FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ramicor, 2,5 mg, tabletkiRamicor, 5 mg, tabletkiRamicor, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu (Ramiprilum).Każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum).Każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki Ramicor, 2,5 mg z plamkami koloru różowego do czerwonego, 8,1x4,1x3,1 mm, podłużne zsymbolami „R” i „18” wytłoczonymi po obu stronach linii podziału po jednej stronie tabletki orazlinią podziału po drugiej stronie tabletki. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Tabletki Ramicor, 5 mg z plamkami koloru jasnożółtego do żółtego, 8,1x4,1x3,15 mm, podłużne zsymbolami „R” i „19” wytłoczonymi po obu stronach linii podziału po jednej stronie tabletki orazlinią podziału po drugiej stronie tabletki. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Tabletki Ramicor, 10 mg z plamkami koloru jasnożółtego do żółtego, 12,1x6,0x3,75 mm, podłużne zsymbolami „R” i „20” wytłoczonymi po obu stronach linii podziału po jednej stronie tabletki orazlinią podziału po drugiej stronie tabletki. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie nadciśnienia tętniczego.

- Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

- jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna

serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub

- cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).

- Leczenie chorób nerek:

- początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie obecności

mikroalbuminurii,

- jawna nefropatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z przynajmniej

jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1),

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

- jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona na podstawie

białkomoczu ≥3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

- Leczenie objawowej niewydolności serca.

- Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale serca: zmniejszenie umieralności w ostrej faziezawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt należy włączyć doleczenia w okresie > 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca (od trzeciej doby po zawale).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie produktu Ramicor codziennie o tej samej porze.Produkt Ramicor może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż przyjmowaniepokarmów nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).

Produkt Ramicor należy połykać popijając płynem. Tabletek nie żuć ani nie kruszyć.

Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

Po rozpoczęciu leczenia produktem Ramicor może występować hipotonia; częstość występowaniawzrasta u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Należy zachować ostrożność, ponieważ wtej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub) hiponatremia.

Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne powinny być odstawione 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Ramicor (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie produktemRamicor powinno być rozpoczynane od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek i stężeniepotasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu Ramicor powinno być ustalane w zależności oddocelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawka powinna być dostosowana indywidualnie w zależności od profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontroli ciśnienia tętniczego.

Produkt Ramicor może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami hipotensyjnymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Produkt Ramicor powinien być włączany do leczenia stopniowo w dawce początkowej 2,5 mg na dobę.

W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron może dojść donadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentówzalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg i rozpoczynanie leczenia pod nadzorem lekarskim(patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka może być zwiększona dwukrotnie w odstępie dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięciadocelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka produktu Ramicor wynosi 10 mg/dobę.Dawkę podaje się zazwyczaj raz na dobę.

Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramicor wynosi 2,5 mg raz na dobę.

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta. Zalecane jest podwojenie dawki po jednym lub dwóch tygodniach leczenia, a po kolejnychdwóch do trzech tygodniach zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mgproduktu Ramicor raz na dobę.

Patrz także wyżej - dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie choroby nerek

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią

Dawka początkowa:

Zalecana dawka początkowa produktu Ramicor wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta. Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia,a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

U pacjentów z cukrzycą z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa:

Zalecana dawka początkowa produktu Ramicor wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta. Zalecane jest podwojenie dawki produktu Ramicor do 5 mg raz na dobę po jednym lubdwóch tygodniach leczenia, a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach.Dobowa dawka docelowa wynosi 10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określonej na podstawie białkomoczu

≥3 g/dobę.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramicor wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów stabilnych, leczonych diuretynami, zalecana dawka początkowa produktu Ramicor wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Podwojenie dawki produktu Ramicor powinno być przeprowadzane co jeden do dwóch tygodni, domaksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zalecane jest podawanie produktu w dwóch dawkachpodzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

Dawka początkowa

U pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od ostrego zawału mięśniasercowego dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli początkowadawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni przedzwiększeniem dawki do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli nie można zwiększyćdawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia.

Patrz także wyżej - dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka dobowa powinna być stopniowo podwajana w odstępach od jednego do trzech dni, aż doosiągnięcia dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.

