CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ridlip, 5 mg, tabletki powlekaneRidlip, 10 mg, tabletki powlekaneRidlip, 20 mg, tabletki powlekaneRidlip, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ridlip, 5 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 5,198 mg soli wapniowej rozuwastatyny, co odpowiada 5 mg rozuwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 42,952 mg laktozy jednowodnej.

Ridlip, 10 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 10,395 mg soli wapniowej rozuwastatyny, co odpowiada 10 mg rozuwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 85,905 mg laktozy jednowodnej.

Ridlip, 20 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 20,790 mg soli wapniowej rozuwastatyny, co odpowiada 20 mg rozuwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 171,810 mg laktozy jednowodnej.

Ridlip, 40 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 41,581 mg soli wapniowej rozuwastatyny, co odpowiada 40 mg rozuwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 343,619 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Ridlip, 5 mg, tabletki powlekane: Tabletki powlekane barwy jasnożółtej lub żółtej, okrągłe z wytłoczonym napisem „RT1” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Ridlip, 10 mg, tabletki powlekane: Tabletki powlekane barwy jasnoróżowej lub różowej, okrągłe zwytłoczonym napisem „RT2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Ridlip, 20 mg, tabletki powlekane: Tabletki powlekane barwy jasnoróżowej lub różowej, okrągłe zwytłoczonym napisem „RT3” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Ridlip, 40 mg, tabletki powlekane: Tabletki powlekane barwy jasnoróżowej lub różowej, owalne z wytłoczonym napisem „RT4” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii

U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa,w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu IIb) jako

uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia(np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające.

U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotycznąhipercholesterolemią jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenielipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiemwystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), razem z działaniami mającymi nacelu redukcję pozostałych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszeniestężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymizaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Produkt leczniczy Ridlip może być zażywany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy niebyli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitoramireduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć poduwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jakrównież ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstościwystępowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniemmniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg możnarozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzykawystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4).Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie < II-V wg skali Tannera)

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawkapoczątkowa to 5 mg na dobę.

 U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej.

 U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dziecina leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przedrozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietęobniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczeniarozuwastatyną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecanamaksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała orazwcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobępowinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jakzalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciemleczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężeniecholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów.

Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie byłybadane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ridlip do stosowania u dzieciw wieku poniżej 6 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny 60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazaneu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu Ridlipw jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lubmniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skaliChild-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2).U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danychdotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh.Stosowanie produktu Ridlip jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt

4.3).

Pacjenci różnych ras

U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę(patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów.

Polimorfizm genetyczny

Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typupolimorfizm zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej produktu leczniczego Ridlip.

Pacjenci predysponowani do miopatii

U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg(patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy(patrz punkt 4.3).

Terapia współistniejąca

Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP).Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt Ridlip jest podawanyrównocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny wosoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymiinhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub)typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie lekówalternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktemleczniczym Ridlip. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześniez produktem leczniczym Ridlip jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyścii zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Ridlip i terapiirównoległej (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Ridlip jest przeciwwskazane:

 u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą, u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN),

 u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min), u pacjentów z miopatią,

 u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną,

 u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie

stosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:  umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 60 ml/min),  niedoczynność tarczycy,

 genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,

 nadużywanie alkoholu,

 sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi, pochodzenie z Azji,

 jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu Ridlip, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzanoprzemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego,wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienieostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działańniepożądanych ze strony nerek w zastosowaniu klinicznym jest większa po dawce 40 mg. U pacjentówleczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Działanie na mięśnie

U pacjentów leczonych produktem Ridlip, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzanowystępowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy.Po zastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzorzadkie przypadki rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność jeśli te leki są stosowane łącznie,ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizyzwiązanej z produktem Ridlip po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub, kiedywystępują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowejinterpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej byłaznacznie zwiększona (5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należyrozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK5 x GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia

Produkt Ridlip, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów

z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się:

 zaburzenia czynności nerek,  niedoczynność tarczycy,

 nadużywanie alkoholu,  wiek 70 lat,

 sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w surowicy (patrz

punkty 4.2, 4.5 i 5.2),

 jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczeniazaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza sięznacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.

