyczne Często Zwiększenia stężenia cholesterolu i
trójglicerydów
Rzadko Zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (ang.
BUN) i kreatyniny w surowicy
1Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC(patrz również punkty 4.4 i 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
10
Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:
[email protected]
Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Na podstawie danych farmakologicznych można wnioskować, że prawdopodobne objawyprzedawkowania kandesartanu cyleksetylu to objawowe niedociśnienie tętnicze i zawroty głowy.Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania kandesartanu cyleksetylu (do 672 mg), wktórych powrót pacjentów do zdrowia przebiegał bez powikłań.
Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest gwałtowna utrata płynów i elektrolitów.Mogą być również obserwowane takie objawy, jak zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze,zwiększone pragnienie, tachykardia, komorowe zaburzenia rytmu, uspokojenie/obniżenieświadomości i kurcze mięśni.
Leczenie
Brak dostępnych dokładnych danych dotyczących postępowania po przedawkowaniu produktu leczniczego Karbicombi. Sugeruje się jednak podjęcie działań opisanych poniżej.
W przypadku istnienia odpowiednich wskazań należy rozważyć wywołanie wymiotów lub wykonaniepłukania żołądka. W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego należy wdrożyćleczenie objawowe oraz kontrolować podstawowe czynności życiowe. Pacjenta należy ułożyć naplecach, z uniesionymi nogami. Jeśli to nie wystarczy, należy zwiększyć objętość osocza, podając0,9% roztwór NaCl we wlewie. Należy kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy i równowagękwasową. Jeśli to postępowanie nie będzie skuteczne, można podać leki sympatykomimetyczne.
Kandesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Nie wiadomo, w jakim stopniu hydrochlorotiazydjest usuwany przez hemodializę.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, kod ATC: C09DA06.
Mechanizm działania
Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron działającym nanaczynia, mającym istotne znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności sercaoraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Odgrywa także istotną rolę w patogenezieprzerostu i uszkodzenia narządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcznaczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej orazpobudzanie wzrostu komórek zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).
Działanie farmakodynamiczne
Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego jestszybko przekształcany (na drodze hydrolizy estru) do postaci czynnej - kandesartanu. Kandesartan jestantagonistą receptora angiotensyny II, działa wybiorczo na receptory AT1. Charakteryzuje się silnymwiązaniem z receptorem i powolnym odblokowywaniem tego połączenia. Kandesartan nie wykazujeaktywności agonistycznej.
11
Kandesartan nie wpływa na konwertazę angiotensyny (ACE) ani na inne układy enzymatyczne, którena ogół mają znaczenie w przypadku stosowania inhibitorów ACE. Ponieważ kandesartan nie mawpływu na ACE, nie nasila też działania bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, bymożna łączyć AIIRAs z występowaniem kaszlu. W kontrolowanych badaniach klinicznychporównujących kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE częstość występowania kaszlu byłamniejsza u pacjentów zażywających kandesartan cyleksetylu. Nie stwierdzono, aby kandesartanwiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że sąistotne w regulacji sercowo-naczyniowej. Działanie antagonistyczne na receptory AT1 wywołujezależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu orazzmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W badaniu klinicznym ,,Study on Cognition and Prognosis in the Elderly’’, w którym brało udział4937 pacjentów w wieku podeszłym (w wieku od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat istarszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych przez okresśrednio 3,7 roku, badano wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8 mgdo 16 mg (średnio 12 mg), na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych.Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo, a w razie potrzeby też inne leki obniżające ciśnienie.W grupie pacjentów zażywających kandesartan uzyskano obniżenie ciśnienia tętniczego ze 166/90 do145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie wykazano istotnejstatystycznie różnicy pomiędzy grupami pod względem występowania podstawowego punktukońcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku choróbkrążenia, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta). W grupie pacjentówzażywających kandesartan odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 osobolat, natomiast w grupiekontrolnej - 30,0 zdarzenia na 1000 osobolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p=0,19).
Hydrochlorotiazyd hamuje aktywną resorpcję zwrotną sodu, głównie w dystalnych kanalikachnerkowych, i zwiększa wydalanie sodu, chlorków oraz wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerkizwiększa się w sposób zależny od dawki, z równoczesnym zwiększeniem wchłaniania zwrotnegowapnia. Hydrochlorotiazyd powoduje zmniejszenie objętości osocza i płynu pozakomórkowego orazzmniejszenie pojemności minutowej serca i obniżenie ciśnienia tętniczego. W trakcie długotrwałegoleczenia do obniżenia ciśnienia tętniczego przyczynia się zmniejszenie oporu obwodowego.
