CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Salmex, (100 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacjiSalmex, (250 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacjiSalmex, (500 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda pojedyncza dawka produktu leczniczego Salmex zawiera:

Salmex, (100 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji100 mikrogramów flutykazonu propionianu (mikronizowanego) i 50 mikrogramów salmeterolu (wpostaci salmeterolu ksynafonianu, mikronizowanego).

Salmex, (250 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji250 mikrogramów flutykazonu propionianu (mikronizowanego) i 50 mikrogramów salmeterolu (wpostaci salmeterolu ksynafonianu, mikronizowanego).

Salmex, (500 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji500 mikrogramów flutykazonu propionianu (mikronizowanego) i 50 mikrogramów salmeterolu (wpostaci salmeterolu ksynafonianu, mikronizowanego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda dawka produktu leczniczego Salmex, (100 μg + 50 μg), zawiera około 13,3 mg laktozy jednowodnej.

Każda dawka produktu leczniczego Salmex, (250 μg + 50 μg), zawiera około 13,2 mg laktozy jednowodnej.

Każda dawka produktu leczniczego Salmex, (500 μg + 50 μg), zawiera około 12,9 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Astma oskrzelowa

Salmex jest wskazany do systematycznego leczenia astmy oskrzelowej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego β2-mimetyku i wziewnego kortykosteroidu:

- u pacjentów, u których objawów astmy nie można opanować mimo stosowania kortykosteroiduwziewnego oraz krótko działającego β2-mimetyku, stosowanego doraźnie,

lub

1

- u pacjentów, u których objawy astmy można opanować kortykosteroidem wziewnymi długo działającym β2-mimetykiem.

Uwaga: Produkt leczniczy Salmex w dawce: 100 μg + 50 μg, nie jest przeznaczony do stosowania wprzypadku ciężkiej astmy u dorosłych i u dzieci.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Salmex w dawce: 500 μg + 50 μg, jest wskazany w objawowym leczeniu pacjentów z POChPz FEV1 <60% wartości należnej (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela), z powtarzającymi sięzaostrzeniami w wywiadzie, u których utrzymują się istotne objawy choroby pomimo regularnegoleczenia lekami rozszerzającymi oskrzela.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Salmex przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego.

Salmex jest dostępny w następujących mocach:

Salmex, (100 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacjiSalmex, (250 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną proszek do inhalacjiSalmex, (500 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną proszek do inhalacji

Pacjenta należy poinformować, że w celu uzyskania pożądanej skuteczności Salmex należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują.

Pacjenta należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej. Dawka produktu leczniczego Salmex, którąotrzymuje pacjent jest dawką optymalną i może być zmieniona tylko na zalecenie lekarza.

Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Po uzyskaniupoprawy stanu pacjenta, u którego stosowano najmniejszą dawkę produktu leczniczego,złożonego z dwóch substancji, podawanego dwa razy na dobę, należy podjąć próbę dalszegoleczenia produktem leczniczym zawierającym tylko kortykosteroid wziewny.

Jako postępowanie alternatywne, u pacjentów wymagających leczenia długo działającymi β2-mimetykami, produkt leczniczy Salmex może być stosowany jeden raz na dobę, jeżeli w opinii lekarzapozwoli to na zachowanie odpowiedniej kontroli objawów choroby. W przypadku danych z wywiaduwskazujących na to, że u pacjenta występują dolegliwości nocne, dawkę produktu leczniczego należypodawać wieczorem, a w przypadku dolegliwości występujących głównie w ciągu dnia, dawkęproduktu leczniczego należy podawać rano.

Dawkę produktu leczniczego Salmex ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności odstopnia ciężkości choroby, uwzględniając zawartą w produkcie dawkę flutykazonu propionianu. Należypamiętać, że u pacjentów z astmą, dawka flutykazonu propionianu jest w przybliżeniu tak samoskuteczna, jak dwie dawki innego kortykosteroidu stosowanego wziewnie. Na przykład 100 μgflutykazonu propionianu odpowiada w przybliżeniu 200 μg dipropionianu beklometazonu(zawierającego freon) lub budezonidu. Jeżeli u pacjenta konieczne jest stosowanie leku w dawkach,których podanie nie jest możliwe z zastosowaniem produktu leczniczego Salmex, należy mu przepisaćodpowiednie dawki β-agonisty i (lub) kortykosteroidu.

Zalecane dawkowanie:

Astma oskrzelowa

2

Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat:

Jedna inhalacja produktu leczniczego Salmex, (100 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, zawierająca100 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dobę.

lub

Jedna inhalacja produktu leczniczego Salmex, (250 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, zawierająca250 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dobę.

lub

Jedna inhalacja produktu leczniczego Salmex, (500 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, zawierająca500 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dobę.

Krótkotrwałe stosowanie produktu leczniczego Salmex może być rozważane jako początkowe leczeniepodtrzymujące u dorosłych i młodzieży z przewlekłą, umiarkowaną astmą (pacjenci określani jakopacjenci z objawami występującymi w dzień, stosujący lek w razie potrzeby, z umiarkowanym dodużego ograniczeniem przepływu w drogach oddechowych), u których szybka kontrola astmy maduże znaczenie. W takich przypadkach, zalecaną dawką początkową jest jedna inhalacja 50mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. Jeżeli tylkokontrola astmy zostanie osiągnięta, leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjent możestosować tylko wziewny kortykosteroid. Ważne jest, aby regularnie oceniać stan pacjenta porozpoczęciu stosowania kortykosteroidu tylko w postaci wziewnej.

Nie wykazano wyraźnych korzyści w porównaniu do stosowania wziewnego flutykazonu propionianujako początkowego leczenia podtrzymującego, jeśli jeden lub dwa objawy z kryteriów określającychciężkość nie występują. Zazwyczaj u większości pacjentów wziewne kortykosteroidy są lekami„pierwszego rzutu”. Salmex nie jest przeznaczony do stosowania w początkowym leczeniu łagodnejastmy. Salmex w dawce 100 μg + 50 μg, nie jest odpowiedni do stosowania u dorosłych pacjentów idzieci z ciężką astmą; u pacjentów z ciężką astmą zalecane jest ustalenie odpowiedniej dawkiwziewnego kortykosteroidu przed zastosowaniem leczenia skojarzonego.

Dzieci w wieku od 4 lat:

Jedna inhalacja produktu leczniczego Salmex, (100 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną, zawierająca100 mikrogramów flutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dobę.

Maksymalna dopuszczona do stosowania u dzieci dawka flutykazonu propionianu podawana z produktem leczniczym Salmex wynosi 100 μg dwa razy na dobę.

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Salmex u dzieci w wieku poniżej 4 lat.

POChP

Dorośli:

Jedna inhalacja produktu leczniczego Salmex, (500 μg + 50 μg), zawierająca 500 mikrogramówflutykazonu propionianu i 50 mikrogramów salmeterolu dwa razy na dobę.

Szczególne grupy pacjentów:

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczegozawierającego flutykazonu propionian i salmeterol u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

3

Sposób użycia aparatu do inhalacji:

Otworzyć aparat do inhalacji i ustawić dawkę. Włożyć ustnik do ust, zamknąć usta. Wykonać wdech i zamknąć aparat do inhalacji.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia astmy oskrzelowej należy uwzględniać zasady leczenia stopniowanego, a reakcjępacjenta na leczenie należy monitorować poprzez kliniczną ocenę objawów choroby, jak i badaniaczynności płuc.

Produktu leczniczego Salmex nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy. W tym celukonieczne jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Pacjