ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Kapsułki z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 2(około 18 x 6 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logofirmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis „R75”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE – venousthromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawubiodrowego lub kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wiekuponiżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dziecii młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczyPradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat odmomentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaciproszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego należy stosować wyłącznie u dzieciw wieku poniżej 1 roku.

W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki.Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisaćna podstawie wieku i masy ciała dziecka.

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Informacje na temat zalecanych dawek eteksylanu dabigatranu i czasu trwania leczenia w prewencjipierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1.

2

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Rozpoczęcie leczenia

w dniu zabiegu

chirurgicznego w

ciągu 1 do 4 godzin

od zakończenia

zabiegu

chirurgicznego

Rozpoczęcie

leczenia dawką

podtrzymującą

w pierwszym

dniu po

zabiegu

chirurgicznym

Czas trwania

leczenia dawką

podtrzymującą

Pacjenci po przebytej planowej

alloplastyce stawu kolanowego

Pacjenci po przebytej planowej

alloplastyce stawu biodrowego

jedna kapsułka

eteksylanu dabigatranu

o mocy 110 mg

220 mg

eteksylanu

dabigatranu raz

na dobę w

postaci

2 kapsułek o

mocy 110 mg

10 dni

28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek

(klirens kreatyniny, CrCL

30-50 ml/min) jedna kapsułka

eteksylanu dabigatranu

Pacjenci jednocześnie przyjmujący

werapamil*, amiodaron, chinidynę

o mocy 75 mg

Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

150 mg

eteksylanu

dabigatranu raz

na dobę w

postaci

2 kapsułek o

mocy 75 mg

10 dni

(alloplastyka stawu

kolanowego) lub

28-35 dni

(alloplastyka stawu

biodrowego)

* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz„Szczególne grupy pacjentów”

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli niezostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabieguchirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tejgrupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

 Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

 Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Pominięcie dawki

Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych eteksylanu dabigatranu o tej samejporze następnego dnia.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

3

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpieniaobjawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą nalek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL<30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca sięzmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie eteksylanu dabigatranu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitoramiP-glikoproteiny (P-gp), np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz równieżpunkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku eteksylan dabigatranu oraz inne produkty lecznicze powinnybyć przyjmowane jednocześnie.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki eteksylanu dabigatranu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i

4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej orazpunkty 4.4 i 5.1).

Masa ciała

Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego upacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawiedostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacjadawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrzpunkt 4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

4

Dzieci i młodzież

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencjipierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lubkolanowego.

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiemprzeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencjinawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

Eteksylan dabigatranu w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę ranoi jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkamipowinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka eteksylanu dabigatranu w postaci kapsułek zależy od wieku i masy ciała pacjentazgodnie z tabelą 2. W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razy na dobę.W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do wieku i masy ciała.

Tabela 2: Pojedyncza dawka eteksylanu dabigatranu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach, podawana dwa razy na dobę

Wiek w latach

8 do <9 9 do 10 11 12 13 14 15 16

<10 do do do do do do do

<11 <12 <13 <14 <15 <16 <17

>81 300 mg

71 do <81 jako dwie kapsułki 150 mg

lub

61 do <71

cztery kapsułki 75 mg

260 mg

jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg

51 do <61

lub

jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg

220 mg

41 do <51

31 do <41

jako dwie kapsułki 110 mg

185 mg

jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg

150 mg

26 do <31

jako jedna kapsułka 150 mg

lub

21 do <26

dwie kapsułki 75 mg

16 do <21

Jedna kapsułka 110 mg

13 do <16

Jedna

11 do

kapsułk

<13

a 75 mg

17

do

<18

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego(eGFR) na podstawie wzoru Schwartza.

5

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m2 jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR ≥50 ml/min/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.

Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdypodejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie orazw przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.).

Czas stosowania

Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści iryzyka.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowanądawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętądawkę.

Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym wprzypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrzpunkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lekprzeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Z eteksylanu dabigatranu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanemdabigatranu.

Eteksylan dabigatranu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłączniewówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z VKA na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylkoINR wyniesie <2,0.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.

6

Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzykokrwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 ml/min) u dorosłych pacjentów eGFR <50 ml/min/1,73 m2 u dzieci i młodzieży

 Czynne, istotne klinicznie krwawienie

 Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu

 Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)

 Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na

przeżycie

 Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

 Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

(patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eteksylanu dabigatranu w przypadku choróbzwiązanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężeniahemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwaniamiejsca krwawienia.

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, wktórych konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jestswoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwastosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone,koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratyrekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9).

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy(ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku,

7

żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodupokarmowego.

Czynniki ryzyka

W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki farmakodynamiczne i

farmakokinetyczne

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe

dabigatranu

Czynnik ryzyka

Wiek ≥75 lat

Główne:

 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek

u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min

CrCL)

 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)

 Jednoczesne stosowanie słabo do

umiarkowanie działającego inhibitora P-gp

(np. amiodaron, werapamil, chinidyna i

tikagrelor; patrz punkt 4.5)

Interakcje farmakodynamiczne (patrz

punkt 4.5)

Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku

krwotoku

Dodatkowe:

 Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych

pacjentów

 ASA i inne leki hamujące agregację płytek

krwi, takie jak klopidogrel

 NLPZ

 SSRI lub SNRI

 Inne produkty lecznicze, które mogą

zaburzać hemostazę

 Wrodzone lub nabyte zaburzenia

krzepliwości

 Małopłytkowość lub zaburzenia czynności

płytek krwi

 Niedawna biopsja lub duży uraz

 Bakteryjne zapalenie wsierdzia

 Zapalenie błony śluzowej przełyku,

zapalenie błony śluzowej żołądka lub

refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dziecii młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

8

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, lekiprzeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia,wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Eteksylan dabigatranu należy tylko podawaćwtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentówz czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym(patrz punkt 5.1). U tych pacjentów eteksylan dabigatranu można podawać tylko wtedy, jeślioczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okresleczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania eteksylanu dabigatranujednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) orazszczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnościąnerek (patrz punkt 4.5).

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnieleczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanemdabigatranu (patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawieniamusi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego(idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowaniaidarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia zprzewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceńpodanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowegomonitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowegodabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadkuwystępowania dodatkowych czynników ryzyka.

Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) iczas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wynikinależy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników międzybadaniami (patrz punkt 5.1).

U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu badanie międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wynikówfałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, któremogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dziecii młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1).

9

Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wartość progowadTT [ng/ml] >67ECT [x-krotność górnego limitu Brak danychnormy]

aPTT [x-krotność górnego limitu >1,3normy]

INR Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennegomózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nieprzekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurominwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatemwymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu.

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegówinwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów zniewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy touwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1)może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. W przypadku, gdy konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoistyczynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności anibezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodzehemodializy.

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanegochorobą podstawową. Leczenie eteksylanem dabigatranu może być wznowione 24 godziny po podaniuidarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiedniąhemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencjęnależy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabieguchirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyćryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

10

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie eteksylanu dabigatranu należy przerwać co najmniej 24 godzinyprzed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiemkrwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może byćwymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu na2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lubchirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

Czynność Szacowany okres Należy przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu przednerek półtrwania planowym zabiegiem chirurgicznym(CrCL w (godziny) Wysokie ryzyko krwawienia Ryzyko standardoweml/min) lub duży zabieg chirurgiczny

≥80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed≥50-<80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed≥30-<50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin)

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieżypodsumowano w tabeli 6.

Tabela 6: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży

Czynność nerek Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym(eGFR w ml/min/1,73 m2) zabiegiem

>80 24 godziny przed 50–80 2 dni przed

<50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadkuurazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnikazewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniempierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunkuneurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowychlub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencjichirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna iuzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzykawystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszczapacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3).

11

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi

czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranu u tychpacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak danych dotyczących stosowania eteksylanu dabigatranu u pacjentów poddawanych zabiegomchirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktuleczniczego nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymówwątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia wleczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania eteksylanu dabigatranu w tejgrupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątrobylub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego teżnależy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylandabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszczau pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciałaantykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniemdoustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotówincydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ)

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobąnowotworową są ograniczone.

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelitacienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie lekuprzeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesnepodawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gpzaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Wprzypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszeniedawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

12

Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak cyklosporyna w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir Wykazano, że jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu w skojarzeniui pibrentaswir z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawcewerapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przedpodaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC ookoło 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postacio przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax ookoło 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

13

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanudabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dladabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanemdabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru byłapodana 2 godziny po dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w staniestacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu wmonoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcialeczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawkapodtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowaną wartośćAUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniuz eteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z pozakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna

lub ziele

dziurawca

(Hypericum

perforatum),

karbamazepina

lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą

ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co

przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po

zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano

kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

np. rytonawir i

jego połączenie

z innymi

inhibitorami

proteazy

Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne

stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z

eteksylanem dabigatranu.

14

Substrat P-gp

Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanemdabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH -Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular WeightHeparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne iantagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produktylecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnegocentralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniuprzedsionków (patrz punkty 4.3).

Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu

krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiarykrzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytekjako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienioneporównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciudawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ssdabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranuacetylosalicylowy 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego

wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna iniskocząsteczkowe eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego(LMWH) podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

15

Inne interakcje

Tabela 9: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy sięspodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczymPradaxa.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet wokresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią.Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi.

16

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postacizmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jajaprzed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktuleczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu napłodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dlamatek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego wosoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciałai przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniachpre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dlasamic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Eteksylan dabigatranu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Eteksylan dabigatranu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośródnich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu.

W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczącychzapobiegania ŻChZZ 6 684 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg lub220 mg na dobę.

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów;częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyćwystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiupacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) orazczęstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do<1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko(<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

17

Tabela 10: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin CzęstośćZaburzenia krwi i układu chłonnego

Spadek stężenia hemoglobiny Często Niedokrwistość Niezbyt często Spadek hematokrytu Niezbyt często Małopłytkowość Rzadko Neutropenia Nieznana Agranulocytoza NieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Pokrzywka Rzadko Wysypka Rzadko Świąd Rzadko Skurcz oskrzeli NieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy RzadkoZaburzenia naczyniowe

Krwiak Niezbyt często Krwotok z rany Niezbyt często Krwotok RzadkoZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Niezbyt często Krwioplucie RzadkoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt częstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt częstoKrwotok z żylaków odbytu Niezbyt częstoBiegunka Niezbyt częstoNudności Niezbyt częstoWymioty Niezbyt częstoWrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie Rzadkoprzełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko Refluks żołądkowo-przełykowy Rzadko Ból brzucha Rzadko Niestrawność Rzadko Dysfagia RzadkoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby / CzęstoNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt częstoWzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoasparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Hiperbilirubinemia Niezbyt częstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie NieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

18

Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, Niezbyt częstow tym krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Krwisty wyciek RzadkoUrazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt często Krwiak po zabiegu Niezbyt często Krwotok po zabiegu Niezbyt często Wyciek po zabiegu Niezbyt często Wydzielina z rany Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Niedokrwistość pooperacyjna RzadkoProcedury medyczne i chirurgiczne

Drenaż rany RzadkoDrenaż po zabiegu Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie eteksylanu dabigatranu możewiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lubnarządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią sięw zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniachklinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniemVKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układumoczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjnehemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórychgrupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lubsilne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogąbyć osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność iniewyjaśniony wstrząs.

Dla eteksylanu dabigatranu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnotymiędzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdegopacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwośćwystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępnyjest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

W tabeli 11 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postacikrwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch głównych badaniachklinicznych, zgodnie z dawką.

19

Tabela 11: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

Eteksylan Eteksylan dabigatranu Enoksaparynadabigatranu 150 mg 220 mg

N (%) N (%) N (%)

Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu eteksylanu dabigatranu do obrotu bardzo rzadko zgłaszanoagranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemukontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenieczęstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-latw przypadku neutropenii.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania eteksylanu dabigatranu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ

u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanemdabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wiekui masy ciała dawki eteksylanu dabigatranu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych.

Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencji

nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i

prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz

częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko(<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

20

Tabela 12: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów / Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ

Zalecany termin u dzieci i młodzieżyZaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Małopłytkowość Często Spadek hematokrytu Niezbyt często Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza NieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli NieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt częstoZaburzenia naczyniowe

Krwiak Często Krwotok NieznanaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt częstoBól brzucha Niezbyt częstoBiegunka CzęstoNiestrawność CzęstoNudności CzęstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt częstoKrwotok z żylaków odbytu NieznanaWrzód żołądka lub jelit, w tym Nieznanaowrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt częstoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby / NieznanaNieprawidłowe wyniki badań czynności

wątroby

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoalaninowej

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoasparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów Częstowątrobowych

Hiperbilirubinemia Niezbyt częstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

21

Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie CzęstoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy NieznanaZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu moczowo- Niezbyt częstopłciowego, w tym krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania NieznanaUrazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Nieznana

Reakcje w postaci krwawień

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci

i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%)klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małegokrwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupiewiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat:23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, możezagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki eteksylanu dabigatranu narażają pacjentów na zwiększone ryzykokrwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzykakrwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTTumożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), równieżw przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanemdabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymaćwystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwanyz organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tejmetody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu izbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczeniepodtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności oddecyzji lekarza.

U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab),

22

antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności anibezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4)

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lubnieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne daneopisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowegodabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak równieżmożliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięciawykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawaćwiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratówpłytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałającychproduktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane wedługuznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, wzależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:B01AE07.

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działaniafarmakologicznego. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu szybko się wchłania i ulegaprzemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie.Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitoremtrombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwiaona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolnątrombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywnośćprzeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnymwobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowymna podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT)pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeńprzewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczuznajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testówkrzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się dodokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu

23

dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysokiwynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężeniedabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonegoryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lubbadanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 4)mierzonego w stężeniu minimalnym.

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po3 dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu, wynosiła70,8 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/ml do 162 ng/ml (25-75 centyl). Średniageometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (tj.24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/ml i znajdowała się w przedzialeod 13,0 ng/ml do 35,7 ng/ml (25-75 centyl).

W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniuumiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcuprzedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2 ng/ml(25-75 percentyl).

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacjialloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg eteksylanudabigatranu raz na dobę,

 wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/ml (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9), wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacjialloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg eteksylanudabigatranu raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej,pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia

endoprotezy stawowej

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodąpodwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej rozległejoperacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego, wdrugim badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali eteksylan dabigatranu wdawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przedzabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie.

W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni, a wbadaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie otrzymywałołącznie odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 pacjentów (biodro).

24

W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalnazakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowejflebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużegoepizodu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalnazakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowejflebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany zabardziej znaczący klinicznie.

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe eteksylanu dabigatranu 220 mg i150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitychepizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużychepizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) wprzypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (tabela 13). Lepszewyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowaniadużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (tabela 13).

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku >65 lat.

W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skutecznościi bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów)u 51% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa i u20% niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działaniadabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.

Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ byłyjednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostałyprzedstawione w tabeli 13.

Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczynyprzedstawiono w tabeli 14.

Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 15poniżej.

Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów ortopedycznych.

Badanie Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Enoksaparyna 220 mg 150 mg 40 mgRE-NOVATE (biodro)

N 909 888 917Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)Współczynnik ryzyka

w porównaniu do 0,78 1,09enoksaparyny

95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70RE-MODEL (kolano)

N 506 527 511Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)Współczynnik ryzyka

w porównaniu do 0,73 1,08enoksaparyny

95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

25

Tabela 14: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i RE- MODEL

Badanie Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Enoksaparyna 220 mg 150 mg 40 mgRE-NOVATE (biodro)

N 880 874 897Częstość 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)występowania (%)

Współczynnik ryzyka 0,9 1,28w porównaniu do enoksaparyny

95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)RE-MODEL (kolano)

N 503 526 512Częstość 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)występowania (%)

Współczynnik ryzyka 0,97 1,07w porównaniu do enoksaparyny

95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabela 15: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach RE- MODEL i RE-NOVATE

Badanie Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Enoksaparyna

220 mg 150 mg 40 mg RE-NOVATE (biodro)

Liczba leczonych 1 146 1 163 1 154 pacjentów N Liczba incydentów

większych krwawień 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) N (%)

RE-MODEL (kolano)

Liczba leczonych 679 703 694 pacjentów N Liczba incydentów

większych krwawień 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)N (%)

26

Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi

zastawkami serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie eteksylanu dabigatranu i warfaryny u 252 pacjentów poniedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnejhospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęłyponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgui objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) iwięcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania eteksylanu dabigatranu niżwarfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miałyprzeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzywcześnie rozpoczęli przyjmowanie eteksylanu dabigatranu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepieniazastawki (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia

endoprotezy stawowej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań Pradaxa we wszystkichpodgrupach populacji dzieci i młodzieży w prewencji zdarzeń zakrzepowo-zatorowych we wskazaniuprewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu

biodrowego lub kolanowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowaniaeteksylanu dabigatranu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZu dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte,randomizowane, prowadzone w grupach równoległych mające na celu potwierdzenie nie mniejszejskuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnieze schematem 2:1 do grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu w postaci farmaceutycznejodpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowanedo wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang.LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin Kantagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowymbył złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie sięskrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanych

z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,

zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.

Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanemdabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent niebył leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.

Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczeniaspełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie sięskrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnica

w zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność eteksylanu dabigatranuwzględem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach:nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci,regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetekpacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22(59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w wieku od urodzenia do <2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%)u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od12 do <18 lat.

27

Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej eteksylandabigatranu i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie byłostatystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużegokrwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej eteksylan dabigatranuoraz 22 pacjentów (24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzonyincydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawieniaklinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%) pacjentówz grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującejstandardowe leczenie.

Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowebadanie fazy III (1160,108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranuw zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tego

badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowegoz powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczeniapotwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.

Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktuleczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lubroztwór doustny) eteksylanu dabigatranu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lubprzez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrótŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentami

zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przezniezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1(od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentóww grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%)wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5%) w ciągupierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów(1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy.U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągupierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągupierwszych 12 miesięcy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie prolekueteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktuleczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profilfarmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężeniaosoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie 1-3 godzin odzabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu dozdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużychwartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczuw ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takichczynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabieguchirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy.W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie

28

w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalnestężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas douzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC)biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniudawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postacikapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułekHPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności eteksylanu dabigatranu (patrzpunkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%),niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczałaobjętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucjętkankową dabigatranu.

Metabolizm

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranuznakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowanyradioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanejdawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istniejącztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalnewyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przedewszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio dowskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okrespółtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek, zgodnie z tabelą 16.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniueteksylanu dabigatranu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowanąniewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowitywpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razydłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

29

Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania gMean (gCV%; zakres)kłębuszkowego (CrCL) okres półtrwania [ml/min] [h]

≥80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥50-<80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) <30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali eteksylandabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnia geometrycznamaksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkowąniewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływudializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializyjest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanieprzeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu wosoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD.

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłymwieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu domłodych pacjentów.

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowanowyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższestężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała> 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%)mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowejcałkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy, w związku z czymnie zaleca się modyfikacji dawkowania.

30

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenialatynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznychi farmakodynamicznych dabigatranu.

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmemdawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciuo zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowanaśrednia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/mlodpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do<18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymówcytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowychochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktemleczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcjaz białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniuwielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczbyzagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przedzagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktuleczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5-do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalnościpłodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnychzaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotniewiększych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm upacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentamikrwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłychzwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związanaz nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieranąpodczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazałyzwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodówna potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi wśrodowisku.

31

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Kwas winowyGuma arabskaHypromeloza Dimetykon 350Talk Hydroksypropyloceluloza

Otoczka kapsułki

Karagen Chlorek potasuTytanu dwutlenekHypromeloza

Czarny tusz do nadruków

Szelak

Żelaza tlenek czarnyPotasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister i butelka

3 lata

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze blistry zawierające 10 x 1 kapsułektwardych. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.

Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze białe blistry zawierające 10 x 1 kapsułektwardych. Każde opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych.

Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

32

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra należy postępować zgodniez poniższymi zaleceniami:

 Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii. Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister. Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.

 Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej.

Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującąinstrukcją:

 Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.

 Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/001EU/1/08/442/002EU/1/08/442/003EU/1/08/442/004EU/1/08/442/017

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 marca 2008Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 stycznia 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

33

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoniebieskim, nieprzezroczystymkorpusem rozmiaru 1 (około 19 x 7 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje sięnadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis „R110”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE – venousthromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawubiodrowego lub kolanowego.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniemprzedsionków (ang. NVAF - non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka,takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA - transient ischemicattack); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻGi ZP u dorosłych.

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wiekuponiżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dziecii młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczyPradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat odmomentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaciproszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego należy stosować wyłącznie u dzieciw wieku poniżej 1 roku.

W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki.Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisaćna podstawie wieku i masy ciała dziecka.

34

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Informacje na temat zalecanych dawek eteksylanu dabigatranu i czasu trwania leczenia w prewencjipierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Rozpoczęcie leczenia

w dniu zabiegu

chirurgicznego w

ciągu 1 do 4 godzin

od zakończenia

zabiegu

chirurgicznego

Rozpoczęcie

leczenia dawką

podtrzymującą

w pierwszym

dniu po

zabiegu

chirurgicznym

Czas trwania

leczenia dawką

podtrzymującą

Pacjenci po przebytej planowej

alloplastyce stawu kolanowego

Pacjenci po przebytej planowej

alloplastyce stawu biodrowego

jedna kapsułka

eteksylanu dabigatranu

o mocy 110 mg

220 mg

eteksylanu

dabigatranu raz

na dobę w

postaci

2 kapsułek o

mocy 110 mg

10 dni

28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek

(klirens kreatyniny, CrCL

30-50 ml/min) jedna kapsułka

eteksylanu dabigatranu

Pacjenci jednocześnie przyjmujący

werapamil*, amiodaron, chinidynę

o mocy 75 mg

Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

150 mg

eteksylanu

dabigatranu raz

na dobę w

postaci

2 kapsułek o

mocy 75 mg

10 dni

(alloplastyka stawu

kolanowego) lub

28-35 dni

(alloplastyka stawu

biodrowego)

* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz„Szczególne grupy pacjentów”

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli niezostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabieguchirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tejgrupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

 Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

 Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Pominięcie dawki

Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych eteksylanu dabigatranu o tej samejporze następnego dnia.

35

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpieniaobjawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą nalek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL<30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca sięzmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie eteksylanu dabigatranu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny(P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz równieżpunkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku eteksylan dabigatranu oraz inne produkty lecznicze powinnybyć przyjmowane jednocześnie.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki eteksylanu dabigatranu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i

4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej orazpunkty 4.4 i 5.1).

Masa ciała

Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego upacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawiedostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacjadawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrzpunkt 4.4).

36

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencjipierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lubkolanowego.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

Zalecane dawki eteksylanu dabigatranu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu zmigotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

Zalecenia dotyczące dawkowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej

u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub

więcej czynnikami ryzyka (SPAF –

zapobieganie udarowi związanemu z

migotaniem przedsionków)

300 mg eteksylanu dabigatranu w postaci jednej

kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja

nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

300 mg eteksylanu dabigatranu w postaci jednej

kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii

lekiem przeciwzakrzepowym podawanym

pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci w wieku ≥80 lat dobowa dawka eteksylanu dabigatranu 220 mgPacjenci jednocześnie przyjmujący przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocywerapamil 110 mg dwa razy na dobę

Zmniejszenie dawki do rozważenia

Pacjenci w wieku 75-80 lat

Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek (CrCL 30-50 ml/min)

Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej

żołądka, zapaleniem błony śluzowej

przełyku, refluksem żołądkowo-

przełykowym

Dobową dawkę eteksylanu dabigatranu 300 mg lub

220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę

ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-

zatorowych oraz ryzyka krwawień.

Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiemkrwawień

W prewencji ZŻG/ZP dawkę eteksylanu dabigatranu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postacijednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne ifarmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacjipatrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

37

W przypadku nietolerancji eteksylanu dabigatranu należy poinstruować pacjentów o koniecznościnatychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lekstosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lubw ZŻG/ZP.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tejgrupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

 Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

 Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościnerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

 Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Czas stosowania

Czas stosowania eteksylanu dabigatranu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemuz migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

Wskazanie Czas stosowania

Zapobieganie

udarowi

związanemu

z migotaniem

przedsionków

Leczenie należy kontynuować długotrwale.

ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opieraćsię na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz,unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadkustałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowanądawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętądawkę.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

38

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpieniaobjawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lekprzeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Z eteksylanu dabigatranu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:  CrCL ≥50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,

 CrCL ≥30-<50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania

eteksylanu dabigatranu.

Eteksylan dabigatranu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłączniewówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylkoINR wyniesie <2,0.

Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie eteksylanu dabigatranu podczas kardiowersji.

Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem

przedsionków)

Brak dostępnych danych dla leczenia eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę.

Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z

migotaniem przedsionków)

Eteksylan dabigatranu można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów zniezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej zimplantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 2 powyżej.

39

Pacjenci z ryzykiem krwawienia

Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściślemonitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy oddecyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 2powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów zezwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. Wprzypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawieniazaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy nadobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanieproduktu leczniczego.

U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyćzmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego(patrz tabela 2 powyżej oraz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL<30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek(CrCL 50-≤80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek(CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka eteksylanu dabigatranu również wynosi 300 mg w postacijednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawieńnależy rozważyć zmniejszenie dawki eteksylanu dabigatranu do 220 mg w postaci jednej kapsułki110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecasię ścisłe monitorowanie kliniczne.

Stosowanie eteksylanu dabigatranu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny(P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lubchinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 2powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku eteksylan dabigatranu i werapamil powinny byćprzyjmowane jednocześnie.

Masa ciała

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacjakliniczna pacjentów o masie ciała <50 kg (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencjiudarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

40

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiemprzeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencjinawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

Eteksylan dabigatranu w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę ranoi jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkamipowinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka eteksylanu dabigatranu w postaci kapsułek zależy od wieku i masy ciała pacjentazgodnie z tabelą 4. W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razy na dobę.W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do wieku i masy ciała.

Tabela 4: Pojedyncza dawka eteksylanu dabigatranu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach, podawana dwa razy na dobę

Wiek w latach

8 do <9 9 do 10 11 12 13 14 15 16

<10 do do do do do do do

<11 <12 <13 <14 <15 <16 <17

>81 300 mg

71 do <81 jako dwie kapsułki 150 mg

lub

61 do <71

cztery kapsułki 75 mg

260 mg

jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg

51 do <61

lub

jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg

220 mg

41 do <51

31 do <41

jako dwie kapsułki 110 mg

185 mg

jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg

150 mg

26 do <31

jako jedna kapsułka 150 mg

lub

21 do <26

dwie kapsułki 75 mg

16 do <21

Jedna kapsułka 110 mg

13 do <16

Jedna

11 do <13 kapsułk

a 75 mg

17

do

<18

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego(eGFR) na podstawie wzoru Schwartza.

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m2 jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR ≥50 ml/min/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 4.

41

Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdypodejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie orazw przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.).

Czas stosowania

Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści iryzyka.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowanądawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętądawkę.

Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym wprzypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrzpunkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lekprzeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Z eteksylanu dabigatranu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanemdabigatranu.

Eteksylan dabigatranu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłączniewówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylkoINR wyniesie <2,0.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzykokrwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

42

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 ml/min) u dorosłych pacjentów eGFR <50 ml/min/1,73 m2 u dzieci i młodzieży

 Czynne, istotne klinicznie krwawienie

 Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu

 Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)

 Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na

przeżycie

 Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

 Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

(patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eteksylanu dabigatranu w przypadku choróbzwiązanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężeniahemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwaniamiejsca krwawienia.

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, wktórych konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jestswoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwastosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone,koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratyrekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9).

W badaniach klinicznych stosowanie eteksylanu dabigatranu wiązało się z wyższym odsetkiemdużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów wpodeszłym wieku (≥75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrzrównież tabela 5) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimijak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jakrównież występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.

43

Czynniki ryzyka

W tabeli 5 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 5: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki farmakodynamiczne i

farmakokinetyczne

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe

dabigatranu

Czynnik ryzyka

Wiek ≥75 lat

Główne:

 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek

u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min

CrCL)

 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)

 Jednoczesne stosowanie słabo do

umiarkowanie działającego inhibitora P-gp

(np. amiodaron, werapamil, chinidyna i

tikagrelor; patrz punkt 4.5)

Interakcje farmakodynamiczne (patrz

punkt 4.5)

Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku

krwotoku

Dodatkowe:

 Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych

pacjentów

 ASA i inne leki hamujące agregację płytek

krwi, takie jak klopidogrel

 NLPZ

 SSRI lub SNRI

 Inne produkty lecznicze, które mogą

zaburzać hemostazę

 Wrodzone lub nabyte zaburzenia

krzepliwości

 Małopłytkowość lub zaburzenia czynności

płytek krwi

 Niedawna biopsja lub duży uraz

 Bakteryjne zapalenie wsierdzia

 Zapalenie błony śluzowej przełyku,

zapalenie błony śluzowej żołądka lub

refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dziecii młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, lekiprzeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia,wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Eteksylan dabigatranu należy tylko podawaćwtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentówz czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym

44

(patrz punkt 5.1). U tych pacjentów eteksylan dabigatranu można podawać tylko wtedy, jeślioczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okresleczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 5powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania eteksylanu dabigatranujednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) orazszczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnościąnerek (patrz punkt 4.5).

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnieleczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanemdabigatranu (patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawieniamusi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego(idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowaniaidarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia zprzewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceńpodanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowegomonitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowegodabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadkuwystępowania dodatkowych czynników ryzyka.

Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) iczas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wynikinależy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników międzybadaniami (patrz punkt 5.1).

U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu badanie międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wynikówfałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

45

Tabela 6 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, któremogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiedne wartości progowe u dziecii młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1).

Tabela 6: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wskazanie Prewencja pierwotna Prewencja udarów mózgu w ŻChZZ po zabiegach migotaniu przedsionków i ortopedycznych ZŻG/ZP

dTT [ng/ml] >67 >200ECT [x-krotność górnego limitu Brak danych >3normy]

aPTT [x-krotność górnego limitu >1,3 >2normy]

INR Nie należy wykonywać Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennegomózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nieprzekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurominwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatemwymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu.

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie eteksylanu dabigatranu podczas kardiowersji. Brakdostępnych danych dla leczenia eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę u pacjentówpoddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegówinwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów zniewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy touwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1)może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. W przypadku, gdy konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoistyczynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności anibezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodzehemodializy.

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanegochorobą podstawową. Leczenie eteksylanem dabigatranu może być wznowione 24 godziny po podaniuidarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiedniąhemostazę.

46

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencjęnależy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabieguchirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyćryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie eteksylanu dabigatranu należy przerwać co najmniej 24 godzinyprzed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiemkrwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może byćwymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu na2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W tabeli 7 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lubchirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Tabela 7: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Czynność Szacowany okres Należy przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu przednerek półtrwania planowym zabiegiem chirurgicznym(CrCL w (godziny) Wysokie ryzyko krwawienia Ryzyko standardoweml/min) lub duży zabieg chirurgiczny

≥80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed≥50-<80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed≥30-<50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin)

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieżypodsumowano w tabeli 8.

Tabela 8: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży

Czynność nerek Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym(eGFR w ml/min/1,73 m2)

zabiegiem

>80 24 godziny przed 50–80 2 dni przed

<50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadkuurazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnikazewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniempierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunkuneurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowychlub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencjichirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna iuzyskano odpowiednią hemostazę.

47

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzykawystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszczapacjentów ze zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 5).

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi

czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranu u tychpacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak danych dotyczących stosowania eteksylanu dabigatranu u pacjentów poddawanych zabiegomchirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktuleczniczego nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymówwątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia wleczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania eteksylanu dabigatranu w tejgrupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątrobylub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego teżnależy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylandabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszczau pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciałaantykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniemdoustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotówincydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction - MI)

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1)całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentówotrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwarazy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu dowarfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzykobezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, oporównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenciw wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca<40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzykozawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plusklopidogrel lub tylko klopidogrel.

W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższywskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali eteksylandabigatranu niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych

48

badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY.W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnikwystępowania zawału u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu i placebo wynosiłodpowiednio 0,1% i 0,2%.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ)

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP iczynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dziecii młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelitacienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie lekuprzeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesnepodawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gpzaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Wprzypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszeniedawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 9: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak cyklosporyna w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir Wykazano, że jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu w skojarzeniui pibrentaswir z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest

49

zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzonobadań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem.Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp(ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitoryP-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawcewerapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przedpodaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC ookoło 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postacio przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax ookoło 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanudabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dladabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanemdabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru byłapodana 2 godziny po dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w staniestacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu wmonoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcialeczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowaną wartość

50

AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniuz eteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z pozakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna

lub ziele

dziurawca

(Hypericum

perforatum),

karbamazepina

lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą

ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co

przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po

zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano

kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

np. rytonawir i

jego połączenie

z innymi

inhibitorami

proteazy

Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne

stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z

eteksylanem dabigatranu.

Substrat P-gp

Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanemdabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH -Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular WeightHeparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne iantagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produktylecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesnestosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z eteksylanemdabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrzpunkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lubklopidogrelu zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną średnio podwajało ryzykopoważnych krwawień (patrz punkt 4.4).

51

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnegocentralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniuprzedsionków (patrz punkty 4.3).

Tabela 10: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.

Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii

klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiarykrzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytekjako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienioneporównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciudawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ssdabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranuacetylosalicylowy 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego

wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna iniskocząsteczkowe eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego(LMWH) podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 11: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierało

52

istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy sięspodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczymPradaxa.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet wokresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią.Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postacizmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jajaprzed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktuleczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu napłodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dlamatek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego wosoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciałai przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniachpre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dlasamic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Eteksylan dabigatranu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

53

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Eteksylan dabigatranu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośródnich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu.

Ogółem działania niepożądane występowały u około 9% pacjentów leczonych po planowym zabieguchirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do42 dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowościsystemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powoduZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów wkrótkotrwałym leczeniu po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lubkolanowego, u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiuudarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powoduZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz wbadaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło uodpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów.

Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań orazuwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC -System Organ Classes) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem nawskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 13-17.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyćwystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiupacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 12 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikającez danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencjiżylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lubkolanowego, badania w prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowościsystemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz badań w leczeniu ZŻG/ZP i prewencjiZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie znastępującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

54

Tabela 12: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów Pierwotna profilaktyka Profilaktyka udaru Leczeniei narządów / Zalecany termin ŻChZZ po alloplastyce mózgu ZŻG/ZP stawu biodrowego lub i zatorowości i prewencja

kolanowego systemowej ZŻG//ZP

u pacjentów

z migotaniem przedsionków

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Niezbyt często Często Niezbyt częstoSpadek stężenia Często Niezbyt często Nieznanahemoglobiny

Małopłytkowość Rzadko Niezbyt często Rzadko Spadek hematokrytu Niezbyt często Rzadko Nieznana Neutropenia Nieznana Nieznana Nieznana Agranulocytoza Nieznana Nieznana NieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoWysypka Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoŚwiąd Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoReakcja anafilaktyczna Rzadko Rzadko Rzadko

Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Rzadko Rzadko Pokrzywka Rzadko Rzadko Rzadko Skurcz oskrzeli Nieznana Nieznana NieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok Rzadko Niezbyt często Rzadkowewnątrzczaszkowy

Zaburzenia naczyniowe

Krwiak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoKrwotok Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoKrwotok z rany Niezbyt często -

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu Niezbyt często Często Częstopokarmowego

Ból brzucha Rzadko Często Niezbyt częstoBiegunka Niezbyt często Często Niezbyt częstoNiestrawność Rzadko Często CzęstoNudności Niezbyt często Często Niezbyt częstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt często Niezbyt często CzęstoKrwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoWrzód żołądka lub jelit, w Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstotym owrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoRefluks żołądkowo- Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoprzełykowy

Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Dysfagia Rzadko Niezbyt często RzadkoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

55

Nieprawidłowa czynność Często Niezbyt często Niezbyt częstowątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności

wątroby

Wzrost aktywności Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoaminotransferazy alaninowej

Wzrost aktywności Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoaminotransferazy asparaginianowej

Wzrost aktywności Niezbyt często Rzadko Niezbyt częstoenzymów wątrobowych

Hiperbilirubinemia Niezbyt często Rzadko NieznanaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Niezbyt często Często Często Łysienie Nieznana Nieznana NieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często Rzadko Niezbyt częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu Niezbyt często Często Częstomoczowo-płciowego, w tym

krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu Rzadko Rzadko Rzadkowstrzyknięcia

Krwotok w miejscu Rzadko Rzadko Rzadkocewnikowania

Krwisty wyciek Rzadko -Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt często Rzadko Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Rzadko Rzadko RzadkoKrwiak po zabiegu Niezbyt często - -Krwotok po zabiegu Niezbyt często -Niedokrwistość Rzadko - -pooperacyjna

Wyciek po zabiegu Niezbyt często - - Wydzielina z rany Niezbyt często - -Procedury medyczne i chirurgiczne

Drenaż rany Rzadko - -Drenaż po zabiegu Rzadko - -

56

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie eteksylanu dabigatranu możewiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lubnarządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią sięw zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniachklinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniemVKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układumoczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjnehemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórychgrupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lubsilne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogąbyć osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność iniewyjaśniony wstrząs.

Dla eteksylanu dabigatranu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnotymiędzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdegopacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwośćwystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępnyjest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

W tabeli 13 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postacikrwawienia w okresie leczenia mającego na celu zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowejw dwóch kluczowych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką.

Tabela 13: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Enoksaparyna150 mg raz na dobę 220 mg raz na dobę

N (%) N (%) N (%)

Pacjenci leczeni 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcejczynnikami ryzyka

W tabeli 14 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia wkluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej upacjentów z migotaniem przedsionków.

57

Tabela 14: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

Eteksylan Eteksylan Warfarynadabigatranu 110 mg dabigatranu 150 mg

dwa razy na dobę dwa razy na dobę

Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022Duże krwawienie 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Krwawienie 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) wewnątrzczaszkowe

Krwawienie z przewodu 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%)pokarmowego

Krwawienie ze skutkiem 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%)śmiertelnym

Małe krwawienie 1 566 (13,16%) 1 787 (14,85%) 1 931 (16,37%)Każde krwawienie 1 759 (14,78%) 1 997 (16,60%) 2 169 (18,39%)

U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy nadobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiukrwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p <0,05]. Obie dawkieteksylanu dabigatranu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. Upacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobęwystępowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnikryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg eteksylanudabigatranu dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia zprzewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]).Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥75 lat.

Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej orazzmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała wewszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produktylecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupiepodwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktuleczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika zkrwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy porozpoczęciu leczenia eteksylanem dabigatranu.

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Tabela 15 przedstawia łącznie przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP. Łącznie w obu badaniach pierwszorzędowepunkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie orazjakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnympoziomie alfa wynoszącym 5%.

58

Tabela 15: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP

Eteksylan dabigatranu Warfaryna Współczynnik

150 mg dwa razy na ryzyka względem

dobę warfaryny

(95% przedział

ufności) Pacjenci objęci analizą 2 456 2 462

bezpieczeństwa

Duże krwawienia 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36; 0,99)

Krwawienie 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09; 2,74) śródczaszkowe

Duże krwawienie w 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36; 1,93) obrębie układu pokarmowego

Krwawienie 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19; 2,36) zagrażające życiu

Duże krwawienia/klinicznie 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45; 0,71)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59; 0,77) Jakiekolwiek 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90; 1,82) krwawienia w obrębie

układu pokarmowego

Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu lubwarfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapiędoustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczeniaeteksylanem dabigatranu. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczasleczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego międzyterapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym.

Tabela 16 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencjiZŻG i ZP. Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząconiższe na poziomie istotności równym 5% u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu wporównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę.

59

Tabela 16: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

Eteksylan dabigatranu Warfaryna Współczynnik 150 mg dwa razy na ryzyka względem dobę warfaryny

(95% przedział

ufności) Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426

Duże krwawienia 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16) Krwawienie 2 (0,1%) 4 (0,3%) Niemożliwe do śródczaszkowe obliczenia* Duże krwawienie w 4 (0,3%) 8 (0,5%) Niemożliwe do obrębie układu obliczenia* pokarmowego

Krwawienie 1 (0,1%) 3 (0,2%) Niemożliwe do zagrażające życiu obliczenia*Duże krwawienia/klinicznie 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41; 0,72)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83)

Jakiekolwiek 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20) krwawienia w obrębie układu pokarmowego

*HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek zkohort/terapii

Tabela 17 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącymprewencji ZŻG i ZP. Odsetek krwawień MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień byłznacząco niższy na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących placebow porównaniu z tymi otrzymującymi eteksylan dabigatranu.

Tabela 17: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

Eteksylan dabigatranu Placebo Współczynnik 150 mg dwa razy na ryzyka względem dobę placebo

(95% przedział

ufności)

Pacjenci poddani leczeniu 684 659Duże krwawienia 2 (0,3%) 0 Niemożliwe do obliczenia*

Krwawienie 0 0 Niemożliweśródczaszkowe do obliczenia*Duże krwawienie w 2 (0,3%) 0 Niemożliweobrębie układu do obliczenia*pokarmowego

Krwawienie 0 0 Niemożliwe zagrażające życiu do obliczenia*Duże krwawienia/klinicznie 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61) Jakiekolwiek 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27) krwawienia w obrębie

układu pokarmowego

* HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek zterapii

60

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu eteksylanu dabigatranu do obrotu bardzo rzadko zgłaszanoagranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemukontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenieczęstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-latw przypadku neutropenii.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania eteksylanu dabigatranu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZu dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanemdabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wiekui masy ciała dawki eteksylanu dabigatranu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych.

Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencjinawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 18 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZi prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC)oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko(<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 18: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów / Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZZalecany termin u dzieci i młodzieżyZaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Małopłytkowość Często Spadek hematokrytu Niezbyt często Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza NieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli NieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt częstoZaburzenia naczyniowe

Krwiak CzęstoKrwotok Nieznana

61

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt częstoBól brzucha Niezbyt częstoBiegunka CzęstoNiestrawność CzęstoNudności CzęstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt częstoKrwotok z żylaków odbytu NieznanaWrzód żołądka lub jelit, w tym Nieznanaowrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt częstoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby / NieznanaNieprawidłowe wyniki badań czynności

wątroby

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoalaninowej

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoasparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów Częstowątrobowych

Hiperbilirubinemia Niezbyt częstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie CzęstoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy NieznanaZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu moczowo- Niezbyt częstopłciowego, w tym krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania NieznanaUrazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Nieznana

Reakcje w postaci krwawień

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dziecii młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%)klinicznie istotne inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małegokrwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupiewiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat:23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, możezagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

62

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki eteksylanu dabigatranu narażają pacjentów na zwiększone ryzykokrwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzykakrwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTTumożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), równieżw przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanemdabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymaćwystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwanyz organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tejmetody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu izbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczeniepodtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności oddecyzji lekarza.

U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab),antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności anibezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4)

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lubnieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne daneopisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowegodabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak równieżmożliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięciawykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawaćwiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratówpłytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałającychproduktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane wedługuznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, wzależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:B01AE07.

63

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działaniafarmakologicznego. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu szybko się wchłania i ulegaprzemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie.Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitoremtrombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwiaona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolnątrombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywnośćprzeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnymwobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowymna podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT)pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeńprzewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczuznajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testówkrzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się dodokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniudabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysokiwynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężeniedabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonegoryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lubbadanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 6)mierzonego w stężeniu minimalnym.

Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia (po3 dniach), zmierzonego około 2 godziny po podaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu, wynosiła70,8 ng/ml i znajdowała się w przedziale od 35,2 ng/ml do 162 ng/ml (25-75 centyl).Średniageometryczna najniższego stężenia dabigatranu, mierzonego na końcu przedziału dawkowania (tj.24 godziny po dawce 220 mg dabigatranu), wynosiła średnio 22,0 ng/ml i znajdowała się w przedzialeod 13,0 ng/ml do 35,7 ng/ml (25-75 centyl).

W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniuumiarkowanym (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 ml/min) leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce150 mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcuprzedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2 ng/ml(25-75 percentyl).

64

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacjialloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg eteksylanudabigatranu raz na dobę,

 wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/ml (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9), wartość 90 percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po operacjialloplastyki stawu biodrowego lub alloplastyki stawu kolanowego podawano 220 mg eteksylanudabigatranu raz na dobę, nie wykonywano pomiaru ECT.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynnikami ryzyka (SPAF – prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków)

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia, mierzonaokoło dwie godziny po podaniu 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę, wynosiła175 ng/ml, w zakresie 117-275 ng/ml (25-75 percentyl). Średnia geometryczna minimalnego stężeniadabigatranu, mierzona rano, na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu dawkiwieczornej 150 mg dabigatranu), wynosiła średnio 91,0 ng/ml, w zakresie 61,0-143 ng/ml(25-75 percentyl).

U pacjentów z NVAF, którym w ramach profilaktyki udaru i zatorowości systemowej podawano150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę,

 wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła około 200 ng/ml, wartość ECT mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund,

 wskaźnik APTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy (wydłużenie APTT wynoszące około 80 sekund), mierzony przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) odzwierciedla wartość 90 percentyla obserwowanych wartości.

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę,średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu mierzonego w okresie 10−16 godzin popodaniu dawki na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu wieczornej dawki 150 mgdabigatranu) wynosiła 59,7 ng/ml z zakresem (38,6-94,5 ng/ml; 25-75 percentyl). W leczeniu ZŻG iZP eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę

 wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu mierzona przy stężeniu minimalnym

(10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła około 146 ng/ml,

 wartość ECT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki), zwiększony około 2,3-krotnie względem wartości wyjściowej, odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy,

 90 percentyl APTT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki) wynosił

62 sekundy, tj. 1,8-krotnie więcej w porównaniu do wartości wyjściowej.

Brak dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę w ramach prewencji nawrotów ZŻG iZP.

65

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej,pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia

endoprotezy stawowej

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodąpodwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej rozległejoperacji ortopedycznej (w pierwszym badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego, wdrugim badaniu - wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali eteksylan dabigatranu wdawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przedzabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie.

W badaniu RE-MODEL (alloplastyka stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6 do 10 dni, a wbadaniu RE-NOVATE (alloplastyka stawu biodrowego) przez 28 do 35 dni. Leczenie otrzymywałołącznie odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 pacjentów (biodro).

W obu badaniach złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował wszystkie epizody żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalnazakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowejflebografii] oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużegoepizodu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalnazakrzepica żył głębokich, zarówno objawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowejflebografii) oraz zgonów związanych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany zabardziej znaczący klinicznie.

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe eteksylanu dabigatranu 220 mg i150 mg było statystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitychepizodów ŻChZZ i umieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużychepizodów ŻChZZ i umieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) wprzypadku stosowania dawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (tabela 19). Lepszewyniki obserwowano dla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowaniadużych epizodów ŻChZZ była nieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (tabela 19).

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku >65 lat.

W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skutecznościi bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów)u 51% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa i u20% niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działaniadabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.

Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu ŻChZZ i zgonów związanych z ŻChZZ byłyjednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i zostałyprzedstawione w tabeli 19.

Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczynyprzedstawiono w tabeli 20.

Dane dla potwierdzonych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 21.

66

Tabela 19: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w trakcie leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących zabiegów ortopedycznych.

Badanie Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Enoksaparyna 220 mg raz na dobę 150 mg raz na dobę 40 mgRE-NOVATE (biodro)

N 909 888 917Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)Współczynnik ryzyka w

porównaniu do 0,78 1,09enoksaparyny

95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70RE-MODEL (kolano)

N 506 527 511Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)Współczynnik ryzyka w

porównaniu do 0,73 1,08enoksaparyny

95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabela 20: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie leczenia w ramach badań dotyczących zabiegów ortopedycznych RE-NOVATE i RE- MODEL

Badanie Eteksylan Eteksylan Enoksaparyna

dabigatranu 220 mg dabigatranu 150 mg 40 mg raz na dobę raz na dobę

RE-NOVATE (biodro)

N 880 874 897 Częstość występowania 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) (%)

Współczynnik ryzyka w 0,9 1,28 porównaniu do enoksaparyny

95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (kolano)

N 503 526 512 Częstość występowania 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) (%)

Współczynnik ryzyka w 0,97 1,07 porównaniu do enoksaparyny

95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabela 21: Incydenty dużych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach RE- MODEL i RE-NOVATE

67

Badanie Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Enoksaparyna

220 mg raz na dobę 150 mg raz na dobę 40 mg RE-NOVATE (biodro)

Liczba leczonych pacjentów 1 146 1 163 1 154N

Liczba incydentów

23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)większych krwawień N (%)

RE-MODEL (kolano)

Liczba leczonych pacjentów 679 703 694N

Liczba incydentów

10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)większych krwawień N (%)

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynnikami ryzyka

Dane kliniczne dotyczące skuteczności eteksylanu dabigatranu pochodzą z badania RE-LY(Randomizowana Ocena Długotrwałego Leczenia Przeciwzakrzepowego), wieloośrodkowego,wielonarodowego, badania z randomizacją w grupach równoległych dwóch zaślepionych daweketeksylanu dabigatranu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny podawanejmetodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego dowysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej. Celem pierwszorzędowym badania byłookreślenie, czy eteksylan dabigatranu był nie gorszy niż warfaryna w zmniejszaniu częstościwystępowania złożonego punktu końcowego w postaci udaru i zatorowości systemowej. Analizowanorównież przewagę statystyczną.

W badaniu RE-LY randomizowano ogółem 18 113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, aśrednia ocena punktowa w skali CHADS2 wynosiła 2,1. Populacja pacjentów składała się w 64%z mężczyzn, 70% rasy białej i 16% rasy azjatyckiej. U pacjentów randomizowanych do grupyotrzymującej warfarynę średni odsetek czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosił64,4% (mediana TTR 67%).

Badanie RE-LY wykazało, że eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest niegorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia orazdużego krwawienia. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzykaudaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwotoku wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny. Częstość dużychkrwawień była porównywalna z warfaryną. Odsetek zawałów mięśnia sercowego był nieznaczniepodwyższony w przypadku stosowania eteksylanu dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobęoraz 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny (odpowiednio współczynnik ryzyka 1,29;p = 0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p = 0,1240). W przypadku poprawy monitorowania INRobserwowane korzyści eteksylanu dabigatranu w porównaniu do warfaryny maleją.

68

Tabele 22-24 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w populacji ogólnej:

Tabela 22: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) podczas badania RE-LY.

Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Warfaryna 110 mg dwa razy na 150 mg dwa razy na

dobę dobę

Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022

Udar i (lub) zatorowość systemowa

Częstość 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) występowania (%)

Współczynnik 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p przewagi p = 0,2721 p = 0,0001% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń

69

Tabela 23: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego podczas badania RE-LY.

Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Warfaryna

110 mg dwa razy na 150 mg dwa razy na

dobę dobę

Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022 Udar

Częstość 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) występowania (%)

Współczynnik 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3553 0,0001 Zatorowość systemowa

Częstość 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) występowania (%)

Współczynnik 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3099 0,1582 Udar niedokrwienny

Częstość 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) występowania (%)

Współczynnik 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3138 0,0351 Udar krwotoczny

Częstość 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) występowania (%)

Współczynnik 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,0001 <0,0001% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń

70

Tabela 24: Analiza umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu RE-LY.

Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Warfaryna

110 mg dwa razy na 150 mg dwa razy na

dobę dobę

Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022 Umieralność całkowita

Częstość 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) występowania (%)

Współczynnik 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,1308 0,0517 Umieralność z przyczyn naczyniowych

Częstość 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) występowania (%)

Współczynnik 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,2081 0,0430% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń

Tabele 25-26 przedstawiają wyniki pierwszorzędowego punktu skuteczności i bezpieczeństwastosowania w odpowiednich subpopulacjach.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej niezidentyfikowano żadnych podgrup (tj. wiekowych, masy ciała, płci, czynności nerek, pochodzeniaetnicznego itp.) o różnym współczynniku ryzyka w porównaniu do warfaryny.

71

Tabela 25: Współczynnik ryzyka i 95% CI dla udaru / zatorowości systemowej według podgrup

Punkt końcowy Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę w 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny porównaniu do warfarynyWiek (lata)

<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) 65≤ i <75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95) ≥75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92) ≥80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)CrCL (ml/min)

30≤ i <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)50≤ i <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) ≥80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa stosowania dla dużychkrwawień obserwowano interakcje pomiędzy wpływem leczenia a wiekiem. Ryzyko względnekrwawienia u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu do warfaryny zwiększało się zwiekiem. Ryzyko względne było największe u pacjentów w wieku ≥75 lat. Jednoczesne stosowanieleków hamujących agregację płytek ASA lub klopidogrel z warfaryną w przybliżeniu podwaja odsetekpoważnych krwawień zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny. Nieobserwowano istotnych interakcji wpływu leczenia w podgrupach według czynności nerek oraz ocenypunktowej w skali CHADS2.

Tabela 26: Współczynnik ryzyka oraz 95% CI dla dużych krwawień według podgrup

Punkt końcowy Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę w 150 mg dwa razy na dobę w

porównaniu do warfaryny porównaniu do warfaryny Wiek (lata)

<65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61) 65≤ i <75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03) ≥75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43) ≥80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)CrCL (ml/min)

30≤ i <50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22) 50≤ i <80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09) ≥80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17) Stosowanie ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)Stosowanie klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Długoterminowe wieloośrodkowe przedłużenie terapii dabigatranem u pacjentów zmigotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY)

Przedłużenie badania RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na tematbezpieczeństwa stosowania produktu z udziałem kohorty pacjentów, którzy kontynuowaliprzyjmowanie tej samej dawki eteksylanu dabigatranu, jaką przydzielono im podczas badania RE-LY.Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie przerwali na stałe przyjmowaniabadanego produktu do momentu odbycia ostatniej wizyty podczas badania RE-LY. Pacjenciprzystępujący do badania kontynuowali terapię tą samą dawką eteksylanu dabigatranu podawaną wsposób podwójnie zaślepiony, która została losowo przydzielona podczas badania RE-LY, do43 miesięcy obserwacji po zakończeniu badania RE-LY (średnia okresu obserwacji dla RE-LY +RELY-ABLE wynosiła 4,5 roku). Do badania przystąpiło 5 897 pacjentów, reprezentujących49% pacjentów w założeniu losowo przydzielonych do przyjmowania dawki eteksylanu dabigatranupodczas badania RE-LY oraz 86% pacjentów kwalifikujących się do programu RELY-ABLE.

72

Podczas dodatkowych 2,5 roku leczenia w RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad6 lat (całkowita ekspozycja w RELY + RELY-ABLE), potwierdzono długoterminowy profilbezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu dla obydwu badanych dawek 110 mg oraz 150 mgpodawanych dwa razy na dobę. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczącychbezpieczeństwa stosowania produktu.

Zaobserwowana częstość występowania zdarzeń, takich jak duże krwawienie lub inne krwawienia,była spójna z odnotowaną podczas badania RE-LY.

Dane z badań nieinterwencyjnych

W nieinterwencyjnym badaniu (GLORIA-AF) zebrano prospektywnie (w drugiej fazie badania) danedotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym NVAFprzyjmujących eteksylan dabigatranu w warunkach rzeczywistych. W badaniu wzięło udział4 859 pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu (55% pacjentów leczonych dawką 150 mg dwarazy na dobę, 43% pacjentów leczonych dawką 110 mg dwa razy na dobę, 2% pacjentów leczonychdawką 75 mg dwa razy na dobę). Pacjentów obserwowano przez 2 lata. Średnia ocena punktowa wskali CHADS2 i HAS-BLED wynosiła odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni czas obserwacji pacjentówprzyjmujących leczenie wynosił 18,3 miesiąca. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na100 pacjento-lat. Krwawienie zagrażające życiu zgłaszano w 0,46 przypadków na 100 pacjento-lat,krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17 przypadków na 100 pacjento-lat oraz krwawienie z przewodupokarmowego w 0,60 przypadków na 100 pacjento-lat. Udar mózgu wystąpił w 0,65 przypadków na100 pacjento-lat.

Ponadto w nieinterwencyjnym badaniu [Graham DJ i wsp., Circulation. 2015;131:157-164] u ponad134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w Stanach Zjednoczonych (okres obserwacjipacjentów przyjmujących leczenie wynoszący ponad 37 500 pacjento-lat) eteksylan dabigatranu(84% pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 16% pacjentów leczonych dawką 75 mgdwa razy na dobę) wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (współczynnikryzyka 0,80; 95% przedział ufności [ang. CI - confidence interval] 0,67-0,96), krwotokuwewnątrzczaszkowego (współczynnik ryzyka 0,34; CI 0,26-0,46) i śmiertelności (współczynnikryzyka 0,86; CI 0,77-0,96) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego(współczynnik ryzyka 1,28; CI 1,14-1,44) w porównaniu z warfaryną. Nie zaobserwowano różnicy wzakresie dużych krwawień (współczynnik ryzyka 0,97; CI 0,88-1,07).

Powyższe obserwacje w warunkach rzeczywistych są spójne z ustalonym profilem bezpieczeństwastosowania i skuteczności eteksylanu dabigatranu w badaniu RE-LY w tym wskazaniu.

Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI)z implantacją stentów

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (fazy IIIb) z zaślepionym punktemkońcowym (PROBE) z udziałem 2 725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków pozabiegu PCI z implantacją stentów (RE-DUAL PCI) w celu oceny terapii skojarzonej dwoma lekami:eteksylanem dabigatranu (110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę) i klopidogrelem lub tikagrelorem(antagonista P2Y12) w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami: warfaryną (dawkadostosowana do wartości INR 2,0-3,0), klopidogrelem lub tikagrelorem i ASA. Pacjentów poddanorandomizacji i przydzielono do terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mgdwa razy na dobę lub eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę lub terapii skojarzonejtrzema lekami, w tym warfaryną. Pacjentów w podeszłym wieku spoza terytorium StanówZjednoczonych (w wieku ≥80 lat dla wszystkich krajów, ≥70 lat dla Japonii) przydzielano losowo dogrupy otrzymującej terapię skojarzoną dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg lub terapięskojarzoną trzema lekami, w tym warfaryną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był punktkońcowy złożony, dotyczący występowania poważnych krwawień zgodnie z definicją ISTH lubpozostałych istotnych klinicznie krwawień.

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwomalekami eteksylanem dabigatranu 110 mg wynosiła 15,4% (151 pacjentów) w porównaniu do 26,9%

73

(264 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,52; 95% CI0,42; 0,63; p<0,0001 przy analizie non-inferiority i p<0,0001 przy analizie superiority) oraz 20,2%(154 pacjentów) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 150 mg wporównaniu do 25,7% (196 pacjentów) w porównaniu do grupy leczonej trzema lekami, w tymwarfaryną (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; p<0,0001 przy analizie non-inferiority i p=0,002 przyanalizie superiority). W ramach analizy opisowej częstość występowania zdarzeń, związanych zpoważnymi krwawieniami wg klasyfikacji TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction) byłamniejsza w obu grupach terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu niż wgrupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 14 zdarzeń (1,4%) w grupie terapiiskojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 37 zdarzeń(3,8%) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68;p=0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1%) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanemdabigatranu 150 mg w porównaniu do 30 zdarzeń (3,9%) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonejtrzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; p=0,03). W obu grupach leczeniaskojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu odsetek krwotoku śródczaszkowego byłmniejszy w porównaniu do odpowiadającej grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tymwarfaryną: 3 zdarzenia (0,3%) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanemdabigatranu 110 mg w porównaniu do 10 zdarzeń (1,0%) w grupie leczenia skojarzonego trzemalekami, w tym warfaryną (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; p=0,06) i 1 zdarzenie (0,1%) w grupieleczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do8 zdarzeń (1,0%) w odpowiadającej grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną(HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; p=0,047). Częstość występowania złożonego punktu końcowegowyrażonego jako zgon, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zawał mięśnia sercowego, udar lubzatorowość systemowa) lub nieplanowana rewaskularyzacja w obu grupach leczenia skojarzonegodwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu była łącznie nie gorsza (ang. non-inferiority) wporównaniu do grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (odpowiednio 13,7% wporównaniu do 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; p=0,0047 dla analizy non-inferiority). Niezaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic dla poszczególnych elementów punktukońcowego między grupami leczenia skojarzonego z dwóch leków, w tym eteksylanem dabigatranu igrupą leczenia złożonego z trzech leków, w tym warfaryny.

Badanie wykazało, że leczenie skojarzone z dwoma lekami z zastosowaniem eteksylanu dabigatranu iantagonisty P2Y12 istotnie zmniejszało ryzyko krwawień w porównaniu do terapii skojarzonej trzemalekami, w tym warfaryną, będąc jednocześnie interwencją nie mniej skuteczną (non-inferior), biorącpod uwagę złożony punkt końcowy w postaci zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów zmigotaniem przedsionków po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów.

Leczenie ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były przedmiotem dwóch wieloośrodkowychrandomizowanych badań klinicznych, RE-COVER i RE-COVER II, prowadzonych w równoległychgrupach metodą podwójnie ślepej próby i opartych na tych samych założeniach. W badaniach tychporównywano eteksylan dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR2,0-3,0) u pacjentów z ostrą postacią ZŻG i (lub) ZP. Głównym celem tych badań było potwierdzenienie mniejszej skuteczności (tzw. non-inferiority) eteksylanu dabigatranu względem warfaryny wzmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. nawrotówobjawowej ZŻG i (lub) ZP i związanych z nią zgonów w 6 miesięcznym okresie leczenia.

W sumie w badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio5153 i 5107 pacjentów.

Czas trwania terapii stałą dawką dabigatranu wynosił 174,0 bez obserwacji krzepnięcia. U pacjentów zgrupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0 do 3,0) wynosiła60,6%.

74

Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę było niemniej skuteczne (non-inferior) od terapii warfaryną (zakres non-inferiority: RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka).

Tabela 27: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badań RE- COVER i RE-COVER II

Eteksylan dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę WarfarynaPacjenci poddani

leczeniu 2 553 2 554Nawrót objawowej

ŻChZZ i zgon w 68 (2,7 %) 62 (2,4 %)wyniku ŻChZZ Współczynnik ryzyka w

porównaniu do 1,09warfaryny (0,77; 1,54)(95% przedział ufności) Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności Nawrót objawowej

ŻChZZ i zgon z 109 (4,3%) 104 (4,1%)jakichkolwiek przyczyn

95% przedział ufności 3,52; 5,13 3,34; 4,91Objawowa ZŻG 45 (1,8%) 39 (1,5%)95% przedział ufności 1,29; 2,35 1,09; 2,08

Objawowa ZP 27 (1,1%) 26 (1,0%)95% przedział ufności 0,70; 1,54 0,67; 1,49

Zgony związane z

4 (0,2%) 3 (0,1%)ŻChZZ

95% przedział ufności 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Zgony z jakiejkolwiek

51 (2,0%) 52 (2,0%)przyczyny

95% przedział ufności 1,49; 2,62 1,52; 2,66

Prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (prewencja ZŻG/ZP)

W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, prowadzonych w równoległych grupach badaniachklinicznych wzięli udział pacjenci, których wcześniej poddano terapii przeciwzakrzepowej. Dokontrolowanego warfaryną badania RE-MEDY włączono pacjentów leczonych od 3-12 miesięcy, uktórych istniała potrzeba dalszej terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego placebo badaniaRE-SONATE włączono pacjentów leczonych od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K.

Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawanegodoustnie eteksylanu dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) wterapii długoterminowej oraz prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP. Randomizacji i leczeniupoddano odpowiednio 2 866 i 2 856 pacjentów. Czas trwania terapii eteksylanem dabigatranu wynosiłod 6 do 36 miesięcy (mediana 534,0 dni). U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasuw zakresie terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosiła 64,9%.

Badanie RE-MEDY wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobębyła nie mniej skuteczna (non-inferior) niż leczenie warfaryną (zakres non-inferiority: 2,85 dlawspółczynnika ryzyka i 2,8 dla różnicy ryzyka).

75

Tabela 28: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- MEDY

Eteksylan

dabigatranu

150 mg dwa razy na

dobę

Warfaryna

Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w

wyniku ŻChZZ 26 (1,8%) 18 (1,3%)

Współczynnik ryzyka w porównaniu 1,44

do warfaryny

(0,78; 2,64)

(95% przedział ufności)

Nie mniejsza skuteczność (non-

2,85

inferiority)

Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie 22 17po 18 miesiącach

Skumulowane ryzyko po 18 miesiącach 1,7 1,4(%)

Różnica ryzyka względem warfaryny

0,4

(%)

95% przedział ufności

Nie mniejsza skuteczność (non-

inferiority) 2,8 Drugorzędowe punkty końcowe

skuteczności

Nawrót objawowej ŻChZZ i zgony z

jakiejkolwiek przyczyny 42 (2,9%) 36 (2,5%)95% przedział ufności 2,12; 3,95 1,77; 3,48Objawowa ZŻG 17 (1,2%) 13 (0,9%)95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,49; 1,55Objawowa ZP 10 (0,7%) 5 (0,4%)95% przedział ufności 0,34; 1,28 0,11; 0,82Zgony związane z ŻChZZ 1 (0,1%) 1 (0,1%)95% przedział ufności 0,00; 0,39 0,00; 0,39Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 17 (1,2%) 19 (1,3%)95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,80; 2,07

Celem badania RE-SONATE była ocena wyższej skuteczności eteksylanu dabigatranu względemplacebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP u pacjentów, którzy ukończyli trwającą od6 do 18 miesięcy terapię VKA. Planowana terapia polegała na podawaniu eteksylanu dabigatranu wdawce 150 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy bez konieczności monitorowania.

Badanie RE-SONATE wykazało, że eteksylan dabigatranu jest bardziej skuteczny od placebo wprewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP, w tym niewyjaśnionych zgonów z redukcją ryzyka z5,6% do 0,4% (92% redukcja ryzyka względnego w oparciu i współczynnik ryzyka) w okresieleczenia (p<0,0001). Wszystkie analizy wtórne i analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktukońcowego oraz wszystkie drugorzędowe punkty końcowe wykazały wyższą skuteczność eteksylanudabigatranu względem placebo.

Badanie obejmowało 12-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Po zaprzestaniuprzyjmowania badanego leku jego działanie utrzymywało się aż do końca okresu obserwacji, cowskazuje, że utrzymano początkowy efekt leczenia eteksylanem dabigatranu. Nie stwierdzono efektuz odbicia. Pod koniec okresu obserwacji wskaźnik występowania przypadków ŻChZZ u pacjentów

76

przyjmujących eteksylan dabigatranu wynosił 6,9% względem 10,7% w grupie placebo (współczynnikryzyka 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 29: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- MEDY

Eteksylan dabigatranu

150 mg dwa razy na dobę

Placebo

Pacjenci poddani

leczeniu 681 662Nawrót objawowej

ŻChZZ i zgon w 3 (0,4%) 37 (5,6%)wyniku ŻChZZ

Współczynnik ryzyka 0,08

względem placebo (0,02; 0,25)

(95% przedział ufności) Wartość p dla wyższej

skuteczności <0,0001(superiority) Drugorzędowe punktykońcowe skutecznościNawrót objawowej ŻChZZ i zgony z

3 (0,4%) 37 (5,6%)jakiejkolwiek

przyczyny

95% przedział ufności 0,09; 1,28 3,97; 7,62Objawowa ZŻG 2 (0,3%) 23 (3,5%)95% przedział ufności 0,04; 1,06 2,21; 5,17Objawowa ZP 1 (0,1%) 14 (2,1%)95% przedział ufności 0,00; 0,82 1,16; 3,52

Zgony związane z 0 (0) 0 (0)ŻChZZ

95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,00; 0,56Zgony niewyjaśnione 0 (0) 2 (0,3%)95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Zgony z jakiejkolwiek 0 (0) 2 (0,3%)przyczyny

95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi

zastawkami serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie eteksylanu dabigatranu i warfaryny u 252 pacjentów poniedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnejhospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęłyponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgui objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) iwięcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania eteksylanu dabigatranu niżwarfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miałyprzeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzywcześnie rozpoczęli przyjmowanie eteksylanu dabigatranu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepieniazastawki (patrz punkt 4.3).

77

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia

endoprotezy stawowej

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynnikami ryzyka

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań Pradaxa we wszystkichpodgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów poprzebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego oraz we wskazaniuprewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF (stosowanie u dzieci i młodzieży,patrz punkt 4.2).

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowaniaeteksylanu dabigatranu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZu dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte,randomizowane, prowadzone w grupach równoległych mające na celu potwierdzenie nie mniejszejskuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielono losowo zgodnieze schematem 2:1 do grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu w postaci farmaceutycznejodpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawki dostosowanedo wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang.LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K (ang. VKA – vitamin Kantagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowymbył złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów, u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie sięskrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ oraz u których nie obserwowano zgonów związanychz ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.

Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanemdabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent niebył leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.

Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczeniaspełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie sięskrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnicaw zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność eteksylanu dabigatranuwzględem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach:nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci,regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetekpacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22(59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w wieku od urodzenia do <2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%)u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od12 do <18 lat.

Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej eteksylandabigatranu i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie byłostatystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużegokrwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej eteksylan dabigatranuoraz 22 pacjentów (24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzonyincydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawieniaklinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%) pacjentówz grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującejstandardowe leczenie.

78

Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowebadanie fazy III (1160,108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranuw zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tegobadania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowegoz powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczeniapotwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktuleczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lubroztwór doustny) eteksylanu dabigatranu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lubprzez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrótŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentamizakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przezniezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1(od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentóww grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%)wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5%) w ciągupierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów(1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy.U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągupierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczenia u 3pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągupierwszych 12 miesięcy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie prolekueteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktuleczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profilfarmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężeniaosoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie 1-3 godzin odzabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu dozdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużychwartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczuw ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takichczynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabieguchirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy.W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłączniew dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalnestężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas douzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC)biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniudawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci

79

kapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułekHPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności eteksylanu dabigatranu (patrzpunkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%),niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczałaobjętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucjętkankową dabigatranu.

Metabolizm

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranuznakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowanyradioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanejdawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istniejącztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalnewyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przedewszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio dowskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okrespółtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek, zgodnie z tabelą 30.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniueteksylanu dabigatranu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowanąniewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowitywpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razydłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 30: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania gMean (gCV%; zakres)kłębuszkowego (CrCL) okres półtrwania [ml/min] [h]

≥80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥50-<80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) <30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów

80

z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali eteksylandabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnia geometrycznamaksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkowąniewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływudializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializyjest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanieprzeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu wosoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD.

Mediana CrCL w badaniu RE-LY wynosiła 68,4 ml/min. U blisko połowy (45,8%) pacjentów wbadaniu RE-LY wartość CrCL wynosiła >50-<80 ml/min. U pacjentów z umiarkowanąniewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) stężenia osoczowe dabigatranu przedpodaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe wporównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 ml/min).

Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,4 ml/min. U 21,7% pacjentów występowałyłagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 ml/min), a u 4,5% pacjentów występowałyumiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min). U pacjentów z łagodnymi iumiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnymprzed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów zCrCL >80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.

Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/mini 99,7 ml/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL>50-<80 ml/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min.

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłymwieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu domłodych pacjentów.

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowanowyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższestężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała>100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściłasię w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Danekliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowejcałkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy, w związku z czymnie zaleca się modyfikacji dawkowania. U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków

81

stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30% wyższe. Nie jest wymaganamodyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenialatynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznychi farmakodynamicznych dabigatranu.

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmemdawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciuo zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160,108 obserwowanaśrednia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/mlodpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do<18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymówcytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowychochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktemleczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcjaz białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniuwielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczbyzagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przedzagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktuleczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5-do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalnościpłodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnychzaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotniewiększych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm upacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentamikrwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłychzwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związanaz nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieranąpodczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazałyzwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodówna potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi wśrodowisku.

82

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Kwas winowyGuma arabskaHypromeloza Dimetykon 350Talk Hydroksypropyloceluloza

Otoczka kapsułki

Karagen Chlorek potasuTytanu dwutlenekIndygokarminHypromeloza

Czarny tusz do nadruków

Szelak

Żelaza tlenek czarnyPotasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister i butelka

3 lata

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze blistry zawierające 10 x 1 kapsułektwardych. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 x 1 kapsułek twardych (180 kapsułektwardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 6 perforowanychaluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 x 1 kapsułek twardych.

83

Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 x 1 kapsułek twardych (100 kapsułektwardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 5 perforowanychaluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 x 1 kapsułek twardych.Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze białe blistry zawierające 10 x 1 kapsułektwardych. Każde opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych.

Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra należy postępować zgodniez poniższymi zaleceniami:

 Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii. Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister. Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.

 Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej.

Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującąinstrukcją:

 Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.

 Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/005EU/1/08/442/006EU/1/08/442/007EU/1/08/442/008EU/1/08/442/014EU/1/08/442/015EU/1/08/442/018

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 marca 2008Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 stycznia 2018

84

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

85

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusemrozmiaru 0 (około 22 x 8 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje sięnadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie kod „R150”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniemprzedsionków (ang. NVAF - non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka,takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA - transient ischemicattack); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻGi ZP u dorosłych.

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolicevents) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dziecii młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczyPradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat odmomentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaciproszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego należy stosować wyłącznie u dzieciw wieku poniżej 1 roku.

W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki.Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisaćna podstawie wieku i masy ciała dziecka.

86

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

Zalecane dawki eteksylanu dabigatranu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu zmigotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1:Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

Zalecenia dotyczące dawkowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej

u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub

więcej czynnikami ryzyka (SPAF –

zapobieganie udarowi związanemu z

migotaniem przedsionków)

300 mg eteksylanu dabigatranu w postaci jednej

kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja

nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

300 mg eteksylanu dabigatranu w postaci jednej

kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii

lekiem przeciwzakrzepowym podawanym

pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci w wieku ≥80 lat dobowa dawka eteksylanu dabigatranu 220 mgPacjenci jednocześnie przyjmujący przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocywerapamil 110 mg dwa razy na dobę

Zmniejszenie dawki do rozważenia

Pacjenci w wieku 75-80 lat

Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek (CrCL 30-50 ml/min)

Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej

żołądka, zapaleniem błony śluzowej

przełyku, refluksem żołądkowo-

przełykowym

Dobową dawkę eteksylanu dabigatranu 300 mg lub

220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę

ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-

zatorowych oraz ryzyka krwawień.

Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiemkrwawień

W prewencji ZŻG/ZP dawkę eteksylanu dabigatranu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postacijednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne ifarmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacjipatrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

W przypadku nietolerancji eteksylanu dabigatranu należy poinstruować pacjentów o koniecznościnatychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lekstosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lubw ZŻG/ZP.

87

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tejgrupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

 Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

 Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościnerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

 Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Czas stosowania

Czas stosowania eteksylanu dabigatranu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemuz migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2:Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

Wskazanie Czas stosowania

Zapobieganie

udarowi

związanemu

z migotaniem

przedsionków

Leczenie należy kontynuować długotrwale.

ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opieraćsię na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz,unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadkustałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowanądawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętądawkę.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpieniaobjawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

88

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lekprzeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Z eteksylanu dabigatranu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób: CrCL ≥50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,

 CrCL ≥30-<50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania

eteksylanu dabigatranu.

Eteksylan dabigatranu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłączniewówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylkoINR wyniesie <2,0.

Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie eteksylanu dabigatranu podczas kardiowersji.

Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem

przedsionków)

Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie eteksylanem dabigatranu150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu (patrzpunkt 5.1).

Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z

migotaniem przedsionków)

Eteksylan dabigatranu można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów zniezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej zimplantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej.

Pacjenci z ryzykiem krwawienia

Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściślemonitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od

89

decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 1powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów zezwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. Wprzypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawieniazaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy nadobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanieproduktu leczniczego.

U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyćzmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego(patrz tabela 1 powyżej oraz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL<30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek(CrCL 50-≤80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek(CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka eteksylanu dabigatranu również wynosi 300 mg w postacijednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawieńnależy rozważyć zmniejszenie dawki eteksylanu dabigatranu do 220 mg w postaci jednej kapsułki110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecasię ścisłe monitorowanie kliniczne.

Stosowanie eteksylanu dabigatranu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny(P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lubchinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 1powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku eteksylan dabigatranu i werapamil powinny byćprzyjmowane jednocześnie.

Masa ciała

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacjakliniczna pacjentów o masie ciała <50 kg (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencjiudarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiemprzeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencjinawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

90

Eteksylan dabigatranu w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę ranoi jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkamipowinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka eteksylanu dabigatranu w postaci kapsułek zależy od wieku i masy ciała pacjentazgodnie z tabelą 3. W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razy na dobę.W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do wieku i masy ciała.

Tabela 3: Pojedyncza dawka eteksylanu dabigatranu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach, podawana dwa razy na dobę

Wiek w latach

8 do <9 9 do 10 11 12 13 14 15 16

<10 do do do do do do do

<11 <12 <13 <14 <15 <16 <17

>81 300 mg

71 do <81 jako dwie kapsułki 150 mg

lub

61 do <71

cztery kapsułki 75 mg

260 mg

jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg

51 do <61

lub

jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg

41 do <51 220 mg

jako dwie kapsułki 110 mg

31 do <41 185 mg

jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg

150 mg

26 do <31

jako jedna kapsułka 150 mg

lub

21 do <26

dwie kapsułki 75 mg

16 do <21

Jedna kapsułka 110 mg

13 do <16

Jedna

11 do <13 kapsułk

a 75 mg

17

do

<18

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego(eGFR) na podstawie wzoru Schwartza.

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m2 jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR >50 ml/min/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 3.

Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdypodejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie orazw przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.).

91

Czas stosowania

Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści iryzyka.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowanądawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętądawkę.

Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym wprzypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrzpunkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lekprzeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Z eteksylanu dabigatranu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanemdabigatranu.

Eteksylan dabigatranu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłączniewówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylkoINR wyniesie <2,0.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzykokrwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 ml/min) u dorosłych pacjentów

92

 eGFR <50 ml/min/1,73 m2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie

 Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu

 Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)

 Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na

przeżycie

 Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

 Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

(patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eteksylanu dabigatranu w przypadku choróbzwiązanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężeniahemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwaniamiejsca krwawienia.

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, wktórych konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jestswoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwastosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone,koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratyrekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9).

W badaniach klinicznych stosowanie eteksylanu dabigatranu wiązało się z wyższym odsetkiemdużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów wpodeszłym wieku (≥75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrzrównież tabela 4) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimijak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jakrównież występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.

93

Czynniki ryzyka

W tabeli 4 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 4: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki farmakodynamiczne i

farmakokinetyczne

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe

dabigatranu

Czynnik ryzyka

Wiek ≥75 lat

Główne:

 Umiarkowane zaburzenia czynności nerek

u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min

CrCL)

 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)

 Jednoczesne stosowanie słabo do

umiarkowanie działającego inhibitora P-gp

(np. amiodaron, werapamil, chinidyna i

tikagrelor; patrz punkt 4.5)

Interakcje farmakodynamiczne (patrz

punkt 4.5)

Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku

krwotoku

Dodatkowe:

 Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych

pacjentów

 ASA i inne leki hamujące agregację płytek

krwi, takie jak klopidogrel

 NLPZ

 SSRI lub SNRI

 Inne produkty lecznicze, które mogą

zaburzać hemostazę

 Wrodzone lub nabyte zaburzenia

krzepliwości

 Małopłytkowość lub zaburzenia czynności

płytek krwi

 Niedawna biopsja lub duży uraz

 Bakteryjne zapalenie wsierdzia

 Zapalenie błony śluzowej przełyku,

zapalenie błony śluzowej żołądka lub

refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dziecii młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, lekiprzeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia,wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Eteksylan dabigatranu należy tylko podawaćwtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentówz czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym

94

(patrz punkt 5.1). U tych pacjentów eteksylan dabigatranu można podawać tylko wtedy, jeślioczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okresleczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 4powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania eteksylanu dabigatranujednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) orazszczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnościąnerek (patrz punkt 4.5).

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnieleczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanemdabigatranu (patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawieniamusi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego(idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowaniaidarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia zprzewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceńpodanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowegomonitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowegodabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadkuwystępowania dodatkowych czynników ryzyka.

Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) iczas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wynikinależy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników międzybadaniami (patrz punkt 5.1).

U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu badanie międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wynikówfałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

95

Tabela 5 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, któremogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Odpowiednie wartości progowe u dziecii młodzieży nie są znane (patrz punkt 5.1).

Tabela 5: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wskazanie Prewencja udarów mózgu w migotaniu

przedsionków i ZŻG/ZP

dTT [ng/ml] >200ECT [x-krotność górnego limitu normy] >3 aPTT [x-krotność górnego limitu normy] >2

INR Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennegomózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nieprzekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurominwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatemwymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu.

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie eteksylanu dabigatranu podczas kardiowersji. Nie makonieczności przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentówpoddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegówinwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów zniewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy touwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1)może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. W przypadku, gdy konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoistyczynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności anibezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodzehemodializy.

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanegochorobą podstawową. Leczenie eteksylanem dabigatranu może być wznowione 24 godziny po podaniuidarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiedniąhemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencjęnależy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabieguchirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyćryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

96

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie eteksylanu dabigatranu należy przerwać co najmniej 24 godzinyprzed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiemkrwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może byćwymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu na2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

W tabeli 6 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.

Tabela 6:Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów

Czynność Szacowany okres Należy przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu przednerek półtrwania planowym zabiegiem chirurgicznym(CrCL w (godziny) Wysokie ryzyko krwawienia Ryzyko standardoweml/min) lub duży zabieg chirurgiczny

≥80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed≥50-<80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed≥30-<50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (>48 godzin)

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieżypodsumowano w tabeli 7.

Tabela 7: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży

Czynność nerek Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym(eGFR w ml/min/1,73 m2) zabiegiem

>80 24 godziny przed 50–80 2 dni przed

<50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadkuurazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnikazewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniempierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunkuneurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowychlub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencjichirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna iuzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzykawystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszczapacjentów z upośledzoną czynnością nerek (patrz również tabela 4).

97

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi

czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranu u tychpacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymówwątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia wleczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania eteksylanu dabigatranu w tejgrupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątrobylub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego teżnależy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylandabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszczau pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciałaantykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniemdoustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotówincydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction - MI)

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1)całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentówotrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwarazy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu dowarfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzykobezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, oporównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenciw wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca<40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzykozawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plusklopidogrel lub tylko klopidogrel.

W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższywskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali eteksylandabigatranu niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowychbadaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY.W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnikwystępowania zawału u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu i placebo wynosiłodpowiednio 0,1% i 0,2%.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ)

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP iczynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dziecii młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.

98

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelitacienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie lekuprzeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesnepodawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 8) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gpzaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Wprzypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszeniedawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak cyklosporyna w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir Wykazano, że jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu w skojarzeniui pibrentaswir z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

99

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawcewerapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przedpodaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC ookoło 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postacio przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax ookoło 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanudabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dladabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanemdabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru byłapodana 2 godziny po dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w staniestacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu wmonoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcialeczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawkapodtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowaną wartośćAUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniuz eteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z pozakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

100

lub ziele

dziurawca

(Hypericum

perforatum),

karbamazepina

lub fenytoina

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą

ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co

przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po

zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano

kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

np. rytonawir i

jego połączenie

z innymi

inhibitorami

proteazy

Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne

stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z

eteksylanem dabigatranu.

Substrat P-gp

Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanemdabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH -Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular WeightHeparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne iantagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produktylecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesnestosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z eteksylanemdabigatranu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrzpunkt 4.3). Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lubklopidogrelu zarówno z eteksylanem dabigatranu, jak i warfaryną średnio podwajało ryzykopoważnych krwawień (patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnegocentralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniuprzedsionków (patrz punkty 4.3).

101

Tabela 9: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.

Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii

klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiarykrzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytekjako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienioneporównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciudawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ssdabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranuacetylosalicylowy 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego

wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna iniskocząsteczkowe eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego(LMWH) podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 10: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

102

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy sięspodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczymPradaxa.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet wokresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią.Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postacizmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jajaprzed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktuleczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu napłodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dlamatek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego wosoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciałai przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniachpre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dlasamic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Eteksylan dabigatranu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

103

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Eteksylan dabigatranu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośródnich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu.

Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonychw zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat),14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramachprewencji ZŻG/ZP.

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 16,6% pacjentów zmigotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowejoraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (doroślipacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i10,5% pacjentów.

Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań orazuwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC -System Organ Classes) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem nawskazania zostało zamieszczone poniżej w tabelach 12-15.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyćwystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiupacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 11 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikającez danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach zapobieganiaudarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów(SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzorzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

104

Tabela 11: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów Profilaktyka udaru Leczenie ZŻG/ZP/ Zalecany termin mózgu i zatorowości i prewencja ZŻG//ZP systemowej u pacjentów

z migotaniem przedsionków

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często Niezbyt często Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Nieznana Małopłytkowość Niezbyt często Rzadko Spadek hematokrytu Rzadko Nieznana Neutropenia Nieznana Nieznana Agranulocytoza Nieznana NieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Niezbyt częstoWysypka Niezbyt często Niezbyt częstoŚwiąd Niezbyt często Niezbyt częstoReakcja anafilaktyczna Rzadko RzadkoObrzęk naczynioruchowy Rzadko Rzadko

Pokrzywka Rzadko Rzadko Skurcz oskrzeli Nieznana NieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często RzadkoZaburzenia naczyniowe

Krwiak Niezbyt często Niezbyt często Krwotok Niezbyt często Niezbyt częstoZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Często Często Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu Często Częstopokarmowego

Ból brzucha Często Niezbyt częstoBiegunka Często Niezbyt częstoNiestrawność Często CzęstoNudności Często Niezbyt częstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt często CzęstoKrwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt częstoWrzód żołądka lub jelit, w tym Niezbyt często Niezbyt częstoowrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Dysfagia Niezbyt często RzadkoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność Niezbyt często Niezbyt częstowątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności

wątroby

Wzrost aktywności Niezbyt często Niezbyt częstoaminotransferazy alaninowej

105

Wzrost aktywności Niezbyt często Niezbyt częstoaminotransferazy asparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów Rzadko Niezbyt częstowątrobowych

Hiperbilirubinemia Rzadko NieznanaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Często Często Łysienie Nieznana NieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy Rzadko Niezbyt częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu Często Częstomoczowo-płciowego, w tym

krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu Rzadko Rzadkowstrzyknięcia

Krwotok w miejscu Rzadko Rzadkocewnikowania

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Rzadko Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Rzadko Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie eteksylanu dabigatranu możewiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lubnarządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią sięw zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniachklinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniemVKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układumoczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjnehemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórychgrupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lubsilne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogąbyć osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność iniewyjaśniony wstrząs.

Dla eteksylanu dabigatranu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnotymiędzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdegopacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwośćwystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępnyjest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniemprzedsionków i z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (zapobieganie udarowi związanemu zmigotaniem przedsionków)

W tabeli 12 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia wkluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej upacjentów z migotaniem przedsionków.

106

Tabela 12: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

Eteksylan

dabigatranu 110 mg

dwa razy na dobę

Eteksylan

dabigatranu 150 mg

dwa razy na dobę

Warfaryna

Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022Duże krwawienie 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Krwawienie 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) wewnątrzczaszkowe

Krwawienie z przewodu 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%)pokarmowego

Krwawienie ze skutkiem 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%)śmiertelnym

Małe krwawienie 1 566 (13,16%) 1 787 (14,85%) 1 931 (16,37%)Każde krwawienie 1 759 (14,78%) 1 997 (16,60%) 2 169 (18,39%)

U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy nadobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiukrwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p <0,05]. Obie dawkieteksylanu dabigatranu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. Upacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobęwystępowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnikryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg eteksylanudabigatranu dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia zprzewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]).Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥75 lat.

Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej orazzmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała wewszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produktylecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupiepodwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktuleczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika zkrwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy porozpoczęciu leczenia eteksylanem dabigatranu.

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Tabela 13 przedstawia łącznie przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP. Łącznie w obu badaniach pierwszorzędowepunkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie orazjakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnympoziomie alfa wynoszącym 5%.

107

Tabela 13: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP

Eteksylan dabigatranu Warfaryna Współczynnik

150 mg dwa razy na ryzyka względem

dobę warfaryny

(95% przedział

ufności) Pacjenci objęci analizą 2 456 2 462

bezpieczeństwa

Duże krwawienia 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36; 0,99)

Krwawienie 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09; 2,74) śródczaszkowe

Duże krwawienie w 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36; 1,93) obrębie układu pokarmowego

Krwawienie 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19; 2,36) zagrażające życiu

Duże krwawienia/klinicznie 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45; 0,71)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59; 0,77) Jakiekolwiek 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90; 1,82) krwawienia w obrębie

układu pokarmowego

Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki eteksylanu dabigatranu lubwarfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapiędoustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczeniaeteksylanem dabigatranu. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczasleczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego międzyterapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym.

Tabela 14 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencjiZŻG i ZP. Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząconiższe na poziomie istotności równym 5% u pacjentów otrzymujących eteksylan dabigatranu wporównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę.

108

Tabela 14: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

Eteksylan dabigatranu Warfaryna Współczynnik 150 mg dwa razy na ryzyka względem dobę warfaryny

(95% przedział

ufności) Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426

Duże krwawienia 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16) Krwawienie 2 (0,1 %) 4 (0,3%) Niemożliwe do śródczaszkowe obliczenia* Duże krwawienie w 4 (0,3%) 8 (0,5%) Niemożliwe do obrębie układu obliczenia* pokarmowego

Krwawienie 1 (0,1%) 3 (0,2%) Niemożliwe do zagrażające życiu obliczenia*Duże krwawienia/klinicznie 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41; 0,72)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83)

Jakiekolwiek 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20) krwawienia w obrębie układu pokarmowego

*HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek zkohort/terapii

Tabela 15 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącymprewencji ZŻG i ZP. Odsetek krwawień MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień byłznacząco niższy na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących placebow porównaniu z tymi otrzymującymi eteksylan dabigatranu.

109

Tabela 15: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP

Eteksylan dabigatranu Placebo Współczynnik 150 mg dwa razy na ryzyka względem dobę placebo

(95% przedział

ufności)

Pacjenci poddani leczeniu 684 659Duże krwawienia 2 (0,3%) 0 Niemożliwe do obliczenia*

Krwawienie 0 0 Niemożliweśródczaszkowe do obliczenia*Duże krwawienie w 2 (0,3%) 0 Niemożliweobrębie układu do obliczenia*pokarmowego

Krwawienie 0 0 Niemożliwe zagrażające życiu do obliczenia*Duże krwawienia/klinicznie 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61) Jakiekolwiek 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27) krwawienia w obrębie

układu pokarmowego

* HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek zterapii

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu eteksylanu dabigatranu do obrotu bardzo rzadko zgłaszanoagranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemukontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenieczęstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-latw przypadku neutropenii.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania eteksylanu dabigatranu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZu dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160,108). Eteksylanemdabigatranu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wiekui masy ciała dawki eteksylanu dabigatranu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych.

Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencjinawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 16 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZi prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC)oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko(<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

110

Tabela 16: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów / Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZZalecany termin u dzieci i młodzieżyZaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Małopłytkowość Często Spadek hematokrytu Niezbyt często Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza NieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli NieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt częstoZaburzenia naczyniowe

Krwiak Często Krwotok NieznanaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt częstoBól brzucha Niezbyt częstoBiegunka CzęstoNiestrawność CzęstoNudności CzęstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt częstoKrwotok z żylaków odbytu NieznanaWrzód żołądka lub jelit, w tym Nieznanaowrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt częstoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby / NieznanaNieprawidłowe wyniki badań czynności

wątroby

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoalaninowej

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoasparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów Częstowątrobowych

Hiperbilirubinemia Niezbyt częstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

111

Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie CzęstoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy NieznanaZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu moczowo- Niezbyt częstopłciowego, w tym krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania NieznanaUrazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Nieznana

Reakcje w postaci krwawień

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dziecii młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%)klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małegokrwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupiewiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat:23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, możezagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki eteksylanu dabigatranu narażają pacjentów na zwiększone ryzykokrwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzykakrwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTTumożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), równieżw przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanemdabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymaćwystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwanyz organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tejmetody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu izbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczeniepodtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności oddecyzji lekarza.

U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab),

112

antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności anibezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4)

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lubnieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne daneopisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowegodabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak równieżmożliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięciawykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawaćwiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratówpłytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałającychproduktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane wedługuznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, wzależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:B01AE07.

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działaniafarmakologicznego. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu szybko się wchłania i ulegaprzemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie.Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitoremtrombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwiaona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolnątrombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywnośćprzeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnymwobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowymna podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT)pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeńprzewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczuznajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testówkrzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się dodokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu

113

dabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysokiwynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężeniedabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonegoryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lubbadanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 5)mierzonego w stężeniu minimalnym.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynnikami ryzyka (SPAF – prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków)

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia, mierzonaokoło dwie godziny po podaniu 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę, wynosiła175 ng/ml, w zakresie 117-275 ng/ml (25-75 percentyl). Średnia geometryczna minimalnego stężeniadabigatranu, mierzona rano, na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu dawkiwieczornej 150 mg dabigatranu), wynosiła średnio 91,0 ng/ml, w zakresie 61,0-143 ng/ml(25-75 percentyl).

U pacjentów z NVAF, którym w ramach profilaktyki udaru i zatorowości systemowej podawano150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę,

 wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) wynosiła około 200 ng/ml, wartość ECT mierzona przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund,

 wskaźnik APTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy (wydłużenie APTT wynoszące około 80 sekund), mierzony przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po przyjęciu wcześniejszej dawki) odzwierciedla wartość 90 percentyla obserwowanych wartości.

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę,średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu mierzonego w okresie 10−16 godzin popodaniu dawki na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu wieczornej dawki 150 mgdabigatranu) wynosiła 59,7 ng/ml z zakresem (38,6-94,5 ng/ml; 25-75 percentyl). W leczeniu ZŻG iZP eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę

 90 percentyl stężeń dabigatranu w osoczu mierzonych na poziomie minimalnym (10-16 godzin

po podaniu dawki) wynosił około 146 ng/ml,

 wartość ECT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki), zwiększony około 2,3-krotnie względem wartości wyjściowej, odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy,

 90 percentyl APTT przy stężeniu minimalnym (10-16 godzin po podaniu dawki) wynosił

62 sekundy, tj. 1,8-krotnie więcej w porównaniu do wartości wyjściowej.

Brak dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę w ramach prewencji nawrotów ZŻG iZP.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej,pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

114

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynnikami ryzyka

Dane kliniczne dotyczące skuteczności eteksylanu dabigatranu pochodzą z badania RE-LY(Randomizowana Ocena Długotrwałego Leczenia Przeciwzakrzepowego), wieloośrodkowego,wielonarodowego, badania z randomizacją w grupach równoległych dwóch zaślepionych daweketeksylanu dabigatranu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny podawanejmetodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego dowysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej. Celem pierwszorzędowym badania byłookreślenie, czy eteksylan dabigatranu był nie gorszy niż warfaryna w zmniejszaniu częstościwystępowania złożonego punktu końcowego w postaci udaru i zatorowości systemowej. Analizowanorównież przewagę statystyczną.

W badaniu RE-LY randomizowano ogółem 18 113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, aśrednia ocena punktowa w skali CHADS2 wynosiła 2,1. Populacja pacjentów składała się w 64%z mężczyzn, 70% rasy białej i 16% rasy azjatyckiej. U pacjentów randomizowanych do grupyotrzymującej warfarynę średni odsetek czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosił64,4% (mediana TTR 67%).

Badanie RE-LY wykazało, że eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest niegorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia orazdużego krwawienia. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzykaudaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwotoku wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny. Częstość dużychkrwawień była porównywalna z warfaryną. Odsetek zawałów mięśnia sercowego był nieznaczniepodwyższony w przypadku stosowania eteksylanu dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobęoraz 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny (odpowiednio współczynnik ryzyka 1,29;p = 0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p = 0,1240). W przypadku poprawy monitorowania INRobserwowane korzyści eteksylanu dabigatranu w porównaniu do warfaryny maleją.

Tabele 17-19 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w populacji ogólnej:

Tabela 17: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) podczas badania RE-LY.

Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Warfaryna

110 mg dwa razy na 150 mg dwa razy na

dobę dobę

Pacjenci 6 015 6 076 6 022 randomizowani

Udar i (lub) zatorowość systemowa

Częstość 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) występowania

(%)

Współczynnik 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p p = 0,2721 p = 0,0001przewagi

% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń

115

Tabela 18: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego podczas badania RE-LY.

Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Warfaryna

110 mg dwa razy na 150 mg dwa razy na

dobę dobę

Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022 Udar

Częstość 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) występowania (%)

Współczynnik 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3553 0,0001 Zatorowość systemowa

Częstość 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) występowania (%)

Współczynnik 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3099 0,1582 Udar niedokrwienny

Częstość 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) występowania (%)

Współczynnik 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3138 0,0351 Udar krwotoczny

Częstość 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) występowania (%)

Współczynnik 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,0001 <0,0001% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń

116

Tabela 19: Analiza umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu RE-LY.

Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu Warfaryna

110 mg dwa razy na 150 mg dwa razy na

dobę dobę

Pacjenci randomizowani 6 015 6 076 6 022 Umieralność całkowita

Częstość 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) występowania (%)

Współczynnik 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,1308 0,0517 Umieralność z przyczyn naczyniowych

Częstość 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) występowania (%)

Współczynnik 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,2081 0,0430% dotyczy rocznego odsetka zdarzeń

Tabele 20-21 przedstawiają wyniki pierwszorzędowego punktu skuteczności i bezpieczeństwastosowania w odpowiednich subpopulacjach.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej niezidentyfikowano żadnych podgrup (tj. wiekowych, masy ciała, płci, czynności nerek, pochodzeniaetnicznego itp.) o różnym współczynniku ryzyka w porównaniu do warfaryny.

Tabela 20: Współczynnik ryzyka i 95% CI dla udaru / zatorowości systemowej według podgrup

Punkt końcowy Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę w 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny porównaniu do warfarynyWiek (lata)

<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) 65≤ i <75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95) ≥75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92) ≥80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)CrCL (ml/min)

30≤ i <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)50≤ i <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) ≥80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa stosowania dla dużychkrwawień obserwowano interakcje pomiędzy wpływem leczenia a wiekiem. Ryzyko względnekrwawienia u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu do warfaryny zwiększało się zwiekiem. Ryzyko względne było największe u pacjentów w wieku ≥75 lat. Jednoczesne stosowanieleków hamujących agregację płytek ASA lub klopidogrel z warfaryną w przybliżeniu podwaja odsetek

117

poważnych krwawień zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny. Nieobserwowano istotnych interakcji wpływu leczenia w podgrupach według czynności nerek oraz ocenypunktowej w skali CHADS2.

Tabela 21: Współczynnik ryzyka oraz 95% CI dla dużych krwawień według podgrup

Punkt końcowy Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę w 150 mg dwa razy na dobę w

porównaniu do warfaryny porównaniu do warfaryny Wiek (lata)

<65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61) 65≤ i <75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03) ≥75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43) ≥80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)CrCL (ml/min)

30≤ i <50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22) 50≤ i <80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09) ≥80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17) Stosowanie ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)Stosowanie klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Długoterminowe wieloośrodkowe przedłużenie terapii dabigatranem u pacjentów zmigotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY)

Przedłużenie badania RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na tematbezpieczeństwa stosowania produktu z udziałem kohorty pacjentów, którzy kontynuowaliprzyjmowanie tej samej dawki eteksylanu dabigatranu, jaką przydzielono im podczas badania RE-LY.Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie przerwali na stałe przyjmowaniabadanego produktu do momentu odbycia ostatniej wizyty podczas badania RE-LY. Pacjenciprzystępujący do badania kontynuowali terapię tą samą dawką eteksylanu dabigatranu podawaną wsposób podwójnie zaślepiony, która została losowo przydzielona podczas badania RE-LY, do43 miesięcy obserwacji po zakończeniu badania RE-LY (średnia okresu obserwacji dla RE-LY +RELY-ABLE wynosiła 4,5 roku). Do badania przystąpiło 5 897 pacjentów, reprezentujących49% pacjentów w założeniu losowo przydzielonych do przyjmowania dawki eteksylanu dabigatranupodczas badania RE-LY oraz 86% pacjentów kwalifikujących się do programu RELY-ABLE.Podczas dodatkowych 2,5 roku leczenia w RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad6 lat (całkowita ekspozycja w RELY + RELY-ABLE), potwierdzono długoterminowy profilbezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu dla obydwu badanych dawek 110 mg oraz 150 mgpodawanych dwa razy na dobę. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczącychbezpieczeństwa stosowania produktu.

Zaobserwowana częstość występowania zdarzeń, takich jak duże krwawienie lub inne krwawienia,była spójna z odnotowaną podczas badania RE-LY.

Dane z badań nieinterwencyjnych

W nieinterwencyjnym badaniu (GLORIA-AF) zebrano prospektywnie (w drugiej fazie badania) danedotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym NVAFprzyjmujących eteksylan dabigatranu w warunkach rzeczywistych. W badaniu wzięło udział4 859 pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu (55% pacjentów leczonych dawką 150 mg dwarazy na dobę, 43% pacjentów leczonych dawką 110 mg dwa razy na dobę, 2% pacjentów leczonychdawką 75 mg dwa razy na dobę). Pacjentów obserwowano przez 2 lata. Średnia ocena punktowa wskali CHADS2 i HAS-BLED wynosiła odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni czas obserwacji pacjentówprzyjmujących leczenie wynosił 18,3 miesiąca. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na100 pacjento-lat. Krwawienie zagrażające życiu zgłaszano w 0,46 przypadków na 100 pacjento-lat,krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17 przypadków na 100 pacjento-lat oraz krwawienie z przewodupokarmowego w 0,60 przypadków na 100 pacjento-lat. Udar mózgu wystąpił w 0,65 przypadków na100 pacjento-lat.

118

Ponadto w nieinterwencyjnym badaniu [Graham DJ i wsp., Circulation. 2015;131:157-164] u ponad134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w Stanach Zjednoczonych (okres obserwacjipacjentów przyjmujących leczenie wynoszący ponad 37 500 pacjento-lat) eteksylan dabigatranu(84% pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 16% pacjentów leczonych dawką 75 mgdwa razy na dobę) wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (współczynnikryzyka 0,80; 95% przedział ufności [ang. CI - confidence interval] 0,67-0,96), krwotokuwewnątrzczaszkowego (współczynnik ryzyka 0,34; CI 0,26-0,46) i śmiertelności (współczynnikryzyka 0,86; CI 0,77-0,96) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego(współczynnik ryzyka 1,28; CI 1,14-1,44) w porównaniu z warfaryną. Nie zaobserwowano różnicy wzakresie dużych krwawień (współczynnik ryzyka 0,97; CI 0,88-1,07).

Powyższe obserwacje w warunkach rzeczywistych są spójne z ustalonym profilem bezpieczeństwastosowania i skuteczności eteksylanu dabigatranu w badaniu RE-LY w tym wskazaniu.

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków

Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, rozpoznawcze badanie z zaślepioną,centralnie rozstrzyganą oceną punktu końcowego (RE-CIRCUIT) przeprowadzono u 704 pacjentów,otrzymujących ustabilizowaną terapię przeciwzakrzepową. Badanie porównywało nieprzerwaneleczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę z nieprzerwanym leczeniemwarfaryną w dawce dostosowanej do wartości INR w ablacji cewnikowej w napadowym lubprzetrwałym migotaniu przedsionków. Spośród 704 włączonych do badania pacjentów

u 317 wykonano ablację w migotaniu przedsionków w czasie nieprzerwanego leczenia dabigatranem,a u 318 wykonano ablację w migotaniu przedsionków podczas nieprzerwanego leczenia warfaryną.U wszystkich pacjentów przed ablacją cewnikową wykonano echokardiografię przezprzełykową (ang.Trans-oesophageal Echocardiography, TEE). Pierwszorzędowy punkt końcowy (rozstrzygnięte dużekrwawienie zgodnie z kryteriami ISTH) wystąpił u 5 (1,6%) pacjentów w grupie otrzymującejeteksylan dabigatranu i u 22 (6,9%) pacjentów w grupie otrzymującej warfarynę (różnica ryzyka−5,3%; 95% CI −8,4; −2,2; P=0,0009). Nie wystąpił żaden przypadek udaru mózgu/zatorowościsystemowej/przemijającego ataku niedokrwiennego (złożony punkt końcowy) w grupie otrzymującejeteksylan dabigatranu, a w grupie otrzymującej warfarynę wystąpiło jedno zdarzenie (przemijającyatak niedokrwienny) w okresie od ablacji do 8 tygodni po ablacji. To badanie rozpoznawczewykazało, że eteksylan dabigatranu był powiązany ze znacznym zmniejszeniem odsetka poważnychkrwawień w porównaniu z warfaryną dostosowaną do wartości INR w ablacji.

Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI)z implantacją stentów

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (fazy IIIb) z zaślepionym punktemkońcowym (PROBE) z udziałem 2 725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków pozabiegu PCI z implantacją stentów (RE-DUAL PCI) w celu oceny terapii skojarzonej dwoma lekami:eteksylanem dabigatranu (110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę) i klopidogrelem lub tikagrelorem(antagonista P2Y12) w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami: warfaryną (dawkadostosowana do wartości INR 2,0-3,0), klopidogrelem lub tikagrelorem i ASA. Pacjentów poddanorandomizacji i przydzielono do terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mgdwa razy na dobę lub eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę lub terapii skojarzonejtrzema lekami, w tym warfaryną. Pacjentów w podeszłym wieku spoza terytorium StanówZjednoczonych (w wieku ≥80 lat dla wszystkich krajów, ≥70 lat dla Japonii) przydzielano losowo dogrupy otrzymującej terapię skojarzoną dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 110 mg lub terapięskojarzoną trzema lekami, w tym warfaryną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był punktkońcowy złożony, dotyczący występowania poważnych krwawień zgodnie z definicją ISTH lubpozostałych istotnych klinicznie krwawień.

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwomalekami eteksylanem dabigatranu 110 mg wynosiła 15,4% (151 pacjentów) w porównaniu do 26,9%(264 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,52; 95% CI

119

0,42; 0,63; p<0,0001 przy analizie non-inferiority i p<0,0001 przy analizie superiority) oraz 20,2%(154 pacjentów) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 150 mg wporównaniu do 25,7% (196 pacjentów) w porównaniu do grupy leczonej trzema lekami, w tymwarfaryną (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; p<0,0001 przy analizie non-inferiority i p=0,002 przyanalizie superiority). W ramach analizy opisowej częstość występowania zdarzeń, związanych zpoważnymi krwawieniami wg klasyfikacji TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction) byłamniejsza w obu grupach terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu niż wgrupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 14 zdarzeń (1,4%) w grupie terapiiskojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 37 zdarzeń(3,8%) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68;p=0,002) oraz 16 zdarzeń (2,1%) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanemdabigatranu 150 mg w porównaniu do 30 zdarzeń (3,9%) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonejtrzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; p=0,03). W obu grupach leczeniaskojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu odsetek krwotoku śródczaszkowego byłmniejszy w porównaniu do odpowiadającej grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tymwarfaryną: 3 zdarzenia (0,3%) w grupie leczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanemdabigatranu 110 mg w porównaniu do 10 zdarzeń (1,0%) w grupie leczenia skojarzonego trzemalekami, w tym warfaryną (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; p=0,06) i 1 zdarzenie (0,1%) w grupieleczenia skojarzonego dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 150 mg w porównaniu do8 zdarzeń (1,0%) w odpowiadającej grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną(HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; p=0,047). Częstość występowania złożonego punktu końcowegowyrażonego jako zgon, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zawał mięśnia sercowego, udar lubzatorowość systemowa) lub nieplanowana rewaskularyzacja w obu grupach leczenia skojarzonegodwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu była łącznie nie gorsza (ang. non-inferiority) wporównaniu do grupy leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (odpowiednio 13,7% wporównaniu do 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; p=0,0047 dla analizy non-inferiority). Niezaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic dla poszczególnych elementów punktukońcowego między grupami leczenia skojarzonego z dwóch leków, w tym eteksylanem dabigatranu igrupą leczenia złożonego z trzech leków, w tym warfaryny.

Badanie wykazało, że leczenie skojarzone z dwoma lekami z zastosowaniem eteksylanu dabigatranu iantagonisty P2Y12 istotnie zmniejszało ryzyko krwawień w porównaniu do terapii skojarzonej trzemalekami, w tym warfaryną, będąc jednocześnie interwencją nie mniej skuteczną (non-inferior), biorącpod uwagę złożony punkt końcowy w postaci zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów zmigotaniem przedsionków po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów.

Leczenie ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były przedmiotem dwóch wieloośrodkowychrandomizowanych badań klinicznych, RE-COVER i RE-COVER II, prowadzonych w równoległychgrupach metodą podwójnie ślepej próby i opartych na tych samych założeniach. W badaniach tychporównywano eteksylan dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR2,0-3,0) u pacjentów z ostrą postacią ZŻG i (lub) ZP. Głównym celem tych badań było potwierdzenienie mniejszej skuteczności (tzw. non-inferiority) eteksylanu dabigatranu względem warfaryny wzmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. nawrotówobjawowej ZŻG i (lub) ZP i związanych z nią zgonów w 6 miesięcznym okresie leczenia.

W sumie w badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio5153 i 5107 pacjentów.

Czas trwania terapii stałą dawką dabigatranu wynosił 174,0 bez obserwacji krzepnięcia. U pacjentów zgrupy przyjmującej warfarynę mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0 do 3,0) wynosiła60,6%.

Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę było niemniej skuteczne (non-inferior) od terapii warfaryną (zakres non-inferiority: RE-COVER i RE-COVERII: 3,6 dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka).

120

Tabela 22: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badań RE- COVER i RE-COVER II

Eteksylan dabigatranu 150 mg Warfaryna

dwa razy na dobę Pacjenci poddani

2 553 2 554leczeniu

Nawrót objawowej

ŻChZZ i zgon w 68 (2,7%) 62 (2,4 %)wyniku ŻChZZ Współczynnik ryzyka w

porównaniu do 1,09warfaryny (0,77; 1,54)(95% przedział ufności) Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności Nawrót objawowej ŻChZZ i zgony z

109 (4,3%) 104 (4,1%)jakiejkolwiek

przyczyny

95% przedział ufności 3,52; 5,13 3,34; 4,91Objawowa ZŻG 45 (1,8%) 39 (1,5%)95% przedział ufności 1,29; 2,35 1,09; 2,08

Objawowa ZP 27 (1,1%) 26 (1,0%)95% przedział ufności 0,70; 1,54 0,67; 1,49Zgony związane z

ŻChZZ 4 (0,2%) 3 (0,1%)95% przedział ufności 0,04; 0,40 0,02; 0,34

Zgony z jakiejkolwiek

51 (2,0%) 52 (2,0%)przyczyny

95% przedział ufności 1,49; 2,62 1,52; 2,66

Prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (prewencja ZŻG/ZP)

W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, prowadzonych w równoległych grupach badaniachklinicznych wzięli udział pacjenci, których wcześniej poddano terapii przeciwzakrzepowej. Dokontrolowanego warfaryną badania RE-MEDY włączono pacjentów leczonych od 3-12 miesięcy, uktórych istniała potrzeba dalszej terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego placebo badaniaRE-SONATE włączono pacjentów leczonych od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K.

Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności podawanegodoustnie eteksylanu dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) wterapii długoterminowej oraz prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP. Randomizacji i leczeniupoddano odpowiednio 2 866 i 2 856 pacjentów. Czas trwania terapii eteksylanem dabigatranu wynosiłod 6 do 36 miesięcy (mediana 534,0 dni). U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasuw zakresie terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosiła 64,9%.

Badanie RE-MEDY wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobębyła nie mniej skuteczna (non-inferior) niż leczenie warfaryną (zakres non-inferiority: 2,85 dlawspółczynnika ryzyka i 2,8 dla różnicy ryzyka).

121

Tabela 23: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- MEDY

Eteksylan

dabigatranu

150 mg dwa razy na

dobę

Warfaryna

Pacjenci poddani leczeniu 1 430 1 426Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w

wyniku ŻChZZ 26 (1,8%) 18 (1,3%)

Współczynnik ryzyka w porównaniu 1,44

do warfaryny

(0,78; 2,64)

(95% przedział ufności)

Nie mniejsza skuteczność (non-

2,85

inferiority)

Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie 22 17po 18 miesiącach

Skumulowane ryzyko po 18 miesiącach 1,7 1,4(%)

Różnica ryzyka względem warfaryny

0,4

(%)

95% przedział ufności

Nie mniejsza skuteczność (non-

inferiority) 2,8 Drugorzędowe punkty końcowe

skuteczności

Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon z

jakichkolwiek przyczyn 42 (2,9%) 36 (2,5%)95% przedział ufności 2,12; 3,95 1,77; 3,48Objawowa ZŻG 17 (1,2%) 13 (0,9%)95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,49; 1,55Objawowa ZP 10 (0,7%) 5 (0,4%)95% przedział ufności 0,34; 1,28 0,11; 0,82Zgony związane z ŻChZZ 1 (0,1%) 1 (0,1%)95% przedział ufności 0,00; 0,39 0,00; 0,39Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 17 (1,2%) 19 (1,3%)95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,80; 2,07

Celem badania RE-SONATE była ocena wyższej skuteczności eteksylanu dabigatranu względemplacebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP u pacjentów, którzy ukończyli trwającą od6 do 18 miesięcy terapię VKA. Planowana terapia polegała na podawaniu eteksylanu dabigatranu wdawce 150 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy bez konieczności monitorowania.

Badanie RE-SONATE wykazało, że eteksylan dabigatranu jest bardziej skuteczny od placebo wprewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP, w tym niewyjaśnionych zgonów z redukcją ryzyka z5,6% do 0,4% (92% redukcja ryzyka względnego w oparciu i współczynnik ryzyka) w okresieleczenia (p<0,0001). Wszystkie analizy wtórne i analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktukońcowego oraz wszystkie drugorzędowe punkty końcowe wykazały wyższą skuteczność eteksylanudabigatranu względem placebo.

Badanie obejmowało 12-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Po zaprzestaniuprzyjmowania badanego leku jego działanie utrzymywało się aż do końca okresu obserwacji, cowskazuje, że utrzymano początkowy efekt leczenia eteksylanem dabigatranu. Nie stwierdzono efektuz odbicia. Pod koniec okresu obserwacji wskaźnik występowania przypadków ŻChZZ u pacjentów

122

przyjmujących eteksylan dabigatranu wynosił 6,9% względem 10,7% w grupie placebo (współczynnikryzyka 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 24: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- MEDY

Eteksylan dabigatranu

150 mg dwa razy na dobę

Placebo

Pacjenci poddani

leczeniu 681 662Nawrót objawowej

ŻChZZ i zgon w 3 (0,4%) 37 (5,6%)wyniku ŻChZZ

Współczynnik ryzyka 0,08

względem placebo (0,02; 0,25)

(95% przedział ufności) Wartość p dla wyższej

skuteczności <0,0001(superiority) Drugorzędowe punktykońcowe skutecznościNawrót objawowej ŻChZZ i zgony z

3 (0,4%) 37 (5,6%)jakiejkolwiek

przyczyny

95% przedział ufności 0,09; 1,28 3,97; 7,62Objawowa ZŻG 2 (0,3%) 23 (3,5%)95% przedział ufności 0,04; 1,06 2,21; 5,17Objawowa ZP 1 (0,1%) 14 (2,1%)95% przedział ufności 0,00; 0,82 1,16; 3,52

Zgony związane z 0 (0) 0 (0)ŻChZZ

95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,00; 0,56Zgony niewyjaśnione 0 (0) 2 (0,3%)95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Zgony z jakiejkolwiek 0 (0) 2 (0,3%)przyczyny

95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi

zastawkami serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie eteksylanu dabigatranu i warfaryny u 252 pacjentów poniedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnejhospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęłyponad trzy miesiące. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgui objawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) iwięcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania eteksylanu dabigatranu niżwarfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miałyprzeważnie postać krwotocznego wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzywcześnie rozpoczęli przyjmowanie eteksylanu dabigatranu (tj. w 3. dniu) po operacji wszczepieniazastawki (patrz punkt 4.3).

123

Dzieci i młodzież

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynnikami ryzyka

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoPradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu w prewencji udarów izatorowości systemowej u pacjentów z NVAF (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowaniaeteksylanu dabigatranu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZu dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte,randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenienie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielonolosowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu w postacifarmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawkidostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K(ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów,u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ orazu których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynnezapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.

Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanemdabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent niebył leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.

Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczeniaspełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie sięskrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnicaw zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność eteksylanu dabigatranuwzględem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach:nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci,regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetekpacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22(59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w wieku od urodzenia do <2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%)u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od12 do <18 lat.

Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej eteksylandabigatranu i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie byłostatystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużegokrwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej eteksylan dabigatranuoraz 22 pacjentów (24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzonyincydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawieniaklinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%) pacjentówz grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującejstandardowe leczenie.

Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowebadanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranuw zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tegobadania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowego

124

z powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczeniapotwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktuleczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lubroztwór doustny) eteksylanu dabigatranu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lubprzez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrótŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentamizakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przezniezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1(od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentóww grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%)wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5%) w ciągupierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów(1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy.U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągupierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczeniau 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągupierwszych 12 miesięcy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie prolekueteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktuleczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profilfarmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężeniaosoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie 1-3 godzin odzabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu dozdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużychwartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczuw ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takichczynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabieguchirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy.W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłączniew dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalnestężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas douzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC)biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniudawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postacikapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułekHPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności eteksylanu dabigatranu (patrzpunkt 4.2).

125

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%),niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczałaobjętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucjętkankową dabigatranu.

Metabolizm

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranuznakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowanyradioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanejdawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istniejącztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalnewyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przedewszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio dowskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okrespółtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek, zgodnie z tabelą 25.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniueteksylanu dabigatranu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowanąniewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowitywpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razydłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 25: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania gMean (gCV%; zakres)kłębuszkowego (CrCL) okres półtrwania [ml/min] [h]

≥80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥50-<80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) <30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali eteksylandabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

126

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnia geometrycznamaksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkowąniewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływudializatu wynosiło 700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min.Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializyjest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanieprzeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu wosoczu. Dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD.

Mediana CrCL w badaniu RE-LY wynosiła 68,4 ml/min. U blisko połowy (45,8%) pacjentów wbadaniu RE-LY wartość CrCL wynosiła >50-<80 ml/min. U pacjentów z umiarkowanąniewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) stężenia osoczowe dabigatranu przedpodaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe wporównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 ml/min).

Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,4 ml/min. U 21,7% pacjentów występowałyłagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 ml/min), a u 4,5% pacjentów występowałyumiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min). U pacjentów z łagodnymi iumiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnymprzed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów zCrCL >80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.

Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/mini 99,7 ml/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL>50-<80 ml/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min.

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłymwieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu domłodych pacjentów.

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowanowyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższestężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała>100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściłasię w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Danekliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawkibyło średnio 30% wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

127

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenialatynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznychi farmakodynamicznych dabigatranu.

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmemdawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciuo zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowanaśrednia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/mlodpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do<18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymówcytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowychochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktemleczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcjaz białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniuwielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczbyzagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przedzagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktuleczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5-do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalnościpłodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnychzaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotniewiększych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm upacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentamikrwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłychzwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związanaz nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieranąpodczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazałyzwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodówna potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi wśrodowisku.

128

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Kwas winowyGuma arabskaHypromeloza Dimetykon 350Talk Hydroksypropyloceluloza

Otoczka kapsułki

Karagen Chlorek potasuTytanu dwutlenekIndygokarminHypromeloza

Czarny tusz do nadruków

Szelak

Żelaza tlenek czarnyPotasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister i butelka

3 lata

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze blistry zawierające 10 x 1 kapsułektwardych. Każde opakowanie zawiera 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 x 1 kapsułek twardych (180 kapsułektwardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 6 perforowanychaluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 x 1 kapsułek twardych.Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 x 1 kapsułek twardych (100 kapsułektwardych). Każde pojedyncze opakowanie opakowania zbiorczego zawiera 5 perforowanychaluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrów zawierających 10 x 1 kapsułek twardych.

129

Perforowane aluminiowe, podzielone na dawki pojedyncze białe blistry zawierające 10 x 1 kapsułektwardych. Każde opakowanie zawiera 60 kapsułek twardych.

Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek twardych.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra należy postępować zgodniez poniższymi zaleceniami:

 Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii. Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister. Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.

 Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej.

Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującąinstrukcją:

 Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.

 Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/009EU/1/08/442/010EU/1/08/442/011EU/1/08/442/012EU/1/08/442/013EU/1/08/442/016EU/1/08/442/019

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 marca 2008Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 stycznia 2018

130

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

131

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 20 mg granulat powlekanyPradaxa 30 mg granulat powlekanyPradaxa 40 mg granulat powlekanyPradaxa 50 mg granulat powlekanyPradaxa 110 mg granulat powlekanyPradaxa 150 mg granulat powlekany

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat powlekany.

Granulat powlekany barwy żółtawej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolicevents) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wiekuponiżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxaw postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lubstarszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci proszkui rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego należy stosować wyłącznie u dzieci w wiekuponiżej 1 roku.

W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki.Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisaćna podstawie wieku i masy ciała dziecka.

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiemprzeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencjinawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

132

Eteksylan dabigatranu w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę, jednądawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp międzydawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka eteksylanu dabigatranu w postaci granulatu powlekanego zależy od wieku i masyciała pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W tabelach podano pojedyncze dawki, które należy podawaćdwa razy na dobę. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do wieku i masy ciała.

Tabela 1: Pojedyncza dawka eteksylanu dabigatranu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 2,5 roku. Dawka zależy od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach lub latach i należy ją podawać dwa razy na dobę.

Wiek w miesiącach Wiek w latach

0

do

<1

1

do

<3

3

do

<4

4

do

<5

5

do

<6

6

do

<8

8

do

<9

9 do

<10

10

do

<11

11

do

<12

1 do

<1,5

1,5

do

<2

2 do

<2,5

21 do

<26

16 do

<21

13 do

<16

11 do

<13

140 180

110 110 140

80 100 100 110 140

70 70 80 80 80 100 100

9 do <11 50 60 60 60 60 70 70 80 807 do <9 40 50 50 50 50 60 60 60 60 60 705 do <7 20 20 40 40 40 40 50 50 50 50 50 504 do <5 20 20 20 20 40 40 40

3 do <4 20 20 20

2,5 do <3 20

Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabelidawkowania. Możliwe są inne kombinacje.

20: Jedna saszetka 20 mg 80: Dwie saszetki 40 mg 40: Jedna saszetka 40 mg 100: Dwie saszetki 50 mg 50: Jedna saszetka 50 mg 110: Jedna saszetka 110 mg

60: Dwie saszetki 30 mg 140: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 110 mg70: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 40 mg 180: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 150 mg

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

133

Tabela 2: Pojedyncza dawka eteksylanu dabigatranu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 2,5 do <12 lat. Dawka zależy od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach i należy ją podawać dwa razy na dobę.

Wiek w latach

2,5 do <4 4 do <5 5 do <6 6 do <7 7 do <9 9 do <10 10 do <12

>81 330

71 do <81 330 330 330

61 do <71 330 330 330 330

51 do <61 300 300 300 300 300

41 do <51 260 260 260 260 260 260

31 do <41 190 190 190 190 190 190 190

26 do <31 180 180 180 180 180 180 180

21 do <26 180 180 180 180 180 180 180

16 do <21 140 140 140 140 140 140 140

13 do <16 140 140 140 140 140 140 140

11 do <13 110 110 110 110 110

9 do <11 80 80 80 80

7 do <9 70

Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabelidawkowania. Możliwe są inne kombinacje.

70: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 40 mg 190: Jedna saszetka 40 mg plus jedna saszetka 150 mg80: Dwie saszetki 40 mg 260: Jedna saszetka 110 mg plus jedna saszetka 150 mg110: Jedna saszetka 110 mg 300: Dwie saszetki 150 mg140: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 110 mg 330: Trzy saszetki 110 mg180: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 150 mg

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego(eGFR) na podstawie wzoru Schwartza.

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m2 jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR ≥50 ml/min/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2.

Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdypodejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie orazw przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.).

134

Czas stosowania

Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści iryzyka.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowanądawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętądawkę.

Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjętojedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkęnależy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpieniau ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lekprzeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Z eteksylanu dabigatranu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanemdabigatranu.

Eteksylan dabigatranu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłączniewówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylkoINR wyniesie <2,0.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiemjabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji użycia. Po zmieszaniu produktuleczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatupowlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi.

Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe.

135

Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcjiużycia” w ulotce dla pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 eGFR <50 ml/min/1,73 m2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie

 Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu

 Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)

 Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na

przeżycie

 Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

 Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

(patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eteksylanu dabigatranu w przypadku choróbzwiązanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężeniahemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwaniamiejsca krwawienia.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży swoistego czynnikaodwracającego, idarucyzumabu stosowanego u dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiulub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwróceniedziałania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone,koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratyrekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9).

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy(ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku,żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodupokarmowego.