W miarę możliwości dawka podtrzymująca powinna być podawana w dwóch dawkach podzielonych.Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia. Nadalbrakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV)niewydolnością serca bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącejleczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę. Wskazanejest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, poddawanych hemodializie, ramipril ulega dializie w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; lek powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą produktu Ramicor należyrozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mgproduktu Ramicor.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu napodwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów w bardzopodeszłym wieku i słabych. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki początkowejwynoszącej 1,25 mg ramiprylu.

Dzieci i młodzież

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ramipryluu dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale brak szczególnych zaleceńdotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego

4.3 Przeciwwskazania

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1 lub na jakikolwiek lek z grupy inhibitorów ACE (konwertazy angiotensyny).- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednimstosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II- AIIRA).- Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia cylazaprylemwcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrztakże punkt 4.4 i 4.5).- Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi zpowierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

- Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz części 4.4 i 4.6).

- Nie stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie.- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ramicor z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracjikłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża: Leki z grupy inhibitorów ACE, takie jak ramipryl lub antagonistów receptorów angiotensyny II(ang.: Angiotensin II Receptor Antagonists, AIIRA) nie powinny być włączane do leczenia w czasieciąży. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE/AIIRA nie jest uznawana za niezbędną,u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, któregobezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciążystosowanie inhibitorów ACE/AIIRA powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzebynależy włączyć alternatywną formę leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6).

- Pacjenci o podwyższonym ryzyku hipotonii

- Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron mają zwiększone ryzykowystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i upośledzenia czynności nerek w przebieguzahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk jest podawanypo raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.

W poniżej wymienionych grupach pacjentów należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. Należy poddać ich nadzorowi lekarskiemu, w tym monitorować ciśnienietętnicze:

- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

- pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,- pacjentów z hemodynamicznie istotnym upośledzeniem napływu bądź odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej),

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką,- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym pacjentów leczonych diuretykami),

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami

mogącymi wywoływać hipotonię.

Ogólnie przed włączeniem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lubniedoboru sodu (u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie powyższychdziałań uwzględniając ryzyko wystąpienia przeciążenia objętościowego).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)(ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

- Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

- Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w przypadku

ostrej hipotonii

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

- Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi operacyjne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jakramipryl, na dzień przed zabiegiem operacyjnym.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek powinna być oceniana przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie powinno byćdostosowywane zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładnemonitorowanie jest wymagane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istniejeryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub poprzeszczepieniu nerki.

Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane zpowodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem zwalsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki cylazaprylu. Nierozpoczynać leczenia cylazaprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawkisakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu,ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzękunaczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez)(patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożnośćrozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem,temsyrolimusem) lub wildagliptyną.

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia ramiprylem.Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przezprzynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjent powinien być wypisany ze szpitala dopiero po całkowitymustąpieniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit był opisywany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymramiprylem (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha (z lub bez nudności lubwymiotów).

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i innealergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

stosowania produktu Ramicor przed odczulaniem.

Monitoring elektrolitów: Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwuje sięhiperkaliemię. Do grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii należą osobyz niewydolnością nerek, osoby w wieku > 70 lat, osoby z niekontrolowaną cukrzycą oraz osobyprzyjmujące sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne podwyższającestężenie potasu w osoczu, a także osoby odwodnione, osoby z ostrą niewydolnością serca lubzaostrzeniem przewlekłej niewydolności serca, osoby z kwasicą metaboliczną . Jeżeli jednoczesnestosowanie wyżej wymienionych substancji jest wskazane, zaleca się regularne monitorowaniestężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Monitoring elektrolitów: Hiponatremia

U pacjentów leczonych ramiprylem zaobserwowano zespół niewłaściwego wchłaniania wazopresyny(ang. Syndrome of inappropraite anti-diuretic hormone (SIADH)) oraz towarzyszącą muhiponatremię. Zaleca się regularne badanie poziomu sodu w surowicy krwi u pacjentów w podeszłymwieku oraz u pacjentów, u których występuje ryzyko hiponatremii.

Stężenie potasu w surowicy

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanieto jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tymsubstytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany takżejako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lubblokerami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzającepotas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentówotrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek(patrz punkt 4.5).

Neutropenia i agranulocytoza

Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia i agranulocytoza oraz małopłytkowośći niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zalecasię monitorowanie liczby leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole sązalecane w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentówze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkichleczonych innymi lekami mogącymi wywoływać zmiany w morfologii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.

Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnieniatętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras, prawdopodobnie ze względu na wyższą częstośćwystępowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninową osocza w populacji osób rasyczarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Kaszel jest suchy,uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE powinien byćbrany pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeciwwskazane skojarzenia

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak hemodializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych (np.błony poliakrylonitrylowe) oraz aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranuze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3).Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innegotypu dializatorów lub leków hipotensyjnych innej grupy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężeniepotasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym, takrolimus, cyklosporyna): możewystąpić hiperkaliemia, dlatego należy ściśle monitorować stężenie potasu w surowicy.

Trimetoprim, występujący również w produktach złożonych z sulfametoksazolem (kotrimoksazol): upacjentów przyjmujących inhibitory ACE z trimetoprimem lub jego produktami złożonymi zsulfametoksazolem (ko-trimoksazol) obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii. ).Leki hipotensyjne (np. diuretyki) i inne substancje mogące zmniejszać ciśnienie krwi (np.azotany,trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużych ilości alkoholu, baklofen,alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): można spodziewać się zwiększeniaryzyka wystąpienia hipotonii (patrz punkt 4.2 dotyczący diuretyków).

Sympatykomimetyki wazopresyjne i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu Ramicor: zaleca siękontrolowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancjemogące wpływać na liczbę krwinek: zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji hematologicznych (patrzpunkt 4.4).

Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu i w ten sposób nasilać toksyczność litu.Stężenie litu we krwi musi być monitorowane.

Leki przeciwcukrzycowe, włączając insulinę: mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Zaleca sięmonitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: należy spodziewać sięzmniejszenia hipotensyjnego działania produktu Ramicor. Ponadto, jednoczesne leczenie inhibitoramiACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i podwyższenia stężenia potasu wekrwi.

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane,ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu,ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórychpacjentów leczonych cylazaprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzającepotas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierającepotas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy równieżzachować ostrożność podając cylazapryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężeniepotasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem),ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jakamiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone cylazaprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jestzalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniemostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża:

Produkt Ramicor nie jest zalecany w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jestprzeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Dane epidemiologiczne, dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE podczaspierwszego trymestru ciąży, nie są rozstrzygające; tym niemniej nie można wykluczyć niewielkiegowzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną, upacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, któregobezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciążystosowanie inhibitorów ACE powinno zostać natychmiast przerwane, a w razie potrzeby należyzastosować alternatywny schemat terapeutyczny.

Dowiedziono, że leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA)podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje fenotoksyczność u człowieka (pogorszenieczynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek,hipotonia, hiperkaliemia). (Patrz także punkt 5.3). Jeśli narażenie na działanie inhibitora ACEwystępowało od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznegoczynności nerek i budowy czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE powinny byćstarannie obserwowane czy nie wystąpi u nich hipotonia, oliguria i hiperkaliemia (patrz także punkty

4.3 i 4.4).

Karmienie piersią:

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmieniapiersią (patrz punkt 5.2), ramipryl nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie alternatywnychschematów terapeutycznych o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią,zwłaszcza w przypadku noworodków i wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

głowy) mogą upośledzać zdolność do koncentracji i reagowania stanowiąc zagrożenie w sytuacjach,gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów mechanicznych lub obsługiwaniemaszyn).

Sytuacje te występują głównie na początku leczenia lub po zmianie dotychczas stosowanychproduktów na ramipril. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki niezaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołanehipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia,zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia iagranulocytoza.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych określa się przy użyciu następujących kryteriów:Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko(≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

rzadko

Eozynofilia Leukopenia

(w tym

neutropenia

lub

agranulocy-

toza),

zmniejszenie

liczby

erytrocytów,

zmniejszone

stężenie

hemoglobiny,

zmniejszona

liczba płytek

krwi

Częstość nieznana

Aplazja szpiku,

pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia

układu

immunologicz

nego

Reakcje

anafilaktyczne

i anafilaktoidalne,

podwyższone

miano przeciwciał

przeciwjądrowych

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

Zaburzenia

endokrynologicz

Zespół

niewłaściwego

wchłaniania

wazopresyny

(ang. Syndrome of

inappropraite

anti-diuretic

hormone

(SIADH)