W trakcie leczenia

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnionebóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złesamopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazykreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (5 x GGN) lub jeśliobjawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawetwtedy, gdy CK 5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych

i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponownezastosowanie produktu Ridlip lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce.Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, niejest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. Podczas przyjmowania lub pozakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwicząmiopatię o podłożu immunologicznym (IMNM - immunozależna miopatia martwicza). KlinicznieIMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazykreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami.

Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania namięśnie szkieletowe produktu Ridlip, jeśli był on stosowany z innymi lekami. Jednakże u pacjentówleczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego,w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupyazoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstościwystępowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z innymiinhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca sięjednoczesnego stosowania gemfibrozylu i produktu Ridlip. Należy dokładnie rozważyć korzyściwynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków zgrupy fibratów lub kwasu nikotynowego i produktu Ridlip. Jednoczesne stosowanie produktu Ridlip wdawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produktu leczniczego Ridlip nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanymogólnoustrojowo a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, uktórych ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczeniestatynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy(w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasufusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpieniajakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się dolekarza.

Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasufusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktuleczniczego Ridlip i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnychoraz pod ścisłym nadzorem lekarza.

Nie należy stosować produktu Ridlip, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogącewskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutekrabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzeniametaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Działanie na czynność wątroby

Produkt Ridlip, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinien być stosowany ostrożnieu pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jegorozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę produktu Ridlip, jeśli aktywnośćaminotransferaz w surowicy jest ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstośćwystępowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywnościaminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu leku do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołemnerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem Ridlip należy zastosować odpowiednieleczenie choroby podstawowej.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów pochodzących z Azji w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentówprzyjmujących rozuwastatynę równolegle z różnymi inhibitorami proteaz w skojarzeniuz rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidówwskutek stosowania leku Ridlip u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteaz jaki możliwość zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczeniai zwiększania dawki leku Ridlip u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz. Równoczesnestosowanie leku Ridlip z niektórymi inhibitorami proteaz nie jest zalecane, o ile dawkowanie lekuRidlip nie zostanie dostosowane (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).

Nietolerancja laktozy

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Śródmiąższowe zapalenie płuc

W wyjątkowych przypadkach donoszono o występowaniu śródmiąższowego zapalenia płuc podczasstosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8).Występujące objawy mogą obejmować duszności, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnegostanu zdrowia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjentarozwinęło się śródmiąższowe zapalenie płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów,u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli kliniczneji biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

W przeprowadzonym badaniu JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadków występowaniacukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentówprzyjmujących placebo, w większości u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cechpłciowych według skali Tannera u dzieci od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do2 lat. Po dwóch latach stosowania leczenia w ramach badań klinicznych, nie wykryto wpływu nawzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrostaktywności kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące poćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w toku badańklinicznych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białektransportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dlatransportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie produktu Ridlip z produktamileczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniemstężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4oraz 4.5 Tabela 1).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie produktu Ridlip i cyklosporyny powoduje około 7-krotnezwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowychochotników (patrz Tabela 1). Produkt Ridlip jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmującychrównocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężeniecyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteaz. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz znacząco zwiększaekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Naprzykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowychochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitoryproteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotnei siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie produktu Ridliporaz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnym przeanalizowaniuzmian dawkowania produktu Ridlip z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji narozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów. Jednoczesne stosowanie produktu Ridlipi gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmax orazpowierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).

W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewaćwystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpićinterakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA orazgemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego)w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpieniamiopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesnestosowanie leków z grupy fibratów i produktu Ridlip w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrzpunkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymib. Jednoczesne stosowanie 10 mg produktu Ridlip i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotnezwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie możnawykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Ridlip a ezetymibem pod względemwystępowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Leki przeciw nadkwaśności. Jednoczesne stosowanie produktu Ridlip i zawiesin zmniejszającychkwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszeniestężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy lekizobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu produktu Ridlip. Nie badano, jakieznaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie produktu Ridlip i erytromycyny powoduje zmniejszeniepowierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmaxrozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodupokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.