136

Czynniki ryzyka

W tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe

dabigatranu

Interakcje farmakodynamiczne (patrz

punkt 4.5)

Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku

krwotoku

Czynnik ryzyka

Główne:

 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)

 Jednoczesne stosowanie słabo do

umiarkowanie działającego inhibitora P-gp

(np. amiodaron, werapamil, chinidyna i

tikagrelor; patrz punkt 4.5)

 ASA i inne leki hamujące agregację płytek

krwi, takie jak klopidogrel

 NLPZ

 SSRI lub SNRI

 Inne produkty lecznicze, które mogą

zaburzać hemostazę

 Wrodzone lub nabyte zaburzenia

krzepliwości

 Małopłytkowość lub zaburzenia czynności

płytek krwi

 Niedawna biopsja lub duży uraz

 Bakteryjne zapalenie wsierdzia

 Zapalenie błony śluzowej przełyku,

zapalenie błony śluzowej żołądka lub

refluks żołądkowo-przełykowy

Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dziecii młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, lekiprzeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia,wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Eteksylan dabigatranu należy tylko podawaćwtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentówz czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym(patrz punkt 5.1). U tych pacjentów eteksylan dabigatranu można podawać tylko wtedy, jeślioczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okresleczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania eteksylanu dabigatranujednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) orazszczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnościąnerek (patrz punkt 4.5).

137

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnieleczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanemdabigatranu.

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródłakrwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnikaodwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąćna drodze hemodializy.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowegomonitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowegodabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadkuwystępowania dodatkowych czynników ryzyka.

Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) iczas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wynikinależy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników międzybadaniami (patrz punkt 5.1).

U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu badanie międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wynikówfałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dzieci i młodzieży, które mogą wiązać się zezwiększonym ryzykiem krwawienia, nie są znane.

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennegomózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nieprzekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurominwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatemwymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu.

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegówinwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów zniewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy touwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1)może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającegodziałanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodzehemodializy.

138

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencjęnależy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabieguchirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyćryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie eteksylanu dabigatranu należy przerwać co najmniej 24 godzinyprzed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiemkrwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może byćwymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu na2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieżypodsumowano w tabeli 4.

Tabela 4: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży

Czynność nerek Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym(eGFR w ml/min/1,73 m2)

zabiegiem

>80 24 godziny przed 50–80 2 dni przed

<50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadkuurazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnikazewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniempierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunkuneurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowychlub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencjichirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna iuzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzykawystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek (patrz tabela 3).

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi

czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranu u tychpacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

139

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymówwątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia wleczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania eteksylanu dabigatranu w tejgrupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątrobylub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego teżnależy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylandabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszczau pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciałaantykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniemdoustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotówincydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobąnowotworową są ograniczone.

Bardzo specyficzne grupy dzieci i młodzieży

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelitacienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie lekuprzeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesnepodawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 5) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gpzaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości).Patrz również punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

140

Tabela 5: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak cyklosporyna w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir Wykazano, że jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu w skojarzeniui pibrentaswir z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4)

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkt 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawcewerapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przedpodaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC ookoło 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postacio przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax ookoło 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.

Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i

1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpieniainterakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkt 4.4).

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki

141

wynoszącej 1 000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu byłyzwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadkujednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkt 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanudabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dladabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanemdabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru byłapodana 2 godziny po dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w staniestacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu wmonoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcialeczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawkapodtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowaną wartośćAUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniuz eteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z pozakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna

lub ziele

dziurawca

(Hypericum

perforatum),

karbamazepina

lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą

ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co

przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po

zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano

kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

np. rytonawir i

jego połączenie

z innymi

inhibitorami

proteazy

Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne

stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z

eteksylanem dabigatranu.

142

Substrat P-gp

Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanemdabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH -Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular WeightHeparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne iantagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produktylecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnegocentralnego cewnika żylnego lub tętniczego (patrz punkt 4.3).

Tabela 6: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu

krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiarykrzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytekjako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienioneporównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciudawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ssdabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranuacetylosalicylowy 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego

wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna iniskocząsteczkowe eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego(LMWH) podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

143

Inne interakcje

Tabela 7: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy sięspodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczymPradaxa.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet wokresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią.Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postacizmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jajaprzed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu

144

leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu napłodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Eteksylan dabigatranu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Eteksylan dabigatranu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośródnich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Bezpieczeństwo stosowaniaeteksylanu dabigatranu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badanow dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki eteksylanudabigatranu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych.

Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencjinawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZi prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC)oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko(<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów / Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZZalecany termin u dzieci i młodzieżyZaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Małopłytkowość Często Spadek hematokrytu Niezbyt często Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza NieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli NieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt częstoZaburzenia naczyniowe

145

Krwiak Często Krwotok NieznanaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt częstoBól brzucha Niezbyt częstoBiegunka CzęstoNiestrawność CzęstoNudności CzęstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt częstoKrwotok z żylaków odbytu NieznanaWrzód żołądka lub jelit, w tym Nieznanaowrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt częstoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby / NieznanaNieprawidłowe wyniki badań czynności

wątroby

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoalaninowej

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoasparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów Częstowątrobowych

Hiperbilirubinemia Niezbyt częstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie CzęstoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy NieznanaZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu moczowo- Niezbyt częstopłciowego, w tym krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania NieznanaUrazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Nieznana

146

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie eteksylanu dabigatranu możewiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkankilub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różniąsię w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniachklinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniemVKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układumoczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjnehemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórychgrupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lubsilne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogąbyć osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność iniewyjaśniony wstrząs.

Dla eteksylanu dabigatranu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnotymiędzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdegopacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwośćwystąpienia krwotoku.

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dziecii młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%)klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małegokrwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupiewiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat:23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, możezagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki eteksylanu dabigatranu narażają pacjentów na zwiększone ryzykokrwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzykakrwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTTumożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), równieżw przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanemdabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymaćwystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwanyz organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tejmetody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

147

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu izbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczeniepodtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności oddecyzji lekarza.

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lubnieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne daneopisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowegodabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak równieżmożliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięciawykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawaćwiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratówpłytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałającychproduktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane wedługuznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, wzależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:B01AE07.

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działaniafarmakologicznego. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu szybko się wchłania i ulegaprzemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie.Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitoremtrombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwiaona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolnątrombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywnośćprzeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnymwobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowymna podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT)pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeńprzewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczuznajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testówkrzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

148

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się dodokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniudabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysokiwynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężeniedabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowaniaeteksylanu dabigatranu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZu dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte,randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenienie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielonolosowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu w postacifarmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawkidostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K(ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów,u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ orazu których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynnezapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.

Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanemdabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent niebył leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.

Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczeniaspełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie sięskrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnicaw zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność eteksylanu dabigatranuwzględem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach:nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci,regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetekpacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22(59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w wieku od urodzenia do <2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%)u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od12 do <18 lat.

Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej eteksylandabigatranu i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie byłostatystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużegokrwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej eteksylan dabigatranuoraz 22 pacjentów (24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzonyincydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawieniaklinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%) pacjentówz grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującejstandardowe leczenie.

Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowebadanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranu

149

w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tegobadania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowegoz powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczeniapotwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktuleczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lubroztwór doustny) eteksylanu dabigatranu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lubprzez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrótŻChZZ , incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentamizakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przezniezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1(od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentóww grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%)wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5%) w ciągupierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów(1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy.U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągupierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczeniau 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągupierwszych 12 miesięcy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmemdawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciuo zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowanaśrednia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/mlodpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do<18 lat.

Doświadczenie uzyskane u dorosłych

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxawynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężeniaosoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie 1-3 godzin odzabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu dozdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużychwartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczuw ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takichczynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabieguchirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy.W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłączniew dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalnestężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas douzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Produktu leczniczego Pradaxaw postaci granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi (patrzpunkt 4.5).

150

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Dystrybucja

Zaobserwowano, że u dorosłych dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu(34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 lprzekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowanądystrybucję tkankową dabigatranu.

Metabolizm

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie prolekueteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,dabigatranu.

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranuznakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowanyradioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanejdawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istniejącztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalnewyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przedewszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio dowskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okrespółtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek, zgodnie z tabelą 9.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniueteksylanu dabigatranu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowanąniewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowitywpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razydłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).

151

Tabela 9: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek (dorośli).

Wskaźnik przesączania gMean (gCV%; zakres)kłębuszkowego (CrCL) okres półtrwania [ml/min] [h]

≥80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥50-<80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) <30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali eteksylandabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnia geometrycznamaksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerekbez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min. Usuniętoodpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jestproporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowedabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa niemiała wpływu na stosunek PK/PD.

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.4).

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawkibyło średnio 30% wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenialatynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznychi farmakodynamicznych dabigatranu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymówcytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowychochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktemleczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcjaz białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla człowieka.

152

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniuwielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczbyzagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przedzagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktuleczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5-do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalnościpłodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnychzaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotniewiększych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm upacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentamikrwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłychzwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związanaz nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieranąpodczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazałyzwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodówna potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi wśrodowisku.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas winowyGuma arabskaHypromelozaDimetykon 350Talk Hydroksypropyloceluloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu aluminiowego worka

Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z granulatem powlekanym i środekosuszający produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 6 miesięcy.

Po pierwszym otwarciu saszetki

Otwartej saszetki nie można przechowywać i jej zawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu.

Po przygotowaniu

153

Po zmieszaniu produktu leczniczego z miękkim pokarmem lub sokiem jabłkowym należy podaćgo w ciągu 30 minut.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Aluminiowy worek zawierający saszetki z granulatem powlekanym należy otwierać jedyniebezpośrednio przed użyciem pierwszej saszetki w celu ochrony przed wilgocią.

Po otwarciu aluminiowego worka pojedyncze saszetki należy przechowywać zamknięte aż domomentu otwarcia bezpośrednio przed użyciem w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Aluminiowy worek zawierający 60 srebrnych saszetek z PET/Aluminium/LDPE z granulatempowlekanym i jeden środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraznapisem „SILICA GEL”).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/025EU/1/08/442/026EU/1/08/442/027EU/1/08/442/028EU/1/08/442/029EU/1/08/442/030

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 marca 2008Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 stycznia 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

154

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 6,25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml zrekonstytuowanego roztworu doustnego zawiera 6,25 mg eteksylanu dabigatranu(w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego.

Składniki konieczne do rekonstytucji roztworu doustnego:Proszek do sporządzania roztworu doustnego jest koloru żółtawo-białego.Rozpuszczalnik to przejrzysty, bezbarwny roztwór. Proszek sukralozy jest koloru białego do prawie białego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolicevents) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

Produktu leczniczego Pradaxa w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworudoustnego nie należy stosować u pacjentów w wieku 1 roku lub starszych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Pradaxa w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnegonależy stosować wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Produkt leczniczy Pradaxa w postacigranulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdydziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może byćstosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykaćkapsułki w całości.

W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki.Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisaćna podstawie wieku i masy ciała dziecka.

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiemprzeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencjinawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

Eteksylan dabigatranu w postaci roztworu doustnego należy przyjmować dwa razy na dobę, jednądawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp międzydawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

155

Zalecana dawka eteksylanu dabigatranu w postaci roztworu doustnego zależy od wieku i masy ciałapacjenta zgodnie z tabelą 1. W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razyna dobę. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do wieku i masy ciała.

Tabela 1: Pojedyncza dawka eteksylanu dabigatranu w mililitrach (ml) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach, podawana dwa razy na dobę

Wiek w miesiącach

<1

1 do

<2

2 do

<3

3 do

<4

4 do

<5

5 do

<6

6 do

<7

7 do

<8

8 do

<9

9 do

<10

10 do

<11

11 do

<12

13 do

<16

12 ml 12 ml

11 do

<13

10 ml 10 ml 10 ml 11 ml

9 do <11 7 ml 7 ml 8 ml 8 ml 9 ml 9 ml 9 ml

7 do <9 5 ml 6 ml 6 ml 7 ml 7 ml 7 ml 7 ml 8 ml 8 ml

5 do <7 3 ml 3 ml 4 ml 4 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 6 ml 6 ml 6 ml 7 ml

4 do <5 2 ml 3 ml 3 ml 4 ml 4 ml 4 ml 4 ml 4 ml 5 ml 5 ml

3 do <4 2 ml 2 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml

2,5 do <3 2 ml 2 ml 2 ml 2 ml 3 ml

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

roztwór

doustny [ml]

zawiera

eteksylan

dabigatranu

[mg]

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

12,50 18,75 25,00 31,25 37,50 43,75 50,00 56,25 62,50 68,75 75,00

Nie wolno przekraczać maksymalnej dawki podanej w tabeli dawkowania dla produktu leczniczegoPradaxa w postaci roztworu doustnego (patrz również punkt 5.3).

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego(eGFR) na podstawie wzoru Schwartza.

Stosowanie eteksylanu dabigatranu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m2 jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjentów z eGFR ≥50 ml/min/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1.

Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdypodejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie orazw przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.).

156

Czas stosowania

Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści iryzyka.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowanądawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętądawkę.

Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjętojedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkęnależy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpieniau ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki eteksylanu dabigatranu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lekprzeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieeteksylanu dabigatranu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawkipozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczeniaciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin)) (patrz punkt 4.5).

Z eteksylanu dabigatranu na antagonistę witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists):Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanemdabigatranu.

Eteksylan dabigatranu może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłączniewówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na eteksylan dabigatranu:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylkoINR wyniesie <2,0.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Należy uważnie przestrzegać instrukcji użycia. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowaniaroztworu doustnego i podania za pomocą pipety dozującej znajdują się w „Instrukcji użycia” w ulotcedla pacjenta.

Produkt leczniczy Pradaxa w postaci roztworu doustnego powinien być rekonstytuowany przez osobęnależącą do fachowego personelu medycznego. Opiekunowie mogą sami rekonstytuować roztwórdoustny, jeśli lekarz prowadzący uzna, że jest to właściwe.

157

W przypadku rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego w szpitalu i konieczności kontynuowaniago po opuszczeniu szpitala, możliwe są następujące opcje:

 leczenie będzie kontynuowane za pomocą produktu leczniczego Pradaxa w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego, jeśli zapewniona będzie rekonstytucja roztworu doustnego każdego dnia przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego lub opiekuna. Należy zawsze uważnie przestrzegać instrukcji użycia, a w szczególności warunków przechowywania zrekonstytuowanego roztworu doustnego.

 leczenie będzie kontynuowane za pomocą produktu leczniczego Pradaxa w postaci granulatu

powlekanego.

 leczenie będzie kontynuowane w ramach standardowego leczenia.

Po rekonstytucji produkt leczniczy Pradaxa w postaci roztworu doustnego to przejrzysty, bezbarwnydo żółtawego roztwór. Wartość pH zrekonstytuowanego roztworu doustnego wynosi około 2,1.

Roztworu doustnego nie należy mieszać z mlekiem, innymi napojami ani posiłkami.

Dołączone pipety dozujące nie są kompatybilne ze zgłębnikami dożołądkowymi. Roztworu doustnegonie należy podawać przez zgłębniki dożołądkowe.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 eGFR <50 ml/min/1,73 m2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie

 Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu

 Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)

 Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na

przeżycie

 Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

 Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

(patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eteksylanu dabigatranu w przypadku choróbzwiązanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia

158

hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwaniamiejsca krwawienia.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży swoistego czynnikaodwracającego, idarucyzumabu stosowanego u dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiulub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwróceniedziałania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone,koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratyrekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9).

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy(ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku,żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodupokarmowego.

Czynniki ryzyka

W tabeli 2 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 2: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki zwiększające stężenia osoczowe

dabigatranu

Interakcje farmakodynamiczne (patrz

punkt 4.5)

Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku

krwotoku

Czynnik ryzyka

Główne:

 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)

 Jednoczesne stosowanie słabo do

umiarkowanie działającego inhibitora P-gp

(np. amiodaron, werapamil, chinidyna i

tikagrelor; patrz punkt 4.5)

 ASA i inne leki hamujące agregację płytek

krwi, takie jak klopidogrel

 NLPZ

 SSRI lub SNRI

 Inne produkty lecznicze, które mogą

zaburzać hemostazę

 Wrodzone lub nabyte zaburzenia

krzepliwości

 Małopłytkowość lub zaburzenia czynności

płytek krwi

 Niedawna biopsja lub duży uraz

 Bakteryjne zapalenie wsierdzia

 Zapalenie błony śluzowej przełyku,

zapalenie błony śluzowej żołądka lub

refluks żołądkowo-przełykowy

Jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dziecii młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia,

159

wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Eteksylan dabigatranu należy tylko podawaćwtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentówz czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym(patrz punkt 5.1). U tych pacjentów eteksylan dabigatranu można podawać tylko wtedy, jeślioczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okresleczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 2powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania eteksylanu dabigatranujednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) orazszczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z upośledzoną czynnościąnerek (patrz punkt 4.5).

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnieleczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie eteksylanemdabigatranu.

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródłakrwawienia. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnikaodwracającego działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąćna drodze hemodializy.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowegomonitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowegodabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadkuwystępowania dodatkowych czynników ryzyka.

Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) iczas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wynikinależy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników międzybadaniami (patrz punkt 5.1).

U pacjentów stosujących eteksylan dabigatranu badanie międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wynikówfałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dzieci i młodzieży, które mogą wiązać się zezwiększonym ryzykiem krwawienia, nie są znane.

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennegomózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nieprzekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

160

Pacjenci leczeni eteksylanem dabigatranu, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurominwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatemwymagać doraźnego przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu.

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegówinwazyjnych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów zniewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy touwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1)może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającegodziałanie dabigatranu (idarucyzumab) u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodzehemodializy.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie eteksylanu dabigatranu. Zabieg chirurgiczny lub interwencjęnależy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabieguchirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyćryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie eteksylanu dabigatranu należy przerwać co najmniej 24 godzinyprzed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiemkrwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może byćwymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu na2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieżypodsumowano w tabeli 3.

Tabela 3: Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży

Czynność nerek Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym(eGFR w ml/min/1,73 m2)

zabiegiem

>80 24 godziny przed 50–80 2 dni przed

<50 Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadkuurazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnikazewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniempierwszej dawki eteksylanu dabigatranu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunkuneurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowychlub zewnątrzoponowych.

161

Faza pooperacyjna

Leczenie eteksylanem dabigatranu należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lub interwencjichirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna iuzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzykawystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek (patrz tabela 2).

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi

czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranu u tychpacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymówwątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia wleczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania eteksylanu dabigatranu w tejgrupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątrobylub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego teżnależy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylandabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszczau pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciałaantykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniemdoustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotówincydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobąnowotworową są ograniczone.

Bardzo specyficzne grupy dzieci i młodzieży

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelitacienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie lekuprzeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesnepodawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 4) spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

162

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gpzaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości).Patrz również punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 4: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak cyklosporyna w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir Wykazano, że jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu w skojarzeniui pibrentaswir z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4)

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkt 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawcewerapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przedpodaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC ookoło 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postacio przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax ookoło 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.

Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono

163

zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkt 4.4).Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkt 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg eteksylanudabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dladabigatranu o 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanemdabigatranu w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru byłapodana 2 godziny po dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w staniestacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do1,27 razy i 1,23 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu wmonoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcialeczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawkapodtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało skorygowaną wartośćAUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniuz eteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z pozakonazolem.

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna

lub ziele

dziurawca

(Hypericum

perforatum),

karbamazepina

lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą

ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co

przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po

zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano

kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

np. rytonawir i

jego połączenie

z innymi

Wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne

stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z

eteksylanem dabigatranu.

164

inhibitoramiproteazy

Substrat P-gp

Digoksyna Gdy eteksylan dabigatranu podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z eteksylanemdabigatranu: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH -Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH - Low Molecular WeightHeparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne iantagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produktylecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnegocentralnego cewnika żylnego lub tętniczego (patrz punkt 4.3).

165

Tabela 5: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu

krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiarykrzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytekjako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienioneporównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciudawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ssdabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranuacetylosalicylowy 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego

wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna iniskocząsteczkowe eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego(LMWH) podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 6: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Podawanie ranitydyny jednocześnie z eteksylanem dabigatranu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

166

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy sięspodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa jest przeznaczony dostosowania u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Informacje dotyczące ciąży i karmienia piersią niebędą istotne w kontekście tej grupy pacjentów.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego eteksylanu dabigatranujest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Informacje w tym punkcie niebędą istotne w kontekście tej grupy pacjentów.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Eteksylan dabigatranu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośródnich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranu. Bezpieczeństwo stosowaniaeteksylanu dabigatranu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badanow dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Eteksylanem dabigatranu leczono łącznie328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki eteksylanudabigatranu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych.

Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych eteksylanem dabigatranu z powodu ŻChZZ i w prewencjinawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 7 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZi prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC)oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko(<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów / Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZZalecany termin u dzieci i młodzieżyZaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Małopłytkowość Często Spadek hematokrytu Niezbyt często Neutropenia Niezbyt często Agranulocytoza NieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często

167

Wysypka Często Świąd Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Pokrzywka Często Skurcz oskrzeli NieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt częstoZaburzenia naczyniowe

Krwiak Często Krwotok NieznanaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często Krwioplucie Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt częstoBól brzucha Niezbyt częstoBiegunka CzęstoNiestrawność CzęstoNudności CzęstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt częstoKrwotok z żylaków odbytu NieznanaWrzód żołądka lub jelit, w tym Nieznanaowrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Często Wymioty Często Dysfagia Niezbyt częstoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby / NieznanaNieprawidłowe wyniki badań czynności

wątroby

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoalaninowej

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoasparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów Częstowątrobowych

Hiperbilirubinemia Niezbyt częstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie CzęstoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy NieznanaZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu moczowo- Niezbyt częstopłciowego, w tym krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Nieznana Krwotok w miejscu cewnikowania NieznanaUrazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Nieznana

168

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie eteksylanu dabigatranu możewiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkankilub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różniąsię w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniachklinicznych w trakcie długotrwałego leczenia eteksylanem dabigatranu w porównaniu z leczeniemVKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układumoczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjnehemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórychgrupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lubsilne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogąbyć osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność iniewyjaśniony wstrząs.

Dla eteksylanu dabigatranu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnotymiędzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdegopacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwośćwystąpienia krwotoku.

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dziecii młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%)klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małegokrwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupiewiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat:23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, możezagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki eteksylanu dabigatranu narażają pacjentów na zwiększone ryzykokrwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzykakrwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTTumożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), równieżw przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia eteksylanemdabigatranu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymaćwystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwanyz organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tejmetody w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

169

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia eteksylanem dabigatranu izbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczeniepodtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności oddecyzji lekarza.

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lubnieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne daneopisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowegodabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak równieżmożliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięciawykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawaćwiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratówpłytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałającychproduktów leczniczych przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane wedługuznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, wzależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:B01AE07.

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działaniafarmakologicznego. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu szybko się wchłania i ulegaprzemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie.Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitoremtrombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwiaona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolnątrombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywnośćprzeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnymwobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowymna podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT)pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeńprzewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczuznajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testówkrzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

170

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się dodokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniudabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysokiwynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężeniedabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowaniaeteksylanu dabigatranu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZu dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zaplanowano jako otwarte,randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badanie mające na celu potwierdzenienie mniejszej skuteczności (ang. „non-inferiority”). Pacjentów włączonych do badania przydzielonolosowo zgodnie ze schematem 2:1 do grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu w postacifarmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lub roztwór doustny) (dawkidostosowane do wieku i masy ciała) lub standardowe leczenie obejmujące heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – low molecular weight heparins) lub antagonistów witaminy K(ang. VKA – vitamin K antagonists) lub fondaparynuks (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów,u których nastąpiło całkowite rozpuszczenie się skrzepliny i nie występowały nawroty ŻChZZ orazu których nie obserwowano zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały czynnezapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień śródczaszkowy.

Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów leczono eteksylanemdabigatranu, a 90 pacjentów zgodnie ze standardowym leczeniem (1 poddany randomizacji pacjent niebył leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 64 pacjentów było w wieku od2 do poniżej 12 lat, a 35 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat.

Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej w ramach standardowego leczeniaspełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite rozpuszczenie sięskrzepliny, brak nawrotów ŻChZZ oraz brak zgonów związanych z ŻChZZ). Odpowiednia różnicaw zakresie częstości występowania wykazała nie mniejszą skuteczność eteksylanu dabigatranuwzględem standardowego leczenia. Spójne wyniki były również obserwowane ogółem w podgrupach:nie było żadnych znaczących różnic w efekcie leczenia w podgrupach w zależności od wieku, płci,regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. W zakresie 3 różnych grup wiekowych odsetekpacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupie przyjmującejeteksylan dabigatranu oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, wynosił odpowiednio 13/22(59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów w wieku od urodzenia do <2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%)u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) u pacjentów w wieku od12 do <18 lat.

Potwierdzone duże krwawienie zgłoszono u 4 pacjentów (2,3%) w grupie przyjmującej eteksylandabigatranu i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Nie byłostatystycznie istotnej różnicy dotyczącej czasu do wystąpienia pierwszego incydentu dużegokrwawienia. U trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w grupie przyjmującej eteksylan dabigatranuoraz 22 pacjentów (24,4%) w grupie otrzymującej standardowe leczenie wystąpił potwierdzonyincydent krwawienia, przy czym większość z nich została sklasyfikowana jako małe krwawienia.Złożony punkt końcowy obejmujący potwierdzony incydent dużego krwawienia lub krwawieniaklinicznie istotnego innego niż duże (występujące w trakcie leczenia) zgłoszono u 6 (3,4%) pacjentówz grupy przyjmującej eteksylan dabigatranu oraz 3 (3,3%) pacjentów w grupie otrzymującejstandardowe leczenie.

Przeprowadzono otwarte, prowadzone na jednej grupie, prospektywne kohortowe, wieloośrodkowebadanie fazy III (1160.108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania eteksylanu dabigatranu

171

w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Do tegobadania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszego leczenia przeciwzakrzepowegoz powodu występowania klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczeniapotwierdzonego ŻChZZ (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY.Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki produktuleczniczego w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, granulat powlekany lubroztwór doustny) eteksylanu dabigatranu do momentu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lubprzez maksymalnie 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrótŻChZZ, incydenty dużych i małych krwawień oraz śmiertelność (całkowitą i związaną z incydentamizakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) w 6. i 12 miesiącu. Zdarzenia te były oceniane przezniezależną komisję rozstrzygającą, która nie wiedziała, jaki lek badany otrzymywał pacjent.Ogółem do badania włączono 214 pacjentów; spośród nich 162 pacjentów było w grupie wiekowej 1(od 12 do poniżej 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do poniżej 12 lat), a 9 pacjentóww grupie wiekowej 3 (od urodzenia do wieku poniżej 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%)wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.Potwierdzone incydenty krwawień w okresie leczenia zgłaszano u 48 pacjentów (22,5%) w ciągupierwszych 12 miesięcy. Większość incydentów krwawień stanowiły małe krwawienia. U 3 pacjentów(1,4%) potwierdzony incydent dużego krwawienia wystąpił w ciągu pierwszych 12 miesięcy.U 3 pacjentów (1,4%) potwierdzone klinicznie istotne inne niż duże krwawienie zgłaszano w ciągupierwszych 12 miesięcy. W trakcie leczenia nie wystąpił żaden zgon. W okresie leczeniau 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy lub nasilenie zespołu pozakrzepowego w ciągupierwszych 12 miesięcy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmemdawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciuo zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowanaśrednia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/mlodpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do<18 lat.

Doświadczenie uzyskane u dorosłych

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Pradaxawynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężeniaosoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie 1-3 godzin odzabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu dozdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużychwartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczuw ciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takichczynników, jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabieguchirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy.W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłączniew dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalnestężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas douzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Produktu leczniczego Pradaxaw postaci roztworu doustnego nie należy mieszać z mlekiem, innymi napojami ani posiłkami (patrzpunkt 4.5).

172

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Dystrybucja

Zaobserwowano, że u dorosłych dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu(34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 lprzekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowanądystrybucję tkankową dabigatranu.

Metabolizm

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie prolekueteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,dabigatranu.

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranuznakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowanyradioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanejdawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istniejącztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalnewyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przedewszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiednio dowskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okrespółtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek, zgodnie z tabelą 8.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniueteksylanu dabigatranu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowanąniewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowitywpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razydłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).

173

Tabela 8: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek (dorośli).

Wskaźnik przesączania gMean (gCV%; zakres)kłębuszkowego (CrCL) okres półtrwania [ml/min] [h]

≥80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥50-<80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥30-<50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) <30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 ml/min), którzy otrzymywali eteksylandabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnia geometrycznamaksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/ml(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerekbez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło700 ml/min, a tempo przepływu krwi wynosiło 200 ml/min lub 350-390 ml/min. Usuniętoodpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jestproporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowedabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa niemiała wpływu na stosunek PK/PD.

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do12 pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.4).

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawkibyło średnio 30% wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenialatynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznychi farmakodynamicznych dabigatranu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymówcytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowychochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktemleczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcjaz białkiem transportowym P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla człowieka.

174

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniuwielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczbyzagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przedzagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktuleczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5-do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalnościpłodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnychzaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotniewiększych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm upacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentamikrwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłychzwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów umieralność jest związanaz nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieranąpodczas podawania produktu leczniczego. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazałyzwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodówna potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.U pacjentów w wieku poniżej 1 roku w przypadku dawek przekraczających maksymalną dawkęzalecaną u ludzi zakłada się, że ester mezylanu ma działanie mutagenne ze względu na swoją strukturęi jego stężenie może występować powyżej akceptowalnego poziomu.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi wśrodowisku.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa

Mannitol Hydroksypropyloceluloza

Rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego produktu leczniczego Pradaxa

Kwas winowy

Kwas solny (do dostosowania pH)Woda, oczyszczona

Proszek sukralozy

Sukraloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

175

6.3 Okres ważności

2 lata

Po pierwszym otwarciu aluminiowego worka

Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z proszkiem do sporządzania roztworudoustnego i środek osuszający, produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

Po pierwszym otwarciu saszetki z proszkiem do sporządzania roztworu doustnego.

Otwartej saszetki nie można przechowywać i jej zawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu.

Po rekonstytucji

Po rekonstytucji roztwór doustny w butelce można przechowywać przez 2 godziny w temperaturzeponiżej 25°C lub przez 18 godzin w temperaturze 2-8°C (lodówka). Butelki należy przechowywaćw pozycji pionowej.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Aluminiowy worek zawierający saszetki z proszkiem do sporządzania roztworu doustnego należyotwierać jedynie bezpośrednio przed użyciem pierwszej saszetki w celu ochrony przed wilgocią.

Po otwarciu aluminiowego worka pojedyncze saszetki należy przechowywać zamknięte aż domomentu otwarcia bezpośrednio przed użyciem w celu ochrony przed wilgocią.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i pierwszym otwarciu, patrzpunkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa jest dostarczany jako kilkakomponentów do rekonstytucji w zestawie, który zawiera:

 1 pudełko tekturowe zawierające proszek do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa. 30 saszetek z PET/Aluminium/LDPE jest dostarczanych w jednym aluminiowym worku, który zawiera również środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”). Każda saszetka zawiera 180,4 mg proszku do sporządzania roztworu doustnego.

 30 pudełek tekturowych, oznaczonych jako pojedyncze opakowania do przygotowania leku. Każde opakowanie zawiera jedną białą saszetkę z PET/Aluminium/LDPE z 70 mg proszku sukralozy, jedną butelkę ze szkła oranżowego zamkniętą zakrętką z PP/HDPE zawierającą 28 ml rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego, dwie pipety dozujące (12 ml) i jeden łącznik do butelki.

Dołączone pipety dozujące (CE 0124) i łącznik (CE) są wyrobami medycznymi.