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zwiększenie

stężenia potasu

we krwi

Jadłowstręt,

zmniejszenie

łaknienia

Zmniejszenie

stężenia sodu we

krwi

Zaburzenia

psychiczne

Obniżenie nastroju,

zaburzenia lękowe,

nerwowość,

niepokój, zwłaszcza

ruchowy, zaburzenia

snu, w tym senność

Splątanie Zaburzenia uwagi

Zaburzenia

układu

nerwowego

Bóle głowy,

zawroty

głowy

Zawroty głowy,

parestezje, brak

czucia smaku,

zaburzenia czucia

smaku

Drżenie,

Zaburzenia

równowagi

Niedokrwienie

ośrodkowego

układu

nerwowego,

w tym udar

niedokrwienny

i przemijający

napad

niedokrwienny,

upośledzenie

zdolności

psychomotory-

cznych, uczucie

pieczenia,

zaburzenia węchu

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Zapalenie

obejmujące nieostre spojówek

widzenie

Zaburzenia ucha Zaburzenia

i błędnika słuchu, szumy

uszne

Zaburzenia Niedokrwienie

serca mięśnia sercowego,

w tym dławica

piersiowa lub zawał

mięśnia sercowego,

tachykardia, arytmia,

kołatanie, obrzęki

obwodowe

Zaburzenia Niedociśnienie, Uderzenia gorąca Zwężenia

naczyniowe hipotonia naczyń,

Objaw Raynauda

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

ortostatyczna,

omdlenie

hipoperfuzja,

zapalenie

naczyń

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Nieproduktywny,

drażniący kaszel,

zapalenie

oskrzeli,

zapalenie zatok

przynosowych,

duszność

Zapalenie błony

śluzowej

przewodu

pokarmowego,

zaburzenia

trawienia,

dyskomfort

w jamie

brzusznej,

dyspepsja,

biegunka,

nudności,

wymioty

Wysypka,

zwłaszcza

plamisto-

grudkowa

Skurcz oskrzeli,

w tym zaostrzenie

objawów astmy,

obrzęk błony

śluzowej jamy

nosowej

Zapalenie trzustki

(przypadki śmierci

były bardzo

sporadycznie

stwierdzane podczas

stosowania

inhibitorów ACE),

podwyższenie

aktywności

enzymów

trzustkowych,

obrzęk

naczynioruchowy

jelita cienkiego, ból

w nadbrzuszu, w tym

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

zaparcia, suchość

w ustach

Podwyższone

aktywności

transaminaz i (lub)

bilirubiny sprzężonej

Obrzęk

naczynioruchowy;

w wyjątkowych

przypadkach

zwężenie dróg

oddechowych

wywołane

obrzękiem

naczynioruchowym

może zakończyć się

zgonem; świąd,

nadmierne pocenie

się

Zapalenie

języka

Żółtaczka

cholestaty-

czna,

uszkodzenie

hepatocytów

Złuszczające

zapalenie

skóry,

pokrzywka,

onycholiza

(oddzielenie

się paznokcia

od łożyska)

Nadwrażli-

wość na

światło

Aftowe zapalenie

jamy ustnej

Ostra

niewydolność

wątroby,

cholestatyczne

lub cytolityczne

zapalenie wątroby

(przypadki zgonu

występowały

niezmiernie

rzadko)

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka, zespół

Stevensa-

Johnsona, rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy,

łuszczycopodobne

zapalenie skóry,

wysypka

pęcherzowa lub

liszajowata na

skórze lub

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

śluzówkach,wypadaniewłosów

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Skurcze mięśni,

bóle mięśniowe

Ból w klatce

piersiowej,

zmęczenie

Bóle stawów

Zaburzenia

czynności nerek,

w tym ostra

niewydolność nerek,

wielomocz, nasilenie

uprzednio

istniejącego

białkomoczu,

podwyższone

stężenia azotu

mocznikowego we

krwi, podwyższone

stężenie kreatyniny

we krwi

Przemijająca

impotencja,

obniżenie libido

Gorączka Astenia

Ginekomastia

Dzieci i młodzież

W dwóch badaniach klinicznych przebadano 325 pacjentów w wieku od 2 do 16 lat w celu określeniabezpieczeństwa stosowania ramiprilu u dzieci. Stwierdzono, że podczas gdy występujące działanianiepożądane i ich natężenie są podobne do tych występujących u dorosłych, to u dzieci ichczęstotliwość jest większa:

- tachykardia, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa; często (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży oraz niezbyt często (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dorosłych.- zapalenie spojówek: często (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży, natomiast rzadko (tj. ≥1/10000 do <1/1000) u dorosłych.

- drżenie i pokrzywka: niezbyt często (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dzieci i młodzieży, natomiast rzadko

(tj. ≥1/10000 i <1/1000) u dorosłych.

Profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacząco od profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenienaczyń obwodowych (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem), bradykardia,zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek.

Leczenie przedawkowania

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające.Zalecane metody obejmują głównie odtruwanie (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraztechniki przywracające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorów alfa-1adrenergicznych lub angiotensyny II (amidu angiotensyny). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylujest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesie hemodializy.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, zwykłe, kod ATC C09AA05.

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizujekonwersję angiotensyny I do aktywnej substancji zwężającej naczynia - angiotensyny II, jak równieżkatalizuje rozpad bradykininy, aktywnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne.Zmniejszone wytwarzanie angiotensyny II i hamowanie rozkładu bradykininy prowadzi dorozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powodujezmniejszenie wydzielania aldosteronu. Zazwyczaj, odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jestsłabsza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniemtętniczym i niską aktywnością reninową osocza) niż u chorych innych ras.

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości hipotensyjne:

Podawanie ramiprylu powoduje wyraźne obniżenie obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj niestwierdza się większych zmian w przepływie osocza przez nerki oraz w szybkości przesączaniakłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi dozmniejszenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszeniaczynności pracy serca.

U większości pacjentów początek działania hipotensyjnego pojedynczej dawki ramiprylu staje sięwidoczny po 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalny efekt działania pojedynczej dawkiwystępuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Hipotensyjne działanie pojedynczejdawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalny efekt hipotensyjny w przypadku terapii ciągłej ramiprylem jest widoczny zwykle po3-4 tygodniach. Wykazano, że w przypadku terapii długoterminowej (trwającej 2 lata) utrzymuje siędziałanie hipotensyjne.

Nagłe odstawienie ramiprylu nie wywołuje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska z odbicia).

Niewydolność serca:

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentów

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

w czynnościowych klasach II-IV wg NYHA (New York Heart Association) leczonych diuretykamii opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikę serca(zmniejszone ciśnienie napełniania lewej i prawej komory, zmniejszony całkowity obwodowy opórnaczyniowy, zwiększona pojemność minutowa oraz poprawa wskaźnika sercowego). Ramiprylzmniejsza również aktywację neuroendokrynną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono badanie prewencyjne z kontrolą placebo (badanie HOPE), w którym dołączanoramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentówz podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej po przebytym incydenciesercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar lub chorobanaczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiemryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężeniecałkowitego cholesterolu, zmniejszone stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości lub palenie tytoniu).W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałówmięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, pojedynczo i łącznie(pierwotne złożone punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki:

Ramipryl Placebo Ryzyko względne

% % (95% przedział

ufności)

Wartość p

Wszyscy pacjenci n = 4 645 n = 4 652

Pierwotne złożone 14,0 17,8 0,78 (0,7-0,86) <0,001 punkty końcowe

Zawał mięśnia 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 sercowego

Zgon z przyczyn 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 sercowo- naczyniowych

Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Drugorzędowe

punkty końcowe

Zgon ze wszystkich

przyczyn

Konieczność

rewaskularyzacji

Hospitalizacja z

powodu niestabilnej

dławicy piersiowej

Hospitalizacja

z powodu

niewydolności serca

Powikłania związane

z cukrzycą

10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002

12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS

3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczenia w porównaniu do placebou 3577 pacjentów w wieku przynajmniej ≥ 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większości z cukrzycą

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

typu 2 (i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego), z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem.

Pierwotna analiza wykazała, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%)przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR 24%; 95%CI [3-40],p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe badanie randomizowane, prowadzone w równoległych grupachmetodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, miało na celu dokonanie oceny wpływustosowania ramiprylu na spowolnienie tempa zmaniejszenie filtracji kłębuszkowej (GFR)u 352 pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem (w wieku od 18 do 70 lat),z łagodną (średnia utrata białka z moczem > 1 i < 3 g/24 h) lub ciężką proteinurią (≥ 3 g/24 h)wywołaną przewlekłą nefropatią niecukrzycową. Obie grupy pacjentów zostały poddaneprospektywnej stratyfikacji.

Główna analiza pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względuna korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała, że średni wskaźnik spowolnienia tempazmniejszenia filtracji kłębuszkowej na miesiąc był niższy w przypadku ramiprylu w porównaniu doplacebo; -0,54 (0,66) w porównaniu do -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica międzygrupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] na miesiąc, oraz około 4 ml/min/rok. U 23,1 % pacjentówprzyjmujących ramipryl wystąpił złożony drugorzędowy punkt końcowy, w postaci podwojeniawyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowa niewydolność nerek (koniecznośćwykonania dializy lub przeszczepu nerki), w porównaniu do 45,5 % w grupie placebo (p = 0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

Badanie AIRE obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawamiklinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem byłorozpoczynane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniuwykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy umieralność w grupiepacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów leczonych placebo 22,6%.Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzykana poziomie 27% (95% CI, [od 11% do 40%]).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanymplacebo z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniempierwotnym) w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali albo małą, średnią albo dużą dawkęramiprylu do osiągnięcia stężenia ramiprylatu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u dorosłych wzakresie dawek: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg stosowanych w zależności od masy ciała. Pod koniecczterotygodniowej terapii, ramipryl okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowegow punkcie końcowym, ale w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe.Ramipryl stosowany w średniej i dużej dawce znacząco zmniejszał skurczowe i rozkurczowe ciśnienietętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.

Takiego działania leku nie stwierdzano w ciągu 4 tygodni stosowania coraz większych dawekw randomizowanym badaniu odstawiania ramiprylu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyz udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniemtętniczym), gdzie wartości zarówno rozkurczowego jak i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi uległyniewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotnystatystycznie, w przypadku wszystkich trzech przebadanych dawek: małej (0,625 mg - 2,5 mg),średniej (2,5 mg - 10 mg) lub dużej (5 mg - 20 mg) ramiprylu stosowanych w zależności od masyciała. W przypadku ramiprylu nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawkiu pacjentów pediatrycznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu godzinyosiąga stężenie maksymalne w osoczu. Poziom wchłaniania, określony na podstawie wchłanianiazwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56%, a obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym niewpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniudoustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45 %.

Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu 2-4 godzinyod przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu raz na dobę przeciętnie stosowanychdawek ramiprylu występuje około 4. doby leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycajacego

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

wiązania z ACE i powolnej dysocjacji połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona faza końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i był dłuższy dla mniejszych dawek1,25-2,5 mg. Różnica ta jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aklirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiekszaniastężenia ramiprylatu w osoczu i jego wolniejszego zmniejszania się w porównaniu do osóbz prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu spowalnia sięna skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupiepacjentów było podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią sięjednak od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku matki.Nie jest jednak znany efekt działania dawek wielokrotnych.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniemtętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥ 10 kg. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do0,2 mg/kg mc., ramipryl było szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylatosiągnął maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnieskorelowany z masą ciała (p <0,01), jak również z dawką (p <0,001). Klirens i objętość dystrybucjizwiększa się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci osiągnęła stopień ekspozycji porównywalny do stwierdzanegou dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci spowodowałaekspozycję większą niż u dorosłych dla maksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że podawanie doustnych dawek ramiprylu nie powoduje ostrej toksyczności u gryzonii psów. Przeprowadzono badania, w których szczurom, psom i małpom długotrwale podawanodoustne dawki produktu. U tych 3 gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczui zmiany obrazu krwi.

U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg mc./dobę stwierdzono znacznepowiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem jego aktywności farmakodynamicznej.Szczury, psy i małpy tolerowały dobowe dawki wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę,bez szkodliwych objawów.

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie prowadzone na szczurach, królikach i małpach niewykazały właściwości teratogennych produktu. Płodność u samic i samców szczura nie uległapogorszeniu.

Podawanie ramiprylu w dobowych dawkach 50 mg/kg mc. lub większych, samicom szczura w okresiepłodowym i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczeknerkowych) u potomstwa.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

FR/H/0530/001-004/IA/015/G approved on 05.06.2019

6 DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Hypromeloza

Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 112)Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101)Skrobia żelowana kukurydziana

Żelaza tlenek żółty (E 172) (5 mg i 10 mg)Żelaza tlenek czerwony (E 172) (2,5 mg)Sodu stearylofumaran

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) lub blister OPA/Aluminium/PE/środek pochłaniającywilgoć/HDPE/Aluminium) w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

Ramicor 2,5 mg: 28, 30, 90, 100 tabletekRamicor 5 mg: 14, 28, 30, 90, 100 tabletekRamicor 10 mg: 28, 30, 90, 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych zaleceń.

7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa

8 NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

21566, 21567, 21568