Enzymy układu cytochromu P450. Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie madziałania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy temają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające

z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowaniaklinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem(inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Gdykonieczne jest podawanie leku Ridlip równolegle z innymi produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki leku Ridlip powinny zostaćdostosowane. Należy rozpocząć od dawki leku Ridlip 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewanezwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalnądawkę dobową leku Ridlip tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyłaekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg leku Ridlip przyjmowanej bez wchodzącychw interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka leku Ridlip 20 mg z gemfibrozylem(zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka leku Ridlip 10 mg przy jednoczesnym podawaniuatazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).

Tabela 1. Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję narozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawiedanych z opublikowanych badań klinicznych

Schemat dawkowania leku

wchodzącego w interakcję

Schemat dawkowania

rozuwastatyny

Zmiana AUC dla

rozuwastatyny*

Cyklosporyna 75 mg dwa razy/dobę do

200 mg dwa razy/dobę, przez 6 miesięcy

10 mg raz/dobę, przez 10 dni 7,1-krotne 

Atazanawir 300 mg / rytonawir 100 mg

raz/dobę, przez 8 dni

10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotne 

Symeprewir 150 mg raz/dobę, przez

7 dni

10 mg, dawka pojedyncza 2,8-krotnie 

Lopinawir 400 mg / rytonawir 100 mg

dwa razy/dobę, przez 17 dni

20 mg raz/dobę, przez 7 dni 2,1-krotne 

Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca,

następnie 75 mg po 24 godzinach

20 mg, dawka pojedyncza 2-krotne 

Gemfibrozyl 600 mg dwa razy/dobę,

przez 7 dni

80 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne 

Eltrombopag 75 mg raz/dobę, przez 5

dni

10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotne 

Darunawir 600 mg / rytonawir 100 mg

dwa razy/dobę, przez 7 dni

10 mg raz/dobę, 7 dni 1,5-krotne 

Typranawir 500 mg / rytonawir 200 mg

dwa razy/dobę, przez 11 dni

10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne 

Dronedaron 400 mg dwa razy/dobę Niedostępny 1,4-krotne 

Itrakonazol 200 mg raz/dobę, przez

5 dni

10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne **

Ezetymib 10 mg raz/dobę, przez 14 dni 10 mg, raz/dobę, przez 14 dni 1,2-krotne **

Fosamprenawir 700 mg / rytonawir

100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni

10 mg, dawka pojedyncza 

Aleglitazar 0,3 mg, przez 7 dni 40 mg, przez 7 dni 

Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę,

przez 5 dni

10 mg, dawka pojedyncza 

Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez

7 dni

10 mg, przez 7 dni 

Ryfampicyna 450 mg raz/dobę, przez

7 dni

20 mg, dawka pojedyncza 

Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę,

przez 7 dni

80 mg, dawka pojedyncza 

Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez

11 dni

80 mg, dawka pojedyncza 

Erytromycyna 500 mg cztery razy/dobę,

przez 7 dni

80 mg, dawka pojedyncza 20% 

Baicalin 50 mg trzy razy/dobę, przez

14 dni

20 mg, dawka pojedyncza 47% 

*Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny. Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny.

Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “”, brak zmiany - symbolem “”, a zmniejszenie – symbolem “”.**Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek leku Ridlip, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję

Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki

Antagoniści witaminy K. Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA,rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistamiwitaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) możepowodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawkiproduktu Ridlip lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takichprzypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza. Jednoczesne stosowanieproduktu Ridlip i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni polapod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie lekuw osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego. Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Ridlip ihormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jakpodczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże były one stosowanejednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.

Inne leki

Digoksyna: na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można

przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną.

Kwas fusydowy: nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawanyogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących toskojarzenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, stosowanie produktu leczniczego Ridlip należyprzerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Dzieci i młodzież: Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakresi stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są znane.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu Ridlip w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowegorozwoju płodu, spodziewane ryzyko wynikające ze stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoAprzewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych nazwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).Jeśli podczas leczenia preparatem Ridlip pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwaćleczenie.

Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Nie ma danych dotyczącychwydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ridlip na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie właściwościfarmakodynamicznych produktu Ridlip można sądzić, że nie powinien on wywierać takiego wpływu.W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzeniapojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące po zastosowaniu produktu Ridlip są najczęściej łagodnei przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych produktem Ridlip, biorących udziałw kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu nawystąpienie działań niepożądanych.