Na pipecie dozującej o objętości 12 ml nadrukowana jest skala od 0 do 12 ml z podziałką co 0,25 ml.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania roztworu doustnego i podania za pomocą pipetydozującej znajdują się w „Instrukcji użycia” w ulotce dla pacjenta.

Po rekonstytucji roztwór doustny to przejrzysty, bezbarwny do żółtawego roztwór.

176

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/031

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 marca 2008Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 stycznia 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

177

ANEKS II

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

178

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii produktu leczniczego Pradaxa

w postaci kapsułek:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der RissNiemcy

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii produktu leczniczego Pradaxa

w postaci granulatu powlekanego:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii produktu leczniczego Pradaxa

w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego:

Catalent Germany Schorndorf GmbHSteinbeisstr. 1 und 2 73614 Schorndorf

Niemcy

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

 Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update

reports, PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktuleczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa wart. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiejstronie internetowej dotyczącej leków.

179

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

 Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

 na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

 w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

 Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Podmiot odpowiedzialny dostarczy pakiet edukacyjny dla każdego wskazania, skierowany dowszystkich lekarzy, którzy będą przepisywać / stosować produkt leczniczy Pradaxa. Ten pakietedukacyjny ma na celu zwiększenie świadomości o potencjalnym ryzyku krwawienia podczas leczeniaproduktem leczniczym Pradaxa oraz zapewnić wskazówki dotyczące postępowania z tym ryzykiem.

Podmiot odpowiedzialny musi uzgodnić treść oraz formę materiałów edukacyjnych, wraz planemkomunikowania się z narodowymi właściwymi władzami przed rozpoczęciem rozpowszechnianiapakietu edukacyjnego. Pakiet edukacyjny musi być gotowy do dystrybucji dla wszystkich wskazańterapeutycznych przed wprowadzeniem w państwie członkowskim.

Pakiet edukacyjny dla lekarzy powinien zawierać:

 Charakterystykę Produktu Leczniczego  Wytyczne dla lekarzy

 Karty ostrzegawcze dla pacjenta

 Obowiązkowy film szkoleniowy dotyczący proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu

doustnego Pradaxa

 Telefoniczne wsparcie techniczne na żądanie dotyczące proszku i rozpuszczalnika do

sporządzania roztworu doustnego Pradaxa

Wytyczne dla lekarzy powinny zawierać następujące kluczowe komunikaty o bezpieczeństwiestosowania:

 Szczegółowe populacje pacjentów potencjalnie zagrożonych wyższym ryzykiem krwawienia Informacje dotyczące produktów leczniczych, które są przeciwwskazane lub które powinny być przyjmowane z zachowaniem ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia i (lub) zwiększoną ekspozycję na dabigatran

 Przeciwwskazanie do stosowania u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca, wymagających

leczenia przeciwzakrzepowego

 Tabele dawkowania dla różnych postaci dawkowania (tylko ŻChZZ u dzieci i młodzieży) Zalecenia w sprawie oceny czynności nerek

 Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w populacji pacjentów zwiększonego ryzyka (tylko

wskazania u dorosłych)

 Postępowanie w przypadku przedawkowania

 Stosowanie testów krzepliwości oraz interpretacja ich wyników Dotyczące konieczności przekazania każdemu pacjentowi/opiekunowi Karty ostrzegawczej dla pacjenta oraz pouczeniu o:

. Objawach przedmiotowych i podmiotowych krwawienia oraz o tym, kiedy zwrócić się o

pomoc do ośrodka służby zdrowia

. Znaczeniu przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leku

180

. Konieczności noszenia zawsze ze sobą Karty ostrzegawczej dla pacjenta. Konieczności poinformowania lekarzy o wszystkich obecnie przyjmowanych przez pacjenta lekach

. Konieczności poinformowania lekarzy o przyjmowaniu produktu leczniczego Pradaxa w przypadku konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego lub procedury inwazyjnej. Instrukcja, jak przyjmować produkt leczniczy Pradaxa

 Zalecenie dotyczące zapewnienia porady wszystkim rodzicom/opiekunom dzieci i młodzieży przyjmującej proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa na temat rekonstytucji i dawkowania roztworu doustnego.

Do każdego opakowania produktu leczniczego podmiot odpowiedzialny dołączy również kartęostrzegawczą dla pacjenta, której tekst przedstawiono w Aneksie III.

Film szkoleniowy w postaci cyfrowej dotyczący rekonstytucji i dawkowania roztworu doustnegopowinien zawierać poniższe kluczowe informacje:

 Rekonstytucja roztworu doustnego

 Podawanie przygotowanego roztworu doustnego i prawidłowe używanie urządzeń Przechowywanie i usuwanie przygotowanego roztworu doustnego

181

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

182

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

183

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

SKŁADANE PUDEŁKO NA BLISTER dla 75 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

10 x 1 kapsułka twarda30 x 1 kapsułka twarda60 x 1 kapsułka twarda

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

184

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/001 10 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/002 30 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/003 60 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/017 60 x 1 kapsułka twarda

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 75 mg

185

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

186

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER dla 75 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

187

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BIAŁYCH BLISTRACH LUBOPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTER dla 75 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

188

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

SKŁADANE PUDEŁKO ORAZ ETYKIETA NA BUTELKĘ dla 75 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

60 kapsułek twardych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po pierwszym otwarciu produkt należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

189

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/004

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 75 mg (dotyczy wyłącznie składanego opakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora. (dotyczy wyłącznie składanegoopakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA (dotyczy wyłącznie składanego opakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

PC:SN:NN:

190

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

SKŁADANE PUDEŁKO NA BLISTER dla 110 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

10 x 1 kapsułka twarda30 x 1 kapsułka twarda60 x 1 kapsułka twarda

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

191

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/005 10 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/006 30 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/007 60 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/018 60 x 1 kapsułka twarda

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

192

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

193

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 180 (3 OPAKOWANIA PO 60 KAPSUŁEKTWARDYCH) - BEZ BLUE BOX - 110 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

60 x 1 kapsułka twarda. Wchodzi w skład opakowania zbiorczego, nie może być sprzedawane osobno.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

194

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/014

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

195

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIWE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 180 (3 OPAKOWANIA PO60 KAPSUŁEK TWARDYCH) - OPAKOWANE PRZEZROCZYSTĄ FOLIĄ -ZAWIERAJĄCE BLUE BOX - 110 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

Opakowanie zbiorcze: 180 (3 opakowania po 60 x 1) kapsułek twardych.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

196

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/014

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

197

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 100 (2 OPAKOWANIA PO 50 KAPSUŁEKTWARDYCH) - BEZ BLUE BOX - 110 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

50 x 1 kapsułka twarda. Wchodzi w skład opakowania zbiorczego, nie może być sprzedawane osobno.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

198

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/015

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

199

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 100 (2 OPAKOWANIA PO50 KAPSUŁEK TWARDYCH) - OPAKOWANE PRZEZROCZYSTĄ FOLIĄ -ZAWIERAJĄCE BLUE BOX – 110 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

Opakowanie zbiorcze: 100 (2 opakowania po 50 x 1) kapsułek twardych.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

200

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/015

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

201

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER dla 110 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

202

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BIAŁYCH BLISTRACH LUBOPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTER dla 110 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

203

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

SKŁADANE PUDEŁKO ORAZ ETYKIETA NA BUTELKĘ dla 110 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

60 kapsułek twardych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po pierwszym otwarciu produkt należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

204

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/008

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg (dotyczy wyłącznie składanego opakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora. (dotyczy wyłącznie składanegoopakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

(dotyczy wyłącznie składanego opakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

PC:SN:NN:

205

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

SKŁADANE PUDEŁKO NA BLISTER dla 150 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

10 x 1 kapsułka twarda30 x 1 kapsułka twarda60 x 1 kapsułka twarda

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

206

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/009 10 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/010 30 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/011 60 x 1 kapsułka twardaEU/1/08/442/019 60 x 1 kapsułka twarda

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

207

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

208

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 180 (3 OPAKOWANIA PO 60 KAPSUŁEKTWARDYCH) - BEZ BLUE BOX - 150 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

60 x 1 kapsułka twarda. Wchodzi w skład opakowania zbiorczego, nie może być sprzedawane osobno.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

209

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/012

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

210

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 180 (3 OPAKOWANIA PO60 KAPSUŁEK TWARDYCH) - OPAKOWANE PRZEZROCZYSTĄ FOLIĄ -ZAWIERAJĄCE BLUE BOX - 150 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

Opakowanie zbiorcze: 180 (3 opakowania po 60 x 1) kapsułek twardych.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

211

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/012

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

212

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 100 (2 OPAKOWANIA PO 50 KAPSUŁEKTWARDYCH) - BEZ BLUE BOX - 150 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

50 x 1 kapsułka twarda. Wchodzi w skład opakowania zbiorczego, nie może być sprzedawana osobno.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

213

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/016

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

214

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 100 (2 OPAKOWANIA PO50 KAPSUŁEK TWARDYCH) - OPAKOWANE PRZEZROCZYSTĄ FOLIĄ -ZAWIERAJĄCE BLUE BOX - 150 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

Opakowanie zbiorcze: 100 (2 opakowania po 50 x 1) kapsułek twardych.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

215

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/016

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

216

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTER dla 150 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

217

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BIAŁYCH BLISTRACH LUBOPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTER dla 150 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

218

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

SKŁADANE PUDEŁKO ORAZ ETYKIETA NA BUTELKĘ dla 150 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

kapsułka twarda

60 kapsułek twardych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po pierwszym otwarciu produkt należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

219

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/013

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg (dotyczy wyłącznie składanego opakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora. (dotyczy wyłącznie składanegoopakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

(dotyczy wyłącznie składanego opakowania, nie dotyczy etykiety na butelkę)

PC:SN:NN:

220

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

SKŁADANE PUDEŁKO ORAZ WOREK ALUMINIOWY NA GRANULAT POWLEKANY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 20 mg granulat powlekanyPradaxa 30 mg granulat powlekanyPradaxa 40 mg granulat powlekanyPradaxa 50 mg granulat powlekanyPradaxa 110 mg granulat powlekanyPradaxa 150 mg granulat powlekanyeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

granulat powlekany

60 saszetek z granulatem powlekanym

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne

Wewnątrz karta ostrzegawcza dla pacjenta i ulotka dla pacjenta w lokalnym języku.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

221

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 6 miesięcy.Nie otwierać saszetek aż do momentu użycia.

Po zmieszaniu z miękkim pokarmem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Aluminiowy worek zawierający saszetki z granulatem powlekanym Pradaxa należy otwierać jedyniebezpośrednio przed zastosowaniem pierwszej saszetki w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/025 60 x Pradaxa 20 mg granulat powlekanyEU/1/08/442/026 60 x Pradaxa 30 mg granulat powlekanyEU/1/08/442/027 60 x Pradaxa 40 mg granulat powlekanyEU/1/08/442/028 60 x Pradaxa 50 mg granulat powlekanyEU/1/08/442/029 60 x Pradaxa 110 mg granulat powlekanyEU/1/08/442/030 60 x Pradaxa 150 mg granulat powlekany

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 20 mg granulat powlekanyPradaxa 30 mg granulat powlekanyPradaxa 40 mg granulat powlekanyPradaxa 50 mg granulat powlekanyPradaxa 110 mg granulat powlekany

222

Pradaxa 150 mg granulat powlekany

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

223

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

SASZETKA Z GRANULATEM POWLEKANYM

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 20 mg granulat powlekanyPradaxa 30 mg granulat powlekanyPradaxa 40 mg granulat powlekanyPradaxa 50 mg granulat powlekanyPradaxa 110 mg granulat powlekanyPradaxa 150 mg granulat powlekanyeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

224

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO ZEWNĘTRZNE – NA 30 PRZYGOTOWAŃ – ZAWIERAJĄCE BLUE BOX -PROSZEK I ROZPUSZCZALNIK DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DOUSTNEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 6,25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Zestaw z lekiem eteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każdy ml zrekonstytuowanego roztworu doustnego zawiera 6,25 mg eteksylanu dabigatranu(w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa jest dostarczany jako kilkakomponentów do rekonstytucji w zestawie, który zawiera:

 1 pudełko tekturowe zawierające proszek do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa: 30 aluminiowych saszetek jest dostarczanych w jednym aluminiowym worku, który zawiera również środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”).

 30 pudełek tekturowych, oznaczonych jako pojedyncze opakowania do przygotowania leku

zawierające:

Jedną saszetkę sukralozy (70 mg).

Jedną butelkę z rozpuszczalnikiem (28 ml). Jeden adapter pipety (CE) do butelki. Dwie pipety dozujące 12 ml (CE 0124).

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Stosowanie doustne

Wewnątrz karta ostrzegawcza dla pacjenta i ulotka dla pacjenta w lokalnym języku.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

225

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z proszkiem do sporządzania roztworudoustnego Pradaxa i środek osuszający, lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Nie otwierać saszetek ażdo momentu użycia.

Po przygotowaniu roztwór doustny w butelce można przechowywać przez 2 godziny w temperaturzeponiżej 25°C lub przez 18 godzin w temperaturze 2-8°C (lodówka). Butelki należy przechowywaćw pozycji pionowej.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/031

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego

226

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

227

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO WEWNĘTRZNE – POJEDYNCZE OPAKOWANIE DO PRZYGOTOWANIAROZTWORU DOUSTNEGO – BEZ BLUE BOX

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 6,25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnegoPojedyncze opakowanie do przygotowania produktu leczniczego

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każdy ml zrekonstytuowanego roztworu doustnego zawiera 6,25 mg eteksylanu dabigatranu(w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego

Pojedyncze opakowanie do przygotowania produktu leczniczego zawiera:  Jedną saszetkę sukralozy (70 mg).

 Jedną butelkę z rozpuszczalnikiem (28 ml). Jeden adapter pipety (CE) do butelki.

 Dwie pipety dozujące 12 ml (CE 0124).

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Stosowanie doustne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

228

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po przygotowaniu roztwór doustny w butelce można przechowywać przez 2 godziny w temperaturzeponiżej 25°C lub przez 18 godzin w temperaturze 2-8°C (lodówka). Butelki należy przechowywaćw pozycji pionowej.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/031

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

229

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO WEWNĘTRZNE – PROSZEK DO SPORZĄDZANIA ROZTWORUDOUSTNEGO PRADAXA – BEZ BLUE BOX

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa proszek do sporządzania roztworu doustnegoeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każdy ml zrekonstytuowanego roztworu doustnego zawiera 6,25 mg eteksylanu dabigatranu(w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

proszek do sporządzania roztworu doustnego

Zawiera 30 saszetek z proszkiem do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa i jeden środekosuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”)dostarczanych w worku aluminiowym.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Stosowanie doustne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z proszkiem do sporządzania roztworudoustnego Pradaxa i środek osuszający, lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Nie otwierać saszetek ażdo momentu użycia.

230

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/031

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

231

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

WOREK ALUMINIOWY – PROSZEK DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DOUSTNEGOPRADAXA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa proszek do sporządzania roztworu doustnegoeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

proszek do sporządzania roztworu doustnego

30 saszetek z 180,4 mg proszku do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa1 środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICAGEL”)

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z proszkiem do sporządzania roztworudoustnego Pradaxa i środek osuszający, lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Nie otwierać saszetek ażdo momentu użycia.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

232

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

233

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

ETYKIETA NA BUTELCE Z ROZPUSZCZALNIKIEM DO SPORZĄDZANIA ROZTWORUDOUSTNEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa 6,25 mg/ml

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda butelka zawiera 28 ml rozpuszczalnika.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

Po przygotowaniu roztwór doustny w butelce można przechowywać przez 2 godziny w temperaturzeponiżej 25°C lub przez 18 godzin w temperaturze 2-8°C (lodówka). Butelki należy przechowywaćw pozycji pionowej.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

234

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/031

13. NUMER SERII

Lot

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

Data i godzina przygotowania:

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR - DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

235

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACHBEZPOŚREDNICH

SASZETKA – PROSZEK DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DOUSTNEGO PRADAXA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA

Pradaxa 180,4 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego

2. SPOSÓB PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK

6. INNE

236

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACHBEZPOŚREDNICH

SASZETKA – SUKRALOZA DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DOUSTNEGO PRADAXA

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA

70 mg sukralozy do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa

2. SPOSÓB PODAWANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK

6. INNE

237

B. ULOTKA DLA PACJENTA

238

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Pradaxa 75 mg kapsułki twarde

Eteksylan dabigatranu

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Pradaxa

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

Pradaxa zawiera eteksylan dabigatranu jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanychlekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji w organizmieodpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi.

Lek Pradaxa stosowany jest u dorosłych w celu:

- zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w żyłach po przebytej operacji wszczepienia protezy stawu biodrowego lub kolanowego.

Lek Pradaxa jest stosowany u dzieci w celu:

- leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobiegania nawrotom zakrzepów krwi.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

Kiedy nie przyjmować leku Pradaxa

- jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek. - jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie.

- jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).

- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.

- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do

239

naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymaniajego drożności lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanejablacją cewnikową w migotaniu przedsionków.

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu.

- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.- jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Pradaxa należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczas leczenia tymlekiem występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy zwrócić siędo lekarza.

Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

- jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: . jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. . jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca.

. jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz

wymagający leczenia chirurgicznego).

. jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka.. jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.. jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Pradaxa a inne leki”.

. jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.. jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).. jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego) / pieniącego się moczu).

. jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat.

. jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej.

. tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub

w obrębie mózgu.

- w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca.

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Pradaxa

- jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:

W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Pradaxa, ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważnejest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

240

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu):

. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak

zalecił lekarz.

. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

- jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Pradaxa a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należyprzed zażyciem leku Pradaxa powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z poniższychleków:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy).- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te stosowane są wyłącznie na skórę.

- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil).

U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz możezalecić stosowanie mniejszej dawki leku Pradaxa w zależności od schorzenia, z powodu któregolek ten został przepisany pacjentowi. Patrz również punkt 3.

- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).

- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak).- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji.

- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny.

- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki).

- Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir).

- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina).

Ciąża i karmienie piersią

Nie wiadomo, jaki wpływ lek Pradaxa ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należyprzyjmować tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety wwieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania leku Pradaxa.

W trakcie stosowania leku Pradaxa nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Pradaxa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

241

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

Kapsułki Pradaxa można stosować u dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które potrafiąpołykać kapsułki w całości. Istnieją inne właściwe dla wieku postaci farmaceutyczne w leczeniu dzieciw wieku poniżej 8 lat.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należyzwrócić się do lekarza.

Należy przyjmować lek Pradaxa zgodnie z poniższymi zaleceniami:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Zalecana dawka leku to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg).

Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej,zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).

U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawkaleku Pradaxa to 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po 75 mg).

Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona oponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę leku Pradaxa ze względu nazwiększone ryzyko krwawień.

W obu rodzajach zabiegów nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejscapoddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia powykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego

Stosowanie leku Pradaxa należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin odzakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki raz na dobę przezłącznie 10 dni.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego

Stosowanie leku Pradaxa należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin odzakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować dwie kapsułki raz na dobę przezłącznie od 28 do 35 dni.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Lek Pradaxa należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniejwięcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miaręmożliwości 12 godzin.

Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz możedopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ilelekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich.

Pojedyncza dawka leku Pradaxa, którą należy podawać dwa razy na dobę, w miligramach (mg)w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach:

242

Wiek w latach

8 do <9 9 do 10 11 12 13 14 15 16

<10 do do do do do do do

<11 <12 <13 <14 <15 <16 <17

>81 300 mg

71 do <81 jako dwie kapsułki 150 mg

lub

61 do <71

cztery kapsułki 75 mg

260 mg

jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg

51 do <61

lub

jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg

220 mg

41 do <51

31 do <41

jako dwie kapsułki 110 mg

185 mg

jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg

150 mg

26 do <31

jako jedna kapsułka 150 mg

lub

21 do <26

dwie kapsułki 75 mg

16 do <21

Jedna kapsułka 110 mg

13 do <16

Jedna

11 do <13 kapsułk

a 75 mg

17

do

<18

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Jak przyjmować lek Pradaxa

Lek Pradaxa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać,rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Instrukcja otwierania blistrów

Poniższy piktogram przedstawia sposób wyjmowania kapsułek Pradaxa z blistra.

Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.

Odkleić folię zabezpieczającą blister i wyjąć kapsułkę.

 Nie wyciskać kapsułek przez folię blistra.

 Nie odrywać folii, dopóki kapsułka nie jest potrzebna.

243

Instrukcja otwierania butelki

 Aby otworzyć butelkę, należy wcisnąć i obrócić zakrętkę.

 Po wyjęciu kapsułki i przyjęciu dawki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego

Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa

Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużokapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia.

Pominięcie przyjęcia leku Pradaxa

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Pradaxa o tej samej porze następnegodnia.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci.

Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętejdawki.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Pradaxa

Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać przyjmowaniatego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi możebyć większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem,jeśli po przyjęciu leku Pradaxa wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takichobjawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jestnajpoważniejszym działaniem niepożądanym i niezależnie od lokalizacji może prowadzić dokalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawieniamogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernegokrwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnionyobrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjentaścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności woddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

244

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ichwystępowania:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):

- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lub po zabiegu chirurgicznym

- Powstawanie krwiaków lub sińce występujące po zabiegu chirurgicznym- Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Reakcja alergiczna - Wymioty

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Nudności

- Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej)- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób): - Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły

- Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią

- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po zabiegu chirurgicznym- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Ból brzucha lub ból żołądka

- Niestrawność

- Trudności podczas przełykania- Wydzielanie się płynu z rany

- Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Utrata włosów

245

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca

w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Powstawanie krwiaków

- Krwawienie z nosa

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty - Nudności

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Niestrawność

- Utrata włosów

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):

- Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Swędzenie

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Ból brzucha lub ból żołądka

- Zapalenie przełyku i żołądka - Reakcja alergiczna

- Trudności podczas przełykania

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

- Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły. - Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych.

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane możnazgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V

. Dziękizgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

246

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze lub butelcepo: Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka: Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się jużnie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Pradaxa

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Pozostałe składniki to: kwas winowy, guma arabska, hypromeloza, dimetykon 350, talk i hydroksypropyloceluloza.

- Otoczka kapsułki zawiera karagen, chlorek potasu, tytanu dwutlenek i hypromelozę.

- Czarny tusz do nadruków zawiera szelak, żelaza tlenek czarny i potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Pradaxa i co zawiera opakowanie

Lek Pradaxa 75 mg to kapsułki twarde (około 18 x 6 mm) z białym, nieprzezroczystym wieczkiem ibiałym, nieprzezroczystym korpusem z nadrukowanym logo firmy Boehringer Ingelheim na wieczkui kodem „R75” na korpusie kapsułki twardej.

Ten lek jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek twardych waluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach. Dodatkowo lek Pradaxajest dostępny w opakowaniach zawierających 60 x 1 kapsułek twardych w aluminiowychperforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze białych blistrach.

Ten lek jest również dostępny w polipropylenowych (plastikowych) butelkach po 60 kapsułektwardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

247

Wytwórca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

oraz

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der RissNiemcy

248

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

249

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

250

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Pradaxa 110 mg kapsułki twarde

Eteksylan dabigatranu

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

Pradaxa zawiera eteksylan dabigatranu jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanychlekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji w organizmieodpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi.

Lek Pradaxa stosowany jest u dorosłych w celu:

- zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w żyłach po przebytej operacji wszczepienia protezy stawu biodrowego lub kolanowego.

- zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie pacjenta, jeśli u pacjenta występuje forma nieregularnego rytmu serca zwana migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową oraz co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka.

- leczenia zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobiegania powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc.

Lek Pradaxa jest stosowany u dzieci w celu:

- leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobiegania nawrotom zakrzepów krwi.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

Kiedy nie przyjmować leku Pradaxa

- jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek.- jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie.

251

- jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).

- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.

- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego drożności lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków.

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu.

- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.- jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Pradaxa należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczas leczenia tymlekiem występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy zwrócić siędo lekarza.

Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

- jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: . jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. . jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca.

. jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz

wymagający leczenia chirurgicznego).

. jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka.. jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.. jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Pradaxa a inne leki”.

. jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.. jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).. jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego) / pieniącego się moczu).

. jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat.

. jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej.

. tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub

w obrębie mózgu.

- w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca.

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku.

252

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Pradaxa

- jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:

W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Pradaxa, ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważnejest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu):

. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak

zalecił lekarz.

. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

- jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Pradaxa a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należyprzed zażyciem leku Pradaxa powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z poniższychleków:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy).- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te stosowane są wyłącznie na skórę.

- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil).

U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz możezalecić stosowanie mniejszej dawki leku Pradaxa w zależności od schorzenia, z powodu któregolek ten został przepisany pacjentowi. Patrz punkt 3.

- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).

- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak).- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji.

- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny.

- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki).

- Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir).

- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina).

Ciąża i karmienie piersią

Nie wiadomo, jaki wpływ lek Pradaxa ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należyprzyjmować tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety wwieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania leku Pradaxa.

253

W trakcie stosowania leku Pradaxa nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Pradaxa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

Kapsułki Pradaxa można stosować u dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które potrafiąpołykać kapsułki w całości. Istnieją inne właściwe dla wieku postaci farmaceutyczne w leczeniu dzieciw wieku poniżej 8 lat.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należyzwrócić się do lekarza.

Należy stosować lek Pradaxa zgodnie z poniższymi zalecaniami:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Zalecana dawka leku to 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg).

Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej,zalecana dawka to 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).

U pacjentów przyjmujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawkaleku Pradaxa to 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po 75 mg).

Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona oponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę leku Pradaxa ze względu nazwiększone ryzyko krwawień.

W obu rodzajach zabiegów nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejscapoddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia powykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego

Stosowanie leku Pradaxa należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin odzakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy przyjmować dwie kapsułki raz na dobę przezłącznie 10 dni.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego

Stosowanie leku Pradaxa należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin odzakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować dwie kapsułki raz na dobę przezłącznie od 28 do 35 dni.

Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie

tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca i leczenie zakrzepów krwi w

żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc

Zalecana dawka to 300 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę.

U pacjentów w wieku 80 lat lub powyżej zalecana dawka to 220 mg przyjmowana w postacijednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.

254

Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil powinni otrzymywać leczenie zmniejszoną dawkąleku Pradaxa do 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę zewzględu na możliwe zwiększone ryzyko krwawień.

U pacjentów z potencjalnie zwiększonym ryzykiem krwawień lekarz może zalecić stosowanie lekuw dawce 220 mg przyjmowanej w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.

Przyjmowanie tego leku można kontynuować, jeśli u pacjenta istnieje konieczność przywróceniaprawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej kardiowersją. Lek Pradaxa należyprzyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza.

W przypadku implantacji wyrobu medycznego (stentu) do naczynia krwionośnego w celu utrzymaniajego drożności z zastosowaniem procedury zwanej przezskórną interwencją wieńcową z implantacjąstentów, pacjent może otrzymywać leczenie lekiem Pradaxa, po stwierdzeniu przez lekarza, żeuzyskano prawidłową kontrolę krzepnięcia krwi. Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie zzaleceniami lekarza.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Lek Pradaxa należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniejwięcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miaręmożliwości 12 godzin.

Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz możedopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ilelekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich.

Pojedyncza dawka leku Pradaxa, którą należy podawać dwa razy na dobę, w miligramach (mg)w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach:

255

Wiek w latach

8 do <9 9 do 10 11 12 13 14 15 16

<10 do do do do do do do

<11 <12 <13 <14 <15 <16 <17

>81 300 mg

71 do <81 jako dwie kapsułki 150 mg

lub

61 do <71

cztery kapsułki 75 mg

260 mg

jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg

51 do <61

lub

jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg

220 mg

41 do <51

31 do <41

jako dwie kapsułki 110 mg

185 mg

jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg

150 mg

26 do <31

jako jedna kapsułka 150 mg

lub

21 do <26

dwie kapsułki 75 mg

16 do <21

Jedna kapsułka 110 mg

13 do <16

Jedna

11 do <13 kapsułk

a 75 mg

17

do

<18

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Jak przyjmować lek Pradaxa

Lek Pradaxa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać,rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Instrukcja otwierania blistrów

Poniższy piktogram przedstawia sposób wyjmowania kapsułek Pradaxa z blistra.

Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.

Odkleić folię zabezpieczającą blister i wyjąć kapsułkę.

 Nie wyciskać kapsułek przez folię blistra.

 Nie odrywać folii, dopóki kapsułka nie jest potrzebna.

256

Instrukcja otwierania butelki

 Aby otworzyć butelkę, należy wcisnąć i obrócić zakrętkę.

 Po wyjęciu kapsułki i przyjęciu dawki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego

Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa

Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużokapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia.

Pominięcie przyjęcia leku Pradaxa

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Pradaxa o tej samej porze następnegodnia.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Stosowanie u dorosłych: Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie,

przez zapobieganie tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca i leczenie

zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w

żyłach nóg i płuc

Stosowanie u dzieci: Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi

Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętejdawki.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Pradaxa

Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać przyjmowaniatego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi możebyć większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem,jeśli po przyjęciu leku Pradaxa wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takichobjawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jestnajpoważniejszym działaniem niepożądanym i niezależnie od lokalizacji może prowadzić dokalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawieniamogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernegokrwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnionyobrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjentaścisłą obserwacją lub zmienić lek.

257

W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności woddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ichwystępowania:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):

- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lub po zabiegu chirurgicznym

- Powstawanie krwiaków lub sińce występujące po zabiegu chirurgicznym- Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Reakcja alergiczna - Wymioty

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Nudności

- Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej)- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób): - Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły

- Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią

- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi po zabiegu chirurgicznym- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Ból brzucha lub ból żołądka

- Niestrawność

- Trudności podczas przełykania- Wydzielanie się płynu z rany

- Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Utrata włosów

258

Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie

tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi) lub krwawienie pod skórą

- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Ból brzucha lub ból żołądka- Niestrawność

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Nudności

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): - Krwawienie

- Krwawienie może wystąpić z guzków krwawniczych, z odbytnicy lub do mózgu.- Powstawanie krwiaków

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Reakcja alergiczna

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty

- Trudności podczas przełykania

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób):

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z rany, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły.

- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Utrata włosów

W badaniach klinicznych ilość ataków serca w przypadku stosowania leku Pradaxa była ilościowowiększa niż w przypadku stosowania warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była mała.

Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu

zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Może wystąpić krwawienie z nosa, do żołądka lub jelit, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

259

- Niestrawność

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): - Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu lub z powodu urazu.- Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych.- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Powstawanie krwiaków

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Reakcja alergiczna

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Nudności - Wymioty

- Ból brzucha lub ból żołądka

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób):

- Może wystąpić krwawienie z miejsca nacięcia chirurgicznego, lub z miejsca wstrzyknięcia lub

miejsca wprowadzenia cewnika do żyły lub krwawienie z mózgu - Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Trudności podczas przełykania

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi- Utrata włosów

W badaniach klinicznych ilość ataków serca w przypadku stosowania leku Pradaxa była ilościowowiększa niż w przypadku stosowania warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była niska. Nieobserwowano różnicy w ilości ataków serca u pacjentów leczonych dabigatranem w porównaniu zpacjentami, którym podawano placebo.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca

w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Powstawanie krwiaków

- Krwawienie z nosa

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty

260

- Nudności

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Niestrawność

- Utrata włosów

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):

- Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Swędzenie

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Ból brzucha lub ból żołądka

- Zapalenie przełyku i żołądka - Reakcja alergiczna

- Trudności podczas przełykania

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

- Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły. - Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych.

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane możnazgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V

. Dziękizgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze lub butelcepo: Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka: Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się jużnie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

261

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Pradaxa

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Pozostałe składniki to: kwas winowy, guma arabska, hypromeloza, dimetykon 350, talk i hydroksypropyloceluloza.

- Otoczka kapsułki zawiera karagen, chlorek potasu, tytanu dwutlenek, indygokarmin i hypromelozę.