W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych wykazano, że długotrwałe leczeniehydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób krążenia i zgonu z ich powodu.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. Wjednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupamikontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Dużystopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCCrzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźnązależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniuwykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwychwarg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób ztej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioruryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1(95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt
4.4).
Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym produkt leczniczy Karbicombi wywołuje zależne od dawki,długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Brakdoniesień o ciężkim lub znacznym obniżeniu ciśnienia po zażyciu pierwszej dawki lub efektu
12
„z odbicia" po przerwaniu leczenia. Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Karbicombidziałanie przeciwnadciśnieniowe leku występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałegoleczenia pełne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje zwykle w ciągu czterech tygodni iutrzymuje się podczas długotrwałego stosowania leku. Stosowanie produktu leczniczego Karbicombiraz na dobę zapewnia skuteczne i równe obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, z niewielkąróżnicą pomiędzy działaniem maksymalnym i minimalnym (tuż przed przyjęciem kolejnej dawki) wokresie pomiędzy kolejnymi podaniami. W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próbypodawanie Karbicombi w dawce 16 mg + 12,5 mg raz na dobę powodował obniżenie ciśnieniatętniczego w istotnie większym stopniu i uzyskanie wyrównania ciśnienia tętniczego u istotniewiększej liczby pacjentów niż stosowanie skojarzenia losartanu z hydrochloratiazydem w dawce 50mg/12,5 mg podawanego raz na dobę. W randomizowanych badaniach prowadzonych metodąpodwójnie ślepej próby częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym w szczególnościkaszlu, była mniejsza w trakcie leczenia Karbicombi niż w trakcie leczenia lekami skojarzonymiinhibitorów ACE i hydrochlorotiazydu.
W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,grupy równoległe) obejmujących 275 i 1524 dobranych losowo pacjentów przyjmujących Karbicombiw dawkach odpowiednio: 32 mg/12,5 mg i 32 mg/25 mg odnotowano obniżenie ciśnienia tętniczegoodpowiednio o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg. Obniżenie ciśnienia było znacząco większe niż wprzypadku stosowania odpowiednich monoterapii.
W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z grupąrównoległą na 1975 losowo dobranych pacjentach, których ciśnienie tętnicze nie było optymalniekontrolowane za pomocą kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg na raz na dobę, dodanie 12,5 mglub 25 mg hdyrochlorotiazydu spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Karbicombi wdawce 32 mg/25 mg był znacząco bardziej skuteczny niż w dawce 32 mg/12,5 mg, a całkowite średnieobniżenie ciśnienia krwi wynosiło odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.
Karbicombi jest podobnie skuteczny u wszystkich pacjentów, bez względu na wiek i rasę.
Obecnie brak danych dotyczących stosowania Karbicombi u pacjentów z chorobami nerek/nefropatią, niewydolnością lewokomorową/zastoinową niewydolnością serca i po zawale mięśnia sercowego.
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze
13
występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Skojarzone podawanie kandesartanu cyleksetylu z hydochlorotiazydem nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę żadnego z nich.
Wchłanianie i dystrybucja
Kandesartan cyleksetylu
Kandesartan cyleksetyl po podaniu doustnym jest przekształcany do postaci czynnej - kandesartanu.Całkowita biodostępność kandesartanu cyleksetylu podanego w postaci roztworu doustnego wynosiokoło 40%. Względna biodostępność kandesartanu cyleksetylu po podaniu w postaci tabletki wynosi,w porównaniu z roztworem doustnym, około 34%, z bardzo małą zmiennością osobniczą. Średniemaksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) występuje po upływie od 3 do 4 godzin odzażycia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawkiw zakresie dawek terapeutycznych. Nie obserwuje się zależnej od płci różnicy w farmakokinetycekandesartanu. Spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężeniakandesartanu od czasu (AUC).
Kandesartan silnie wiąże się z białkami osocza (w ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg mc.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, przy czym jego bezwzględnabiodostępność wynosi około 70%. Równoczesne przyjęcie pokarmu powoduje zwiększeniewchłaniania o około 15%. Biodostępność może być zmniejszona u pacjentów z niewydolnością serca iznacznymi obrzękami.
Stopień związania hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 60%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg mc.
Metabolizm i wydalanie
Kandesartan cyleksetylu
Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka częśćjest metabolizowana w wątrobie (CYP2C9). Dostępne badania dotyczące interakcji lekowych niewskazują na wpływ leku na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro niepodejrzewa się występowania interakcji in vivo z lekami o metabolizmie zależnym od izoenzymówCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. Okrespółtrwania (t½) w fazie eliminacji kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kandesartan nie kumuluje sięw organizmie po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony(około 9 godzin) po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Powielokrotnym podawaniu leku złożonego nie stwierdza się dodatkowej kumulacji kandesartanuw organizmie w porównaniu do monoterapii.
Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, w tym klirens nerkowywynosi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno na drodzefiltracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu kandesartanucyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki jest wydalane z moczem w postacikandesartanu, natomiast 7% w postaci nieczynnych metabolitów, podczas gdy w kale 56% dawkiwykrywa się w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnego metabolitu.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany i wydala się prawie wyłącznie w postaci niezmienionejdrogą filtracji kłębuszkowej i czynnego wydzielania kanalikowego. Okres t½ hydrochlorotiazyduw fazie eliminacji wynosi około 8 godzin. Około 70% dawki doustnej wydala się z moczem w ciągu
14
48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (około 8 h) po podaniuhydrochlorotiazydu w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Nie dochodzi do dodatkowejkumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podaniu preparatu skojarzonego w porównaniu domonoterapii.
Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów
Kandesartan cyleksetylu
U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Cmax i AUC kandesartanu są zwiększone oodpowiednio około 50% i 80% w porównaniu do młodych pacjentów. Stopień obniżenia ciśnieniatętniczego i częstość występowania zdarzeń niepożądanych są jednak podobne po określonej dawceproduktu leczniczego Karbicombi u młodych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt
4.2).
U pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim lub umiarkowanym obserwowano zwiększenieCmax i AUC kandesartanu w trakcie wielokrotnego podawania tego leku odpowiednio o około 50%i 70%, jednak bez zmiany t½ w fazie eliminacji, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnościąnerek. Odpowiednie zmiany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosiłyodpowiednio około 50% i 110%. Wartość t½ w fazie eliminacji kandesartanu była w przybliżeniupodwojona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W dwóch badaniach obejmującychpacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano średniezwiększenie AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu, a w drugim o 80% (patrz punkt 4.2).Brak doświadczeń dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.
Hydrochlorotiazyd
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdza się wydłużenie t½ hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano nowych, jakościowych efektów toksycznych po stosowaniu leku złożonego wporównaniu do stosowania każdego składnika oddzielnie. Przedkliniczne badania dotyczącebezpieczeństwa, prowadzone na myszach, szczurach, psach i małpach, wykazały wpływ kandesartanustosowanego w dużych dawkach na nerki oraz parametry krwinek czerwonych. Kandesartanpowodował zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i hematokrytu. Wpływkandesartanu na nerki (w tym na regenerację, rozszerzenie i bazofilię kanalików nerkowych;zwiększenie stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu) może być wtórny w stosunku do działaniaobniżającego ciśnienie prowadzącego do zmian przepływu nerkowego. Dodanie hydrochlorotiazydupowoduje nasilenie neftotoksyczności kandesartanu. Co więcej, kandesartan indukowałrozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiany te uznano za związanez właściwościami farmakologicznymi kandesartanu i mające niewielkie znaczenie kliniczne.Toksyczny wpływ na płód obserwowano w późniejszym okresie ciąży, podczas stosowaniakandesartanu. Dodanie hydrochlorotiazydu nie wpływa istotnie na wynik badań nad rozwojempłodowym u szczurów, myszy lub królików (patrz punkt 4.6).
Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują działania genotoksyczne w bardzo dużychstężeniach/dawkach. Dane z badań genotoksyczności w warunkach in vitro i in vivo wskazują na to, żekandesartan i hydrochlorotiazyd nie powinny wywierać działania mutagennego lub klastogennego wwarunkach klinicznych.
Nie uzyskano danych wskazujących na to, aby substancje zawarte w preparacie były rakotwórcze.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
15
8 mg +12,5 mg:
Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaHydroksypropylocelulozaMagnezu stearynianKarmeloza wapniowaMakrogol 8000
16 mg+12,5 mg:
Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaHydroksypropylocelulozaMagnezu stearynianKarmeloza wapniowaMakrogol 8000
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
32 mg+12,5 mg:
Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaHydroksypropylocelulozaMagnezu stearynianKarmeloza wapniowaMakrogol 8000
Żelaza tlenek żółty (E 172)
32 mg+25 mg:
Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaHydroksypropylocelulozaMagnezu stearynianKarmeloza wapniowaMakrogol 8000
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
2 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w pudełku tekturowym:Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C.
Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełku tekturowym: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Opakowania (blistry PVC/PVDC/Aluminium): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletek w pudełku tekturowym
16
Opakowania (blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletek w pudełku tekturowym
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Słowenia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
8 mg+12,5 mg: pozwolenie nr 1821416 mg+12,5 mg: pozwolenie nr 1821532 mg+12,5 mg: pozwolenie nr 1821632 mg+25 mg: pozwolenie nr 18217
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.05.2011 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
09.01.2019
17