Lista niepożądanych działań leku przedstawiona w postaci tabelarycznej

Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczeniazgromadzonego w toku porejestracyjnego stosowania leku, w poniższej tabeli przedstawiono profildziałań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostałysklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji narządów.

Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji: Często(1/100 do <1/10); Niezbyt często (1/1000 do <1/100); Rzadko (1/10 000 do <1/1000); Bardzorzadko (<1/10 000); Częstość występowania nieznana (nie może zostać określona na podstawiedostępnych danych).

Tabela 2. Niepożądane działania leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia z porejestracyjnego stosowania leku

Systemowa Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstośćklasyfikacja często nieznananarządów

Zaburzenia krwi Małopłytkowość

Systemowa

klasyfikacja

narządów

i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologiczne-

Często Niezbyt

często

Rzadko Bardzo rzadko Częstość

nieznana

Reakcje z

nadwrażliwości

włącznie z

obrzękiem

naczynioruchowym

Zaburzenia

endokrynolo-

giczne

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Cukrzyca1

Ból głowy

Zawroty

głowy

Polineuropatia

Upośledzenie

pamięci

Depresja

Neuropatia

obwodowa

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia snu

(w tym

bezsenność

oraz koszmary

senne)

Kaszel

Duszność

Zaparcie Zapalenie trzustki Biegunka

Nudności

Ból brzucha

Zwiększone stężenia Żółtaczka

aminotransferaz Zapalenie

wątrobowych wątroby

Świąd Zespół

Wysypka Stevensa-

Pokrzywka Johnsona

Ból mięśni Miopatia (w tym Bóle stawów Choroby

zapalenie mięśni) ścięgien,

Rabdomioliza czasem

powikłane

zerwaniem

Immunozależna miopatia martwicza

Zaburzenia ze

strony nerek i

układu

moczowego

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Krwiomocz

Ginekomastia

Systemowa Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstość klasyfikacja często nieznana narządów

Zaburzenia Osłabienie Obrzęk ogólne i stany w miejscu podania

1 częstość występowania będzie zależna od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższone stężenie triglicerydów we krwi, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki.

Działanie na nerki. U pacjentów leczonych produktem Ridlip obserwowano występowanieproteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczeniadawkami 10 lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów a podczas leczenia dawką 40 mg u około 3%pacjentów stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcejw teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę zawartości białka w moczuz „brak” lub „ślad” na „+”. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija podczasleczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały, abyproteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek.

U pacjentów leczonych produktem Ridlip obserwowano występowanie hematurii, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że jej częstość jest mała.

Działanie na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych produktem Ridlip, szczególnie w dawkachwiększych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni,miopatii (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowejzależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W raziezwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Działanie na wątrobę. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano,podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywnościaminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowei przemijające.

Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn: - Zaburzenia seksualne

- Pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4)

Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg.

Dzieci i młodzież: zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy)i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznejobserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dziecii młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profilbezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwau dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309,e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należystosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należykontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa niema zastosowania w leczeniu przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A07

Sposób działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu,prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowymdla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwiawychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi dozmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL.

Działanie farmakodynamiczne

Produkt Ridlip zmniejsza stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitegoi triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Produkt Ridlip powodujezmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenielipoproteiny ApoA-I (tabela 3). Produkt Ridlip zmniejsza również współczynniki LDL-C/HDL-C,całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIai IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych)

Dawka N LDL-C Całkowity-C HDL-C TG nie HDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnejodpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Produkt Ridlip jest skuteczny u pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemiąlub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca,rodzinna hipercholesterolemia.

Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności produktu Ridlip w leczeniuwiększości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-Cokoło 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998).Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dlastężenia LDL-C (3 mmol/l).

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotycznąhipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg produktu Ridlip, zwiększając dawkę w sposóbwymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przezpacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia)stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (3 mmol/l), które jest celemterapii wg zaleceń EAS, osiągnęło trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów.

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemiąna leczenie produktem Ridlip w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-Czmniejszyło się średnio o 22%.

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie produktu Ridlipjednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów oraz że stosowaniejednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).