- Czarny tusz do nadruków zawiera szelak, żelaza tlenek czarny i potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Pradaxa i co zawiera opakowanie

Lek Pradaxa 110 mg to kapsułki twarde (około 19 x 7 mm) z jasnoniebieskim, nieprzezroczystymwieczkiem i jasnoniebieskim, nieprzezroczystym korpusem z nadrukowanym logo firmy BoehringerIngelheim na wieczku i kodem „R110” na korpusie kapsułki twardej.

Ten lek jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek twardych, wopakowaniach zbiorczych zawierających 3 opakowania po 60 x 1 kapsułek twardych (180 kapsułektwardych) lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 2 opakowania po 50 x 1 kapsułek twardych(100 kapsułek twardych) w aluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedynczeblistrach. Dodatkowo lek Pradaxa jest dostępny w opakowaniach zawierających 60 x 1 kapsułektwardych w aluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze białych blistrach.

Ten lek jest również dostępny w polipropylenowych (plastikowych) butelkach po 60 kapsułektwardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Wytwórca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

oraz

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der RissNiemcy

262

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

263

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

264

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Pradaxa 150 mg kapsułki twarde

Eteksylan dabigatranu

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

Pradaxa zawiera eteksylan dabigatranu jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanychlekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji w organizmieodpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi.

Lek Pradaxa stosowany jest u dorosłych w celu:

- zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie pacjenta, jeśli u pacjenta występuje forma nieregularnego rytmu serca zwana migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową oraz co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka.

- leczenia zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobiegania powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc.

Lek Pradaxa jest stosowany u dzieci w celu:

- leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobiegania nawrotom zakrzepów krwi.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

Kiedy nie przyjmować leku Pradaxa

- jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek.- jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie.

- jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).

265

- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.

- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego drożności lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków.

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu.

- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.- jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Pradaxa należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczas leczenia tymlekiem występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy zwrócić siędo lekarza.

Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

- jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: . jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. . jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca.

. jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz

wymagający leczenia chirurgicznego).

. jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka.. jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.. jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Pradaxa a inne leki”.

. jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.. jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).. jeśli u pacjenta występuje zmniejszona czynność nerek lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego) / pieniącego się moczu).

. jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat.

. jeśli pacjent jest dorosły i waży 50 kg lub mniej.

. tylko w przypadku stosowania u dzieci: jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub

w obrębie mózgu.

- w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca.

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku.

266

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Pradaxa

- jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:

W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Pradaxa, ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważnejest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu):

. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak

zalecił lekarz.

. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

- jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Pradaxa a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należyprzed zażyciem leku Pradaxa powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje jeden z poniższychleków:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy).- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te stosowane są wyłącznie na skórę.

- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil).

U pacjentów przyjmujących leki zawierające werapamil lekarz może zalecić stosowaniemniejszej dawki leku Pradaxa w zależności od schorzenia, z powodu którego lek ten zostałprzepisany pacjentowi. Patrz punkt 3.

- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).

- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak).- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji.

- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny.

- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki).

- Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir).

- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina).

Ciąża i karmienie piersią

Nie wiadomo, jaki wpływ lek Pradaxa ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należyprzyjmować tego leku w okresie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety wwieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania leku Pradaxa.

267

W trakcie stosowania leku Pradaxa nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Pradaxa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

Kapsułki Pradaxa można stosować u dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które potrafiąpołykać kapsułki w całości. Istnieją inne właściwe dla wieku postaci farmaceutyczne w leczeniu dzieciw wieku poniżej 8 lat.

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należyzwrócić się do lekarza.

Należy przyjmować lek Pradaxa zgodnie z poniższymi zaleceniami:

Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie

tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca i leczenie zakrzepów krwi w

żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc

Zalecana dawka to 300 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę.

U pacjentów w wieku 80 lat lub powyżej zalecana dawka leku to 220 mg przyjmowana w postacijednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.

Pacjenci przyjmujący leki zawierające werapamil powinni otrzymywać leczenie zmniejszoną dawkąleku Pradaxa do 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę zewzględu na możliwe zwiększone ryzyko krwawień.

U pacjentów z potencjalnie zwiększonym ryzykiem krwawień lekarz może zalecić stosowanie lekuw dawce 220 mg przyjmowanej w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.

Przyjmowanie tego leku można kontynuować, jeśli u pacjenta istnieje konieczność przywróceniaprawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej kardiowersją lub za pomocą proceduryzwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków. Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie zzaleceniami lekarza.

W przypadku implantacji wyrobu medycznego (stentu) do naczynia krwionośnego w celu utrzymaniajego drożności z zastosowaniem procedury zwanej przezskórną interwencją wieńcową z implantacjąstentów, pacjent może otrzymywać leczenie lekiem Pradaxa, po stwierdzeniu przez lekarza, żeuzyskano prawidłową kontrolę krzepnięcia krwi. Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie zzaleceniami lekarza.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Lek Pradaxa należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniejwięcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miaręmożliwości 12 godzin.

Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę. Lekarz możedopasować dawkę w trakcie leczenia. Należy w dalszym ciągu stosować wszystkie inne leki, o ilelekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich.

268

Pojedyncza dawka leku Pradaxa, którą należy podawać dwa razy na dobę, w miligramach (mg)w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach:

Wiek w latach

8 do <9 9 do 10 11 12 13 14 15 16

<10 do do do do do do do

<11 <12 <13 <14 <15 <16 <17

>81 300 mg

71 do <81 jako dwie kapsułki 150 mg

lub

61 do <71

cztery kapsułki 75 mg

260 mg

jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg

51 do <61

lub

jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg

220 mg

41 do <51

31 do <41

jako dwie kapsułki 110 mg

185 mg

jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg

150 mg

26 do <31

jako jedna kapsułka 150 mg

lub

21 do <26

dwie kapsułki 75 mg

16 do <21

Jedna kapsułka 110 mg

13 do <16

Jedna

11 do <13 kapsułk

a 75 mg

17

do

<18

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Jak przyjmować lek Pradaxa

Lek Pradaxa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać,rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Instrukcja otwierania blistrów

Poniższy piktogram przedstawia sposób wyjmowania kapsułek Pradaxa z blistra.

Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.

Odkleić folię zabezpieczającą blister i wyjąć kapsułkę.

269

 Nie wyciskać kapsułek przez folię blistra.

 Nie odrywać folii, dopóki kapsułka nie jest potrzebna.

Instrukcja otwierania butelki

 Aby otworzyć butelkę, należy wcisnąć i obrócić zakrętkę.

 Po wyjęciu kapsułki i przyjęciu dawki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego

Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa

Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent przyjął zbyt dużokapsułek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia.

Pominięcie przyjęcia leku Pradaxa

Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętejdawki.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Pradaxa

Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać przyjmowaniatego leku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi możebyć większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem,jeśli po przyjęciu leku Pradaxa wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takichobjawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jestnajpoważniejszym działaniem niepożądanym i niezależnie od lokalizacji może prowadzić dokalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawieniamogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernegokrwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnionyobrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjentaścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudności woddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ichwystępowania:

270

Zapobieganie zatorom w naczyniach krwionośnych w mózgu i organizmie, przez zapobieganie

tworzeniu skrzepów, które powstają podczas nieprawidłowej pracy serca

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi) lub krwawienie pod skórą

- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Ból brzucha lub ból żołądka- Niestrawność

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Nudności

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): - Krwawienie

- Krwawienie może wystąpić z guzków krwawniczych, z odbytnicy lub do mózgu.- Powstawanie krwiaków

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Reakcja alergiczna

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty

- Trudności podczas przełykania

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób):

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z rany, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły.

- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Utrata włosów

W badaniach klinicznych ilość ataków serca w przypadku stosowania leku Pradaxa była ilościowowiększa niż w przypadku stosowania warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była mała.

Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu

zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Może wystąpić krwawienie z nosa, do żołądka lub jelit, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

- Niestrawność

271

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób): - Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu lub z powodu urazu.- Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych.- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Powstawanie krwiaków

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Reakcja alergiczna

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Nudności - Wymioty

- Ból brzucha lub ból żołądka

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób):

- Może wystąpić krwawienie z miejsca nacięcia chirurgicznego, lub z miejsca wstrzyknięcia lub

miejsca wprowadzenia cewnika do żyły lub krwawienie z mózgu - Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Trudności podczas przełykania

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Zmniejszenie liczby lub nawet brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi- Utrata włosów

W badaniach klinicznych ilość ataków serca w przypadku stosowania leku Pradaxa była ilościowowiększa niż w przypadku stosowania warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była niska. Nieobserwowano różnicy w ilości ataków serca u pacjentów leczonych dabigatranem w porównaniu zpacjentami, którym podawano placebo.

Leczenie zakrzepów krwi oraz zapobieganie nawrotom zakrzepów krwi u dzieci

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca

w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Powstawanie krwiaków

- Krwawienie z nosa

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty - Nudności

272

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Niestrawność

- Utrata włosów

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):

- Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Swędzenie

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Ból brzucha lub ból żołądka

- Zapalenie przełyku i żołądka - Reakcja alergiczna

- Trudności podczas przełykania

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

- Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły. - Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych.

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane możnazgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V

. Dziękizgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze lub butelcepo: Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka: Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się jużnie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

273

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Pradaxa

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Pozostałe składniki to: kwas winowy, guma arabska, hypromeloza, dimetykon 350, talk i hydroksypropyloceluloza.

- Otoczka kapsułki zawiera karagen, chlorek potasu, tytanu dwutlenek, indygokarmin i hypromelozę.

- Czarny tusz do nadruków zawiera szelak, żelaza tlenek czarny i potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Pradaxa i co zawiera opakowanie

Lek Pradaxa 150 mg to kapsułki twarde (około 22 x 8 mm) z jasnoniebieskim, nieprzezroczystymwieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem z nadrukowanym logo firmy Boehringer Ingelheimna wieczku i kodem „R150” na korpusie kapsułki twardej.

Ten lek jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek twardych, wopakowaniach zbiorczych zawierających 3 opakowania po 60 x 1 kapsułek twardych (180 kapsułektwardych) lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 2 opakowania po 50 x 1 kapsułek twardych(100 kapsułek twardych) w aluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedynczeblistrach. Dodatkowo lek Pradaxa jest dostępny w opakowaniach zawierających 60 x 1 kapsułektwardych w aluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze białych blistrach.

Ten lek jest również dostępny w polipropylenowych (plastikowych) butelkach po 60 kapsułektwardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Wytwórca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

oraz

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der RissNiemcy

274

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

275

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

276

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekanyPradaxa 110 mg granulat powlekanyPradaxa 150 mg granulat powlekany eteksylan dabigatranu

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku przez dziecko, ponieważzawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonemu dziecku. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa przez dziecko

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Pradaxa

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

Pradaxa zawiera eteksylan dabigatranu jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanychlekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji w organizmieodpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi.

Lek Pradaxa jest stosowany u dzieci w celu leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobieganianawrotom zakrzepów krwi.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa przez dziecko

Kiedy nie stosować leku Pradaxa

- jeśli dziecko ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u dziecka występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek. - jeśli u dziecka aktualnie występuje krwawienie.

- jeśli u dziecka występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).

- jeśli u dziecka występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.

- jeśli dziecko otrzymuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do

277

naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymaniajego drożności.

- jeśli u dziecka występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci.

- jeśli dziecko otrzymuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych.

- jeśli dziecko otrzymuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu.

- jeśli dziecko otrzymuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.- jeśli dziecko otrzymuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.- jeśli dziecku wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem podawania dziecku leku Pradaxa należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczasleczenia tym lekiem występowały objawy lub dziecko było poddawane zabiegowi chirurgicznemu,należy zwrócić się do lekarza.

Należy poinformować lekarza, gdy u dziecka występują lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

- jeśli u dziecka występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: . jeśli w ostatnim czasie u dziecka występowało krwawienie. . jeśli u dziecka wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca.

. jeśli u dziecka wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz

wymagający leczenia chirurgicznego).

. jeśli u dziecka występuje zapalenie przełyku lub żołądka.

. jeśli u dziecka występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.. jeśli dziecko otrzymuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Pradaxa a inne leki”.

. jeśli dziecko przyjmuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.. jeśli u dziecka występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).. jeśli u dziecka występuje zmniejszona czynność nerek lub dziecko jest odwodnione (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego) / pieniącego się moczu).

. jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub w obrębie mózgu.

- w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u dziecka rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca.

- jeśli u dziecka występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Pradaxa

- jeśli dziecko musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:

W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Pradaxa, ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważnejest, aby podawać lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu):

278

. Bardzo ważne jest, aby podawać lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak

zalecił lekarz.

. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli dziecko upadło lub zraniło się podczas leczenia, szczególnie jeśli dziecko zraniło się w głowę. Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada dziecko, czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

- jeśli u dziecka występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), należy powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Pradaxa a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez dzieckoobecnie lub ostatnio. W szczególności należy przed zażyciem leku Pradaxa powiedzieć lekarzowi,jeśli dziecku podawany jest jeden z poniższych leków:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy).- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba że leki te stosowane są wyłącznie na skórę.

- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil).

- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).

- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak).- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji.

- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny.

- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki).

- Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir).

- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina).

Stosowanie leku Pradaxa z jedzeniem i piciem

Nie mieszać granulatu powlekanego Pradaxa z mlekiem ani pokarmami miękkimi zawierającymiprodukty mleczne. Ten lek można stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmamiwymienionymi w instrukcji użycia znajdującej się na końcu ulotki dla pacjenta.

Ciąża i karmienie piersią

Ten lek jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Informacje dotyczące ciążyi karmienia piersią mogą być nieistotne w kontekście leczenia dziecka.

Nie wiadomo, jaki wpływ lek Pradaxa ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Kobietyw okresie ciąży nie powinny przyjmować tego leku, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne.Kobiety w wieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania lekuPradaxa.

Podczas leczenia lekiem Pradaxa należy przerwać karmienie piersią.

279

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Pradaxa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

Granulat powlekany Pradaxa można stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdypotrafią połykać miękkie pokarmy. Istnieją inne właściwe dla wieku postaci farmaceutycznew leczeniu dzieci poniżej 12 miesięcy oraz dzieci w wieku 8 lat i starszych.

Ten lek należy zawsze podawać zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócićsię do lekarza.

Lek Pradaxa należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniejwięcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miaręmożliwości 12 godzin.

Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę dla dzieckana podstawie wieku i masy ciała. Lekarz może dopasować dawkę w trakcie leczenia. Dziecko musistosować wszystkie inne leki, o ile lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich.

Pojedyncza dawka leku Pradaxa, którą należy podawać dwa razy na dobę, w miligramach (mg)dla pacjentów w wieku poniżej 2,5 roku. Dawka zależy od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg)i wieku w miesiącach lub latach:

Wiek w miesiącach Wiek w latach

0

do

<1

1

do

<3

3

do

<4

4

do

<5

5

do

<6

6

do

<8

8

do

<9

9 do

<10

10

do

<11

11

do

<12

1 do

<1,5

1,5

do

<2

2 do

<2,5

21 do

<26

16 do

<21

13 do

<16

11 do

<13

140 180

110 110 140

80 100 100 110 140

70 70 80 80 80 100 100

9 do <11 50 60 60 60 60 70 70 80 807 do <9 40 50 50 50 50 60 60 60 60 60 705 do <7 20 20 40 40 40 40 50 50 50 50 50 504 do <5 20 20 20 20 40 40 40

3 do <4 20 20 20

2,5 do <3 20

Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabelidawkowania. Możliwe są inne kombinacje.

20: Jedna saszetka 20 mg 80: Dwie saszetki 40 mg 40: Jedna saszetka 40 mg 100: Dwie saszetki 50 mg 50: Jedna saszetka 50 mg 110: Jedna saszetka 110 mg

60: Dwie saszetki 30 mg 140: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 110 mg

280

70: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 40 mg 180: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 150 mg

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Pojedyncza dawka leku Pradaxa, którą należy podawać dwa razy na dobę, w miligramach (mg)dla pacjentów w wieku od 2,5 do <12 lat. Dawka zależy od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg)i wieku w latach:

Wiek w latach

2,5 do <4 4 do <5 5 do <6 6 do <7 7 do <9 9 do <10 10 do <12

>81 330

71 do <81 330 330 330

61 do <71 330 330 330 330

51 do <61 300 300 300 300 300

41 do <51 260 260 260 260 260 260

31 do <41 190 190 190 190 190 190 190

26 do <31 180 180 180 180 180 180 180

21 do <26 180 180 180 180 180 180 180

16 do <21 140 140 140 140 140 140 140

13 do <16 140 140 140 140 140 140 140

11 do <13 110 110 110 110 110

9 do <11 80 80 80 80

7 do <9 70

Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabelidawkowania. Możliwe są inne kombinacje.

70: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 40 mg 190: Jedna saszetka 40 mg plus jedna saszetka 150 mg80: Dwie saszetki 40 mg 260: Jedna saszetka 110 mg plus jedna saszetka 150 mg110: Jedna saszetka 110 mg 300: Dwie saszetki 150 mg140: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 110 mg 330: Trzy saszetki 110 mg180: Jedna saszetka 30 mg plus jedna saszetka 150 mg

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób i droga podania

Ten lek podaje się z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji użycia.Nie mieszać tego leku z mlekiem ani pokarmami miękkimi zawierającymi produkty mleczne.

Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego leku znajdują się w „Instrukcji użycia” nakońcu ulotki dla pacjenta.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego

281

Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego dziecka bez otrzymania szczegółowych wytycznych odlekarza.

Podanie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa

Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli podano dziecku zbyt dużoleku, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia.

Pominięcie podania dziecku leku Pradaxa

Pominiętą dawkę można podać do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętejdawki.

Nie należy podawać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki.Kolejną dawkę należy podać o wyznaczonej porze około 12 godzin później.

Przerwanie podawania leku Pradaxa

Lek Pradaxa należy podawać zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać podawania tegoleku bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi może byćwiększe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem, jeślipo podaniu leku Pradaxa wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takichobjawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jestnajpoważniejszym działaniem niepożądanym i niezależnie od lokalizacji może prowadzić dokalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawieniamogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernegokrwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnionyobrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu dzieckaścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia u dziecka poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudnościw oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ichwystępowania:

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):

- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca

w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Powstawanie krwiaków

- Krwawienie z nosa

282

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty - Nudności

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Niestrawność

- Wypadanie włosów

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):

- Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Świąd

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Ból brzucha lub ból żołądka

- Zapalenie przełyku i żołądka - Reakcja alergiczna

- Trudności podczas przełykania

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

- Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły. - Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych.

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądaneniewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działanianiepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V

. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji

na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: Terminważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przed pierwszym zastosowaniem nie należy otwierać aluminiowego worka zawierającego saszetkiz granulatem powlekanym Pradaxa w celu ochrony przed wilgocią.

Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z granulatem powlekanym i środekosuszający, lek należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. Otwartej saszetki nie można przechowywać i jejzawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu.

283

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się jużnie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Pradaxa

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda saszetka leku Pradaxa 20 mg granulat powlekany zawiera granulat powlekany z 20 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda saszetka leku Pradaxa 30 mg granulat powlekany zawiera granulat powlekany z 30 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda saszetka leku Pradaxa 40 mg granulat powlekany zawiera granulat powlekany z 40 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda saszetka leku Pradaxa 50 mg granulat powlekany zawiera granulat powlekany z 50 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda saszetka leku Pradaxa 110 mg granulat powlekany zawiera granulat powlekany z 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda saszetka leku Pradaxa 150 mg granulat powlekany zawiera granulat powlekany z 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Pozostałe składniki to: kwas winowy, guma arabska, hypromeloza, dimetykon 350, talk i hydroksypropyloceluloza.

Jak wygląda lek Pradaxa i co zawiera opakowanie

Saszetki granulatu powlekanego Pradaxa zawierają granulat powlekany koloru żółtawego.

Każde opakowanie tego leku zawiera aluminiowy worek, który z kolei zawiera 60 aluminiowychsaszetek w kolorze srebrnym z granulatem powlekanym Pradaxa oraz środek osuszający (oznakowanynapisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”).

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Wytwórca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

284

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

285

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków:

http://www.ema.europa.eu

/

286

Instrukcja użycia

Nie podawać granulatu powlekanego Pradaxa

 za pomocą strzykawek lub zgłębników dożołądkowych

 z innymi pokarmami niż pokarmy miękkie lub sok jabłkowy zgodnie z poniższym opisem

Granulat powlekany Pradaxa należy podawać z pokarmami miękkimi lub sokiem jabłkowym.Instrukcje podano poniżej w punkcie A) dotyczącym pokarmów miękkich oraz B) dotyczącym sokujabłkowego.

Przygotowany lek należy podawać przed posiłkiem, aby zapewnić, że pacjent przyjmie pełną dawkę.

Przygotowany lek należy podać pacjentowi bezpośrednio lub w ciągu 30 minut po wymieszaniu. Niepodawać tego leku, jeśli lek miał kontakt z posiłkiem lub sokiem jabłkowym dłużej niż 30 minut.

W przypadku zażycia niepełnej dawki przygotowanego leku nie należy podawać drugiej dawki, należyzaczekać do momentu podania kolejnej dawki.

A) Podawanie granulatu powlekanego Pradaxa z pokarmami miękkimi

Posiłek powinien mieć temperaturę pokojową przed wymieszaniem z granulatem powlekanym. Lekmoże być podawany z następującymi pokarmami miękkimi:

 Płatki ryżowe dla dzieci, przygotowane na wodzie  Rozgnieciona marchewka

 Mus jabłkowy (podawanie z sokiem jabłkowym, patrz B) Rozgnieciony banan

Nie stosować pokarmów miękkich zawierających produkty mleczne.

Krok 1 – Przygotowanie kubka lub miseczki  Przenieść dwie łyżeczki pokarmu miękkiego do małego kubka lub miseczki.

Krok 2 – Wyjęcie saszetki (saszetek)  Podczas pierwszego otwierania otworzyć srebrny worek aluminiowy, odcinając jego górną część nożyczkami. Aluminiowy worek zawiera

60 srebrnych saszetek (lek) i jedenśrodek osuszający z nadrukowanymnapisem „DO NOT EAT”

i piktogramem oraz napisem „SILICAGEL”.

287

 Nie otwierać ani spożywać środka

osuszającego.

 Wyjąć potrzebną liczbę saszetek z granulatem powlekanym Pradaxa zgodnie z przepisaną dawką.

 Odłożyć nieużyte saszetki ponownie

do aluminiowego worka.

Krok 3 – Otwarcie saszetki (saszetek)  Wziąć saszetkę zawierającą granulat powlekany Pradaxa.

 Postukać saszetką o stół, aby upewnić się, że zawartość opadła na dół opakowania.

 Trzymać saszetkę w pozycji pionowej. Otworzyć saszetkę, odcinając jej górną część nożyczkami.

Krok 4 – Wsypanie zawartości saszetki (saszetek)  Wsypać całą zawartość saszetki do małego kubka lub miseczki z

pokarmem miękkim.

 Jeśli potrzebna jest więcej niż jedna

saszetka, powtórzyć krok 3 i 4.

288

Krok 5 – Mieszanie pokarmu miękkiego w celu wymieszania z granulatem powlekanym

 Mieszać pokarm miękki łyżeczką

do karmienia, aby całkowicie wymieszać granulat powlekany

z pokarmem miękkim.

Krok 6 – Podanie pokarmu miękkiego  Niezwłocznie podać pacjentowi pokarm miękki z granulatem powlekanym łyżeczką do karmienia.

 Upewnić się, że cała porcja pokarmu

miękkiego została zjedzona.

B) Podawanie granulatu powlekanego Pradaxa z sokiem jabłkowym

Krok 1 – Przygotowanie kubka soku jabłkowego przed kolejnym krokiem

Krok 2 – Wyjęcie saszetki (saszetek)  Podczas pierwszego otwierania otworzyć srebrny worek aluminiowy, odcinając jego górną część nożyczkami. Aluminiowy worek zawiera

60 srebrnych saszetek (lek) i jedenśrodek osuszający z nadrukowanymnapisem „DO NOT EAT”

i piktogramem oraz napisem „SILICAGEL”.

 Nie otwierać ani spożywać środka

osuszającego.

289

 Wyjąć potrzebną liczbę saszetek z granulatem powlekanym Pradaxa zgodnie z przepisaną dawką.

 Odłożyć nieużyte saszetki ponownie

do aluminiowego worka.

Krok 3 – Otwarcie saszetki (saszetek)  Wziąć saszetkę zawierającą granulat powlekany Pradaxa.

 Postukać saszetką o stół, aby upewnić się, że zawartość opadła na dół opakowania.

 Trzymać saszetkę w pozycji pionowej. Otworzyć saszetkę, odcinając jej górną część nożyczkami.

Krok 4 – Podawanie granulatu powlekanego Pradaxa z sokiem jabłkowym  Podać cały granulat powlekany bezpośrednio z saszetki lub łyżeczką do karmienia do jamy ustnej dziecka i podać dziecku ilość soku jabłkowego potrzebną do połknięcia granulatu powlekanego.

 Sprawdzić jamę ustną dziecka, aby upewnić się, że połknęło cały granulat powlekany. Opcjonalnie: W przypadku mieszania granulatu powlekanego Pradaxa w kubku z sokiem jabłkowym należy rozpocząć od podania niewielkiej ilości soku jabłkowego (którą dziecko jest w stanie całkowicie wypić) i upewnić się, że dziecko przyjęło cały granulat powlekany. Jeśli granulat powlekany przykleja się do kubka, należy dodać dodatkową niewielką ilość soku jabłkowego i ponownie podać dziecku. Czynność powtarzać, dopóki resztki granulatu powlekanego nie będą przyklejać się do kubka.

290

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Pradaxa 6,25 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego

eteksylan dabigatranu

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku przez dziecko, ponieważzawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonemu dziecku. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa przez dziecko

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Pradaxa

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

Pradaxa zawiera eteksylan dabigatranu jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanychlekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji w organizmieodpowiedzialnej za powstawanie zakrzepów krwi.

Lek Pradaxa jest stosowany u dzieci w celu leczenia zakrzepów krwi oraz w celu zapobieganianawrotom zakrzepów krwi.

Proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa nie należy stosować u dzieciw wieku 1 roku lub starszych.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa przez dziecko

Kiedy nie stosować leku Pradaxa

- jeśli dziecko ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u dziecka występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek.- jeśli u dziecka aktualnie występuje krwawienie.

- jeśli u dziecka występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).

- jeśli u dziecka występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.

- jeśli dziecko otrzymuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego drożności.

291

- jeśli u dziecka występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci.

- jeśli dziecko otrzymuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych.

- jeśli dziecko otrzymuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu.

- jeśli dziecko otrzymuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.- jeśli dziecko otrzymuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.- jeśli dziecku wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem podawania dziecku leku Pradaxa należy omówić to z lekarzem. Jeśli podczasleczenia tym lekiem występowały objawy lub dziecko było poddawane zabiegowi chirurgicznemu,należy zwrócić się do lekarza.

Należy poinformować lekarza, gdy u dziecka występują lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

- jeśli u dziecka występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: . jeśli w ostatnim czasie u dziecka występowało krwawienie. . jeśli u dziecka wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca.

. jeśli u dziecka wystąpił poważny uraz (np. złamanie kości, uraz głowy lub jakikolwiek uraz

wymagający leczenia chirurgicznego).

. jeśli u dziecka występuje zapalenie przełyku lub żołądka.

. jeśli u dziecka występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.. jeśli dziecko otrzymuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Pradaxa a inne leki”.

. jeśli dziecko przyjmuje leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.. jeśli u dziecka występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).. jeśli u dziecka występuje zmniejszona czynność nerek lub dziecko jest odwodnione (uczucie pragnienia i oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego (skoncentrowanego) / pieniącego się moczu).

. jeśli u dziecka występuje zakażenie wokół lub w obrębie mózgu.

- w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u dziecka rozpoznano schorzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zawału serca.

- jeśli u dziecka występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim przypadku nie zaleca się stosowania tego leku.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Pradaxa

- jeśli dziecko musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:

W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Pradaxa, ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważnejest, aby podawać lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu):

. Bardzo ważne jest, aby podawać lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak

zalecił lekarz.

292

. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u dziecka wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli dziecko upadło lub zraniło się podczas leczenia, szczególnie jeśli dziecko zraniło się w głowę. Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada dziecko, czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

- jeśli u dziecka występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), należy powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Pradaxa a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez dzieckoobecnie lub ostatnio. W szczególności należy przed zażyciem leku Pradaxa powiedzieć lekarzowi,jeśli dziecku podawany jest jeden z poniższych leków:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy).- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba że leki te stosowane są wyłącznie na skórę.

- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil).

- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).

- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak).- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji.

- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny.

- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki).

- Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir).

- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina).

Ciąża i karmienie piersią

Ten lek jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Informacje dotycząceciąży i karmienia piersią będą nieistotne w kontekście leczenia dziecka.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Ten lek jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Informacje dotycząceprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn będą nieistotne w kontekście leczenia dziecka.

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa należy stosować wyłącznieu dzieci w wieku poniżej 1 roku. Istnieją inne właściwe dla wieku postaci farmaceutyczne w leczeniudzieci i młodzieży w wieku 1 roku lub starszych.

Ten lek należy zawsze podawać zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócićsię do lekarza.

293

Lek Pradaxa należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniejwięcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miaręmożliwości 12 godzin.

Zalecana dawka zależy od wieku i masy ciała. Lekarz ustali prawidłową dawkę dla dzieckana podstawie wieku i masy ciała. Lekarz może dopasować dawkę w trakcie leczenia. Dziecko musistosować wszystkie inne leki, o ile lekarz nie zaleci zaprzestania stosowania któregokolwiek z nich.

Pojedyncza dawka leku Pradaxa, którą należy podawać dwa razy na dobę, w mililitrach (ml)w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach:

Wiek w miesiącach

<1

1 do

<2

2 do

<3

3 do

<4

4 do

<5

5 do

<6

6 do

<7

7 do

<8

8 do

<9

9 do

<10

10 do

<11

11 do

<12

13 do

<16

12 ml 12 ml

11 do

<13

10 ml 10 ml 10 ml 11 ml

9 do <11 7 ml 7 ml 8 ml 8 ml 9 ml 9 ml 9 ml

7 do <9 5 ml 6 ml 6 ml 7 ml 7 ml 7 ml 7 ml 8 ml 8 ml

5 do <7 3 ml 3 ml 4 ml 4 ml 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml 6 ml 6 ml 6 ml 7 ml

4 do <5 2 ml 3 ml 3 ml 4 ml 4 ml 4 ml 4 ml 4 ml 5 ml 5 ml

3 do <4 2 ml 2 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml

2,5 do <3 2 ml 2 ml 2 ml 2 ml 3 ml

Oznacza, że nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

roztwór

doustny [ml]

zawiera

eteksylan

dabigatranu

[mg]

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

12,50 18,75 25,00 31,25 37,50 43,75 50,00 56,25 62,50 68,75 75,00

Instrukcja przygotowania i podawania roztworu doustnego Pradaxa

Roztwór doustny Pradaxa jest przygotowywany z proszku Pradaxa, substancji słodzącej (sukralozy)i rozpuszczalnika. Jest podawany pipetą dozującą do jamy ustnej dziecka. Produktu leczniczegoPradaxa w postaci roztworu doustnego nie należy mieszać z mlekiem, innymi napojami ani posiłkami.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania roztworu doustnego i podania za pomocąpipety dozującej znajdują się w „Instrukcji użycia” na końcu ulotki dla pacjenta.

W instrukcji użycia podano wszystkie kroki konieczne do prawidłowego przygotowania tego lekui podania go pacjentowi. Ten lek powinien być przygotowywany przez lekarza, pielęgniarkę lubfarmaceutę. Opiekunowie bez wykształcenia medycznego mogą sami przygotowywać roztwórdoustny, jeśli osoba należąca do fachowego personelu medycznego uzna, że jest to właściwe. W takimprzypadku należy przestrzegać wszystkich kroków podanych w instrukcji użycia.

294

Jeśli lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta przekazał przygotowany roztwór doustny, należyprzestrzegać kroków 11-22 instrukcji użycia.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego

Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego dziecka bez otrzymania szczegółowych wytycznych odlekarza.

Podanie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa

Przyjęcie zbyt dużej dawki tego leku zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli podano dziecku zbyt dużoleku, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficzne metody leczenia.

Pominięcie podania dziecku leku Pradaxa

Pominiętą dawkę można podać do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętejdawki.

Nie należy podawać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki.Kolejną dawkę należy podać o wyznaczonej porze około 12 godzin później.

Przerwanie podawania leku Pradaxa

Lek Pradaxa należy podawać zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie przerywać podawania tego leku bezwcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi może być większe,jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli po podaniuleku Pradaxa u dziecka wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takichobjawów, jak siniaki lub krwawienia. Może wystąpić duże lub silne krwawienie, które jestnajpoważniejszym działaniem niepożądanym i niezależnie od lokalizacji może prowadzić dokalectwa, zagrażać życiu, a nawet prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach te krwawieniamogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernegokrwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnionyobrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu dzieckaścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia u dziecka poważnej reakcji alergicznej, która może powodować trudnościw oddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ichwystępowania:

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób):- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

295

- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca

w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Powstawanie krwiaków

- Krwawienie z nosa

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty - Nudności

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Niestrawność

- Wypadanie włosów

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób):

- Zmniejszenie liczby białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Może wystąpić krwawienie do żołądka lub jelit, z mózgu, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie odsetka krwinek

- Świąd

- Kaszel z krwią lub plwocina zabarwiona krwią- Ból brzucha lub ból żołądka

- Zapalenie przełyku i żołądka - Reakcja alergiczna

- Trudności podczas przełykania

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

- Brak białych krwinek (które pomagają zwalczać zakażenia)- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z rany, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca

wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły. - Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych.

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądaneniewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działanianiepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V

. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji

na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Ten lek jest przygotowywany z trzech komponentów, które mogą mieć różne terminy ważności. Nieprzygotowywać ani nie stosować tego leku po upływie najkrótszego terminu ważnościzamieszczonego na pudełku zewnętrznym po: Termin ważności (EXP). Należy pamiętać, żepojedyncze komponenty mogą mieć dłuższe terminy ważności. Termin ważności oznacza ostatnidzień podanego miesiąca.

296

Po otwarciu aluminiowego worka zawierającego saszetki z proszkiem do sporządzania roztworudoustnego Pradaxa i środek osuszający, lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Otwartej saszetki niemożna przechowywać i jej zawartość należy zużyć natychmiast po otwarciu.

Po przygotowaniu roztwór doustny w butelce można przechowywać przez 18 godzin w temperaturze2-8°C (lodówka) lub, w razie konieczności, do 2 godzin w temperaturze pokojowej (20-25°C). Butelkinależy przechowywać w pozycji pionowej.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się jużnie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Pradaxa

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każdy ml zrekonstytuowanego roztworu doustnego zawiera 6,25 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Pozostałe składniki proszku do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa to: mannitol i hydroksypropyloceluloza.

- Rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa zawiera kwas winowy, kwas solny (do dostosowania pH) i wodę oczyszczoną.

- Saszetki sukralozy zawierają sukralozę.

Jak wygląda lek Pradaxa i co zawiera opakowanie

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa jest dostarczany jako kilkakomponentów do rekonstytucji w zestawie, który zawiera:

 1 pudełko tekturowe zawierające proszek do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa. 30 aluminiowych saszetek jest dostarczanych w jednym aluminiowym worku, który zawiera również środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”). Każda saszetka zawiera 180,4 mg proszku do sporządzania roztworu doustnego. Proszek do sporządzania roztworu doustnego Pradaxa to proszek koloru żółtawo-białego.

 30 pudełek tekturowych, oznaczonych jako pojedyncze opakowania do przygotowania leku. Każde opakowanie zawiera jedną białą aluminiową saszetkę z 70 mg proszku sukralozy (proszek koloru białego do prawie białego), jedną butelkę ze szkła oranżowego zamkniętą zakrętką zawierającą 28 ml rozpuszczalnika (przejrzysty, bezbarwny roztwór) do sporządzania roztworu doustnego, dwie pipety dozujące (12 ml) i jeden adapter do butelki.

Dołączone pipety dozujące (CE 0124) i adapter (CE) są wyrobami medycznymi.

Na pipecie dozującej o objętości 12 ml nadrukowana jest skala od 0 do 12 ml z podziałką co 0,25 ml.

297

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Wytwórca

Catalent Germany Schorndorf GmbHSteinbeisstr. 1 und 2 73614 Schorndorf

Niemcy

298

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

299

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków:

http://www.ema.europa.eu

/

300

Instrukcja użycia

Pradaxa 6,25 mg/ml proszek i rozpuszczalnikdo sporządzania roztworu doustnego

Przed użyciem należy przeczytać instrukcję

Pacjent otrzymał zestaw do sporządzania roztworu doustnego zawierający 30 opakowańdo przygotowania leku oraz worek aluminiowy zawierający 30 saszetek koloru srebrnego. Jednasrebrna saszetka zawiera żółtawo-biały proszek (lek) do sporządzania roztworu doustnego.Aluminiowy worek zawiera również środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT”i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”) w celu utrzymania leku w stanie suchym.

W instrukcji użycia podano wszystkie kroki konieczne do prawidłowego przygotowania roztworudoustnego i podania go pacjentowi. Roztwór doustny powinien być przygotowywany przez lekarza,pielęgniarkę lub farmaceutę. Opiekunowie bez wykształcenia medycznego mogą sami przygotowywaćroztwór doustny, jeśli lekarz uzna, że jest to właściwe. Należy przestrzegać wszystkich krokówpodanych w instrukcji użycia. Jeśli lekarz, pielęgniarka lub farmaceuta przekazał przygotowanyroztwór doustny, należy przestrzegać kroków 11-22.

Przygotowany roztwór doustny można przechowywać 2 godziny w temperaturze pokojowejlub 18 godzin w lodówce. Należy podawać dwie dawki leku na dobę, z odstępem między dawkamiwynoszącym w miarę możliwości 12 godzin.

Akcesoria potrzebne do przygotowania leku

Do przygotowania leku potrzebne będą następujące akcesoria, dołączone do każdego indywidualnegoopakowania do przygotowania leku:

A. Butelka zawierająca 28 ml rozpuszczalnika.B. Adapter do pipety.

C. Biała (sukraloza) saszetka zawierająca substancję słodzącą.D. 2 pipety dozujące (12 ml).

Należy usunąć pipety dozujące po użyciu (wyłącznie do jednorazowego użytku).

301

Potrzebne będą inne następujące akcesoria, które nie są dołączone do każdego indywidualnegoopakowania do przygotowania leku:

E. Saszetka (eteksylan dabigatranu) w kolorze srebrnym zawierająca proszek (lek), w aluminiowym worku.

F. Para nożyczek (nie jest dołączona). F. Wstrzykiwacz (nie jest dołączony).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przygotowywania leku należy zapoznać się ze wszystkimi ostrzeżeniami iśrodkami ostrożności.

Ostrzeżenia

 Przygotowany roztwór doustny należy przechowywać w butelce przez okres do 18 godzin w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C. Roztwór doustny można przechowywać przez maksymalnie 2 godziny w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Po upływie 18 godzin wszelkie niewykorzystane resztki roztworu doustnego w butelce należy wyrzucić odpowiednio zabezpieczone.

 Nie przygotowywać roztworu doustnego z innym płynem niż rozpuszczalnik dostarczony

w zestawie.

 Nie mieszać przygotowanego roztworu doustnego z mlekiem, innymi napojami, mlekiem dla

niemowląt ani innymi posiłkami.

 Nie stosować urządzeń pomiarowych innych niż pipety dozujące, dostarczone w zestawie, do

odmierzania i podawania dawki tego leku.  Nie podgrzewać roztworu doustnego.

Środki ostrożności

 W celu zapobieżenia podaniu mniejszej dawki leku należy upewnić się, że wsypano całą zawartość srebrnej saszetki (leku) do butelki z rozpuszczalnikiem. Należy zadbać, by dokładnie dostosować pipetę dozującą do przepisanej dawki. Przed podaniem należy skontrolować dawkę.

 Odstęp między dawkowaniem tego leku powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Jeśli z jakiegoś powodu pominięto dawkę leku, pominiętą dawkę leku można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.

 Jeśli pominiętej dawki leku nie można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką,

należy pominąć pominiętą dawkę i podać kolejną dawkę o wyznaczonej porze.

302

 Nie należy podawać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki lub w celu

uzupełnienia przyjęcia niepełnej dawki.

 Nie stosować zgłębników dożołądkowych.

A Przygotowanie roztworu doustnego

1 Umieszczenie jednej srebrnej saszetki (eteksylan dabigatranu) w każdym opakowaniu do przygotowania leku

A. Przenieść 1 srebrną saszetkę

z aluminiowego worka do każdego opakowania do przygotowania leku.B. Worek zawiera środek osuszający (oznakowany napisem „DO NOT EAT” i piktogramem oraz napisem „SILICA GEL”) z żelem krzemionkowym w celu utrzymania zawartości w stanie suchym.

Nie stosować środka osuszającego doprzygotowania roztworu doustnego.

C. Przed każdym użyciem należy upewnić się, że każde pojedyncze opakowanie do przygotowania leku zawiera:

1 butelkę, 1 srebrną saszetkę (eteksylandabigatranu), 1 białą saszetkę

(sukraloza), 1 adapter i 2 pipety dozujące(12 ml).

Jeśli pacjent zamierza podróżować, należyupewnić się, że przed podróżą wykonałKrok 1 w odniesieniu do wszystkich dawek,które mają zostać podane podczas podróży.

Aby uniknąć przygotowania roztworudoustnego bez leku, zaleca się, aby wszystkiepojedyncze opakowania do przygotowaniaproduktu leczniczego uzupełnić srebrnąsaszetką w momencie przygotowywaniapierwszej dawki z nowego zestawu

do sporządzania roztworu doustnego.

2 Przygotowanie butelki

D. Wyjąć butelkę z rozpuszczalnikiem z pojedynczego opakowania

do przygotowania leku.

E. Otworzyć butelkę w pozycji pionowej, naciskając na zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci i jednocześnie przekręcając zakrętkę w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.

F. Pozostawić otwartą butelkę na stole.

303

3 Otwarcie srebrniej saszetki (eteksylan dabigatranu)

A. Wziąć srebrną saszetkę (eteksylan dabigatranu) zawierającą proszek (lek).B. Postukać srebrną saszetką o stół, aby upewnić się, że jej zawartość opadła na dół opakowania.

C. Trzymać srebrną saszetkę w pozycji pionowej.

D. Otworzyć srebrną saszetkę, odcinając jej górną część za pomocą nożyczek.

4 Wsypanie zawartości srebrnej saszetki

A. Przytrzymać i ścisnąć srebrną saszetkę, aby powstał okrągły otwór.

B. Ostrożnie wsypać całą zawartość srebrnej saszetki (lek) do butelki, postukując saszetką, dopóki nie będzie pusta.

W celu uniknięcia podania mniejszejdawki leku należy upewnić się, żewsypano całą zawartość saszetkido butelki z rozpuszczalnikiem.

5 Otwarcie białej saszetki (sukraloza)

A. Wziąć białą saszetkę (sukraloza) zawierającą substancję słodzącą.B. Postukać białą saszetką o stół, aby upewnić się, że jej zawartość opadła na dół opakowania.

C. Trzymać białą saszetkę w pozycji pionowej.

D. Otworzyć saszetkę, odcinając jej górną część nożyczkami.

6 Wsypanie zawartości białej saszetki

A. Przytrzymać i ścisnąć białą saszetkę, aby powstał okrągły otwór.

B. Ostrożnie wsypać całą zawartość białej saszetki (substancja słodząca) do butelki, postukując saszetką, dopóki nie będzie pusta.

304

7 Wprowadzenie adaptera

A. Podczas gdy otwarta butelka stoi na stole, jedną ręką przytrzymać butelkę, a drugą wcisnąć adapter pipety do otworu butelki.

Należy upewnić się, że adapter zostałcałkowicie wprowadzony do szyjkibutelki, tak aby adaptera nie można byłowcisnąć dalej.

8 Zakręcenie butelki i zapisanie daty i godziny na etykiecie

A. Zakręcić szczelnie butelkę zakrętką (zakręcać zakrętkę w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara).B. Upewnić się, że zakrętka jest bezpiecznie zamknięta, aby zapobiec rozlaniu się leku.

C. Zapisać datę i godzinę na etykiecie butelki obok „Data i godzina przygotowania:”.

305

9 Wstrząsanie butelką, aby rozpuścić lek

A. Energicznie wstrząsać butelką przez co najmniej 2 minuty, aby rozpuścić proszek z lekiem w roztworze. Do odmierzenia 2 minut należy użyć stopera lub zegara.

Wstrząsanie butelką przez krócej niż2 minuty może spowodować, że proszekw butelce nie rozpuści się, co prowadzi dozmniejszenia dawki leku.

10 Odczekanie 1 minuty

A. Po wstrząśnięciu butelką odczekać co najmniej 1 minutę, aż zniknie

większość pęcherzyków powietrza. Doodmierzenia 1 minuty należy użyćstopera lub zegara.

B. Sprawdzić, czy cały proszek znajdujący się w butelce rozpuścił się. Jeśli nie,

należy wstrząsać butelką, dopóki proszek(lek) nie rozpuści się w rozpuszczalniku.

Jeśli użytkownik nie odczeka co najmniej1 minuty, roztwór doustny możezawierać pęcherzyki powietrza.Użytkownik może nie być w stanieodmierzyć i podać prawidłowej dawkileku.

B Wypełnienie pipety dozującej

11 Sprawdzenie przepisanej dawki

Lekarz powinien przekazać informacje o ilości (dawce) roztworu doustnego Pradaxa, jaką należypodać dziecku, w mililitrach (ml).

Dawka tego leku będzie zmieniać się z czasem w zależności od wieku i masy ciała dziecka w miarędorastania dziecka. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

306

12 Napełnienie pipety dozującej powietrzem

Wziąć pustą pipetę dozującą o objętości 12 mli odciągnąć tłok do połowy, aby napełnić ją7 ml powietrza.

13 Przyłączenie pipety dozującej i wyciśnięcie powietrza do butelki

A. Przyłączyć pustą pipetę dozującą do adaptera, dopóki nie będzie znajdować się w bezpiecznej pozycji i nie będzie można jej wcisnąć dalej.

B. Nacisnąć tłok ostrożnie i powoli, aby wycisnąć powietrze do butelki.

Należy wycisnąć powietrze do butelki,aby zapobiec problemom z niskimciśnieniem, w szczególności w przypadkudużych objętości (≥6 ml).

14 Napełnienie pipety dozującej

A. Obrócić pipetę dozującą razem z butelką do góry dnem.

B. Przytrzymując jedną ręką butelkę razem z pipetą dozującą, drugą ręką odciągnąć tłok do odpowiedniej objętości dawki.C. Czynność zakończyć, gdy górny brzeg tłoka znajdzie się na poziomie

oznaczenia odpowiadającego prawidłowej objętości dawki.

15 Sprawdzenie pipety dozującej pod kątem obecności powietrza

A. Jeśli w pipecie dozującej znajdują się pęcherzyki powietrza, należy w nią postukać, aby przesunąć wszystkie pęcherzyki powietrza w górę.

B. Powoli naciskać na tłok, dopóki nie zostaną usunięte wszystkie pęcherzyki powietrza.

C. Sprawdzić, czy dawka jest prawidłowa. Jeśli nie, odciągnąć tłok, dopóki nie zostanie ustawiona przepisana dawka.

307

Pozostawienie pęcherzyków powietrzaw roztworze w pipecie dozującejprowadzi do uzyskania zmniejszonejdawki leku.

16 Odłączenie pipety dozującej

A. Przytrzymując pipetę dozującą, tak aby zapobiec omyłkowemu przestawieniu dawki leku, należy odstawić butelkę ponownie na stole.

B. Przytrzymując pipetę dozującą, wyciągnąć pipetę dozującą z adaptera i butelki.

C. Upewnić się, że pipeta dozująca w dalszym ciągu jest wypełniona prawidłową dawką.

Uwaga: Pozycja tłoka może być inna niżpozycja widoczna na zdjęciu po prawejstronie.

C Podanie roztworu doustnego

17 Ustawienie dziecka

W celu podania roztworu doustnego dzieckonależy ustawić w pozycji pionowej.

18 Podanie roztworu doustnego

Należy podać dziecku wymaganą dawkę w ciągu10 minut od napełnienia pipety dozującej.

Należy podawać dwie dawki leku na dobę,

308

z odstępem między dawkami wynoszącymw miarę możliwości 12 godzin.

A. Umieścić pipetę dozującą w jamie ustnej dziecka, tak aby jej końcówka znajdowała się blisko wewnętrznej strony policzka.

B. Naciskać tłok ostrożnie i powoli, aby dać dziecku wystarczającą ilość czasu na połknięcie roztworu.

Nie podawać roztworu doustnego, jeślibył przechowywany dłużej niż 2 godzinyw temperaturze pokojowej.

Należy usunąć roztwór doustny, jeśli byłprzechowywany dłużej niż 2 godzinyw temperaturze pokojowej.

Nie przechowywać roztworu doustnegow pipecie dozującej.

19 Zakręcenie butelki i usunięcie użytej pipety dozującej

A. Pozostawić adapter pipety w butelce.B. Zamknąć butelkę szczelnie zakrętką.

Uwaga: Należy upewnić się, że adapterpipety jest wprowadzony w całości, tak abymożna było prawidłowo zakręcić butelkę.

C. Usunąć użytą pipetę dozującą.D. Jeśli nie będzie podawana kolejna dawka z tej samej butelki, należy przejść bezpośrednio do Kroku 22 w celu

usunięcia butelki.

D Przechowywanie lub usuwanie roztworu doustnego

20 Przechowywanie butelki w lodówce do momentu podania drugiej dawki

Umieścić zamkniętą butelkę zawierającą lekniezwłocznie w lodówce w pozycji pionowej.

Należy podawać dwie dawki leku na dobę,z odstępem między dawkami wynoszącymw miarę możliwości 12 godzin. Roztwór doustnyzużyć w ciągu 18 godzin i usunąć butelkępo upływie 18 godzin lub po podaniu drugiejdawki.

309

Odstęp między dawkowaniem tego lekupowinien wynosić w miarę możliwości12 godzin.

Butelkę z lekiem można przechowywaćdo 18 godzin w lodówce. Usunąć butelkępo upływie 18 godzin lub po podaniudrugiej dawki, nawet jeżeli roztwórdoustny w niej pozostał.

21 Podanie drugiej dawki

Należy przestrzegać tych kroków, jeśliprzygotowany lek jest stosowany po raz drugiokoło 12 godzin później:

A. Wyjąć butelkę z lekiem z lodówki.B. Jeśli dziecko nie lubi zimnego leku, można pozostawić butelkę z roztworem doustnym w temperaturze pokojowej do ogrzania. Po wyjęciu roztworu doustnego z lodówki należy podać go w ciągu 2 godzin.

Nie używać mikrofalówki, gorącej wodyani innych urządzeń do podgrzewania.

C. Otworzyć butelkę.

D. Wziąć drugą pipetą dozującą.

Każda pipeta dozująca jest wyrobem dojednorazowego użytku.

E. Powtórzyć Kroki od 11 do 19 w celu

podania dziecku drugiej dawki.

22 Usunięcie użytych akcesoriów i butelki

A. Usunąć wszystkie puste użyte pipety dozujące i puste saszetki.

Należy usunąć pipety dozujące po użyciu(wyłącznie do jednorazowego użytku).

B. Po podaniu dawki lub po upływie czasu przydatności leku do użycia (2 godziny w temperaturze pokojowej lub 18 godzin w lodówce) należy usunąć zamkniętą butelkę.

310

KARTA OSTRZEGAWCZA DLA PACJENTA [produkt leczniczy Pradaxa 75 mg / 110 mg / 150 mg kapsułki]

Spis treści

Pradaxa® kapsułki eteksylan dabigatranu

 Pacjent/opiekun powinien nosić kartę zawsze przy sobie należy upewnić się, że jest to ostatnia wersja

[xxxx 20xx] [Boehringer Ingelheim logo]

Szanowna Pacjentko, Szanowny Pacjencie, Szanowny Opiekunie dziecka!

Lekarz zalecił Pani/Panu lub dziecku stosowanie leku Pradaxa®. Aby bezpiecznie stosować lekPradaxa®, należy zapoznać się z istotnymi informacjami w ulotce dla pacjenta.

Karta zawiera ważne informacje dotyczące leczenia Pani/-a lub dziecka, należy nosić ją zawsze przypacjencie i zawsze informować lekarza, że przyjmuje Pani/Pan lub dziecko przyjmuje lek Pradaxa®.

[Pradaxa logo]

Pradaxa® Informacje dla pacjenta / opiekuna dziecka

Informacje dotyczące leczenia Pani/Pana lub dziecka

• Lek Pradaxa® rozrzedza krew. Jest stosowany w leczeniu istniejących zakrzepów krwi lub w zapobieganiu tworzeniu się niebezpiecznych zakrzepów krwi.• Podczas przyjmowania leku Pradaxa® należy przestrzegać zaleceń lekarza. Nigdy nie należy pomijać dawki leku ani nie przerywać przyjmowania leku Pradaxa® bez konsultacji z lekarzem.

• Należy poinformować lekarza o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie przez Panią/-a lub

dziecko.

• Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Pradaxa® przed wszelkimi zabiegami

chirurgicznymi / procedurami inwazyjnymi.

• Kapsułki Pradaxa® można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Kapsułek nie wolno kruszyć ani przeżuwać oraz nie wolno zażywać samych granulek.

Kiedy zasięgnąć porady lekarskiej

• Przyjmowanie leku Pradaxa® może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza w przypadku wystąpienia u Pani/-a lub dziecka objawów krwawienia, takich jak: obrzęk, uczucie dyskomfortu, nietypowy ból lub ból głowy, zawroty głowy, bladość, osłabienie, nietypowe zasinienie, krwotoki z nosa, krwawienie z dziąseł, nietypowe długie krwawienie z miejsca skaleczenia, nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z pochwy, obecność krwi w moczu, który może być koloru różowego lub brązowego, czerwone / czarne stolce, kaszel z krwią, wymioty krwawe lub fusowate.• W razie upadku lub urazu, zwłaszcza urazu głowy, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza po poradę.

• Nie przerywać przyjmowania leku Pradaxa® bez konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia u Pani/-a lub dziecka zgagi, nudności, wymiotów, uczucia dyskomfortu w żołądku, wzdęć lub bólu w nadbrzuszu.

311

Pradaxa® - informacje dla fachowego personelu medycznego

• Lek Pradaxa® to doustny lek przeciwzakrzepowy (bezpośredni inhibitor trombiny).• Może zaistnieć konieczność odstawienia leku Pradaxa® odpowiednio wcześniej przed zabiegami chirurgicznymi lub innymi procedurami inwazyjnymi.

• W przypadku poważnego krwawienia lek Pradaxa® należy odstawić natychmiast.• Dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania swoistego czynnika odwracającego, idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. W celu uzyskania szczegółowych informacji i porad dotyczących odwracania działania przeciwzakrzepowego leku Pradaxa® należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Pradaxa® i idarucyzumabu.

• Lek Pradaxa® jest wydalany głównie przez nerki; konieczne jest picie odpowiedniej ilości

płynów. Lek Pradaxa® może być usuwany w drodze dializy.

Należy wypełnić tę części lub o zwrócić się do lekarza prowadzącego Pani/-a / dziecko z prośbą ojej wypełnienie.

Dane pacjenta

________________________________Imię i nazwisko pacjenta

________________________________Data urodzenia

________________________________ Wskazanie do leczenia przeciwzakrzepowego

________________________________Dawka leku Pradaxa®

312

KARTA OSTRZEGAWCZA DLA PACJENTA

Spis treści

Pradaxa® granulat powlekanyeteksylan dabigatranu

 Opiekun lub pacjent powinien nosić kartę zawsze przy sobie Należy upewnić się, że jest to ostatnia wersja

[xxxx 20xx] [Boehringer Ingelheim logo]

Szanowny Opiekunie!

Lekarz zalecił dziecku stosowanie leku Pradaxa®. Aby bezpiecznie stosować lek Pradaxa®, należyzapoznać się z istotnymi informacjami w ulotce dla pacjenta.

Karta zawiera ważne informacje dotyczące leczenia dziecka, należy nosić ją zawsze przy sobie lubdziecku i zawsze informować lekarza, że dziecko przyjmuje lek Pradaxa®.

[Pradaxa logo]

Pradaxa® Informacje dla opiekunów

Informacje dotyczące leczenia dziecka

• Lek Pradaxa® rozrzedza krew. Jest stosowany w leczeniu istniejących zakrzepów krwi lub

w zapobieganiu tworzeniu się niebezpiecznych zakrzepów krwi.

• Podczas stosowania leku Pradaxa® należy przestrzegać zaleceń lekarza. Zawsze należy podawać przepisaną dawkę leku, nigdy nie należy pomijać dawki leku ani nie przerywać stosowania leku Pradaxa® bez konsultacji z lekarzem.

• Należy poinformować lekarza o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie przez dziecko.• Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu przez dziecko leku Pradaxa® przed wszelkimi zabiegami chirurgicznymi / procedurami inwazyjnymi.

• Granulat powlekany Pradaxa® należy podawać z pokarmami miękkimi lub sokiem jabłkowym zgodnie z instrukcją użycia w ulotce dla pacjenta. Nie stosować pokarmów miękkich zawierających produkty mleczne. Granulatu powlekanego Pradaxa® nie należy podawać za pomocą strzykawek lub zgłębników dożołądkowych.

Kiedy zasięgnąć porady lekarskiej

• Przyjmowanie leku Pradaxa® może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza w przypadku wystąpienia u dziecka objawów krwawienia, takich jak: obrzęk, uczucie dyskomfortu, nietypowy ból lub ból głowy, zawroty głowy, bladość, osłabienie, nietypowe zasinienie, krwotoki z nosa, krwawienie z dziąseł, nietypowe długie krwawienie z miejsca skaleczenia, nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z pochwy, obecność krwi w moczu, który może być koloru różowego lub brązowego, czerwone / czarne stolce, kaszel z krwią, wymioty krwawe lub fusowate.• W razie upadku lub urazu, zwłaszcza urazu głowy, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza po poradę.

• Nie należy przerywać podawania leku Pradaxa® bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia u dziecka zgagi, nudności, wymiotów, uczucia dyskomfortu w żołądku, wzdęć lub bólu w nadbrzuszu.

313

Pradaxa® - informacje dla fachowego personelu medycznego

• Lek Pradaxa® to doustny lek przeciwzakrzepowy (bezpośredni inhibitor trombiny).• Może zaistnieć konieczność odstawienia leku Pradaxa® odpowiednio wcześniej przed zabiegami chirurgicznymi lub innymi procedurami inwazyjnymi.

• W przypadku poważnego krwawienia lek Pradaxa® należy odstawić natychmiast.• Lek Pradaxa® jest wydalany głównie przez nerki; konieczne jest picie odpowiedniej ilości płynów. Lek Pradaxa® może być usuwany w drodze dializy. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego.

Należy wypełnić tę części lub o zwrócić się do lekarza prowadzącego dziecko z prośbą o jejwypełnienie.

Dane pacjenta

________________________________Imię i nazwisko pacjenta

________________________________Data urodzenia

________________________________ Wskazanie do leczenia przeciwzakrzepowego

________________________________Dawka leku Pradaxa®

314

KARTA OSTRZEGAWCZA DLA PACJENTA

Spis treści

Pradaxa® proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnegoeteksylan dabigatranu

 Opiekun powinien nosić kartę zawsze przy sobie Należy upewnić się, że jest to ostatnia wersja

[xxxx 20xx] [Boehringer Ingelheim logo]

Szanowny Opiekunie!

Lekarz zalecił dziecku stosowanie leku Pradaxa®. Aby bezpiecznie stosować lek Pradaxa®, należyzapoznać się z istotnymi informacjami podanymi w ulotce dla pacjenta i instrukcji użycia.Karta zawiera ważne informacje dotyczące leczenia dziecka, należy nosić ją zawsze przy sobie izawsze informować lekarza, że dziecko przyjmuje lek Pradaxa®.

[Pradaxa logo]

Pradaxa® Informacje dla opiekunów

Informacje dotyczące leczenia dziecka

• Lek Pradaxa® rozrzedza krew. Jest stosowany w leczeniu istniejących zakrzepów krwi lub

w zapobieganiu tworzeniu się niebezpiecznych zakrzepów krwi.

• Podczas stosowania leku Pradaxa® należy przestrzegać zaleceń lekarza. Zawsze należy podawać przepisaną dawkę leku, nigdy nie należy pomijać dawki leku ani nie przerywać stosowania leku Pradaxa® bez konsultacji z lekarzem.

• Należy poinformować lekarza o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie przez dziecko.• Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu przez dziecko leku Pradaxa® przed wszelkimi zabiegami chirurgicznymi / procedurami inwazyjnymi.

• Roztwór doustny Pradaxa® powinien być przygotowywany przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę. Może Pani/Pan samodzielnie przygotowywać roztwór doustny Pradaxa®, jeśli lekarz uzna, że jest to właściwe. Podczas podawania należy uważnie przestrzegać instrukcji użycia. Leku Pradaxa® nie należy podawać za pomocą zgłębników dożołądkowych.

Kiedy zasięgnąć porady lekarskiej

• Przyjmowanie leku Pradaxa® może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza w przypadku wystąpienia u dziecka objawów krwawienia, takich jak: obrzęk, uczucie dyskomfortu, nietypowy ból lub ból głowy, zawroty głowy, bladość, osłabienie, nietypowe zasinienie, krwotoki z nosa, krwawienie z dziąseł, nietypowe długie krwawienie z miejsca skaleczenia, krwawienie z pochwy, obecność krwi w moczu, który może być koloru różowego lub brązowego, czerwone / czarne stolce, kaszel z krwią, wymioty krwawe lub fusowate.

• W razie upadku lub urazu, zwłaszcza urazu głowy, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza

po poradę.

• Nie należy przerywać podawania leku Pradaxa® bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia u dziecka zgagi, nudności, wymiotów, uczucia dyskomfortu w żołądku, wzdęć lub bólu w nadbrzuszu.

Pradaxa® - informacje dla fachowego personelu medycznego

• Lek Pradaxa® to doustny lek przeciwzakrzepowy (bezpośredni inhibitor trombiny).• Może zaistnieć konieczność odstawienia leku Pradaxa® odpowiednio wcześniej przed zabiegami chirurgicznymi lub innymi procedurami inwazyjnymi.

315

• W przypadku poważnego krwawienia lek Pradaxa® należy odstawić natychmiast.• Lek Pradaxa® jest wydalany głównie przez nerki; konieczne jest picie odpowiedniej ilości płynów. Lek Pradaxa® może być usuwany w drodze dializy. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego.

Należy wypełnić tę części lub o zwrócić się do lekarza prowadzącego dziecko z prośbą o jejwypełnienie.

Dane pacjenta

________________________________Imię i nazwisko pacjenta

________________________________Data urodzenia

________________________________ Wskazanie do leczenia przeciwzakrzepowego

________________________________Dawka leku Pradaxa®

316