W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniuklinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiemchoroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u którychśrednie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyńtętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT - ang. CarotidIntima Media Thickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres2 lat. Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonejw 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093;p0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna)dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p0,0001)) dla placebo. Nie wykazanobezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń

sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniuMETEOR było małe. Nie była to reprezentatywna grupa do stosowania produktu Ridlip 40 mg.Dawka 40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużymryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention TrialEvaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeńzwiązanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został ocenionyu 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupystosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo.

Analiza „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym współczynnikiemryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję(p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. BezwzględneZmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostałaniezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza „post-hoc” w podgrupiedużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dlapacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonegopunktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśniasercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentówdużego ryzyka (p=0,076).

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placeboprzerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniaminiepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymiwystępującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo byłyinfekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo),zapalenia nosogardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców(7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadkurozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).

Dzieci i młodzież

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo,12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173,96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawkirozuwastatyny, pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera,dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobęprzez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% byłoodpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatynyw dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkęrozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło celterapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeksBMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkichdziałań niepożądanych produktu leczniczego.

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającegona zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadiumrozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mgrozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone byłozwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDLcholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów(LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdejgrupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowychobliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa:234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35%(wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do <18 lat.

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto równieżstatystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następującychdrugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, non-HDL-C,LDL-C/HDL-C, TC/HDL- C, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiana każdejz tych zmiennych prowadziła w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego. Zmiany teutrzymywały się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałośćpłciową (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo,wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym lek wdawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie to obejmowało: 4-tygodniową czynnąfazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg;fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczeniarozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawaniaplacebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczenirozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapiiezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowanostatystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l).Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%,p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024). Stwierdzono takżeredukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężeniacholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.

U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonymzwiększaniem dawki (patrz wyżej), procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolucałkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanymwcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań zzastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentówsercowo-naczyniowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci zamieszczono w punkcie 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej po 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce powstawaniacholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l.Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W badaniach metabolizmuwykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małepowinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udziałw metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne. MetabolityN-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonówuważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazyHGM-CoA.

Eliminacja

Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jaki nie wchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaciniezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazieeliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h(współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA,wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C - związek transportowyw błonie komórki wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametryfarmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwościfarmakokinetyczne rozuwastatyny. Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana u dorosłychpacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”).

Rasa

U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską.U Hindusów występuje 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmax . Nie stwierdzono, jakijest związek tych obserwacji z czynnikami środowiskowymi lub genetycznymi. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.

Niewydolność nerek

W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodnei umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatynylub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(CrCl30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężeniaN-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentówdializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było mniej więcej o 50% większe niżu zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skaliChild-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z grupy z 8 i z 9 punktami w skali Child-Pugh stwierdzono conajmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbępunktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy mających powyżej9 punktów w skali Child-Pugh.

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnościąbiałek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymiSLCO1B1 (OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycjina rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA sązwiązane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyceklinicznej, lecz u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jeststosowanie mniejszej dawki leku Ridlip.

Dzieci i młodzież

Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciomi młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lubmniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę byłaprzewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznychdotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nieujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowychbadań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych,jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to:w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie,prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy,szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te niewystępowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzającejądra u małp i psów. U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszeniewielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki,kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń

laktoza jednowodna,celuloza mikrokrystaliczna,sodu cytrynian, magnezu stearynian,krospowidon

Otoczka:

Tabletki powlekane, 5 mg:

Opadry Yellow 02B82338 [hypromeloza 5 cP, tytanu dwutlenek (E171), Makrogol 400, żelaza tlenek żółty (E172)]

Tabletki powlekane, 10 mg, 20 mg, 40 mg:

Opadry Pink 03B24082 [hypromeloza 6 cP, tytanu dwutlenek (E171), Makrogol 400, żelaza tlenek czerwony (E172)]

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku lubBlister OPA/Aluminium /PE + środek pochłaniający wilgoć/ HDPE/ Aluminium, w tekturowympudełku

Wielkości opakowań: 28, 56 i 90 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 11 02–954 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:5 mg: 2049910 mg: 2050020 mg: 2050140 mg: 20502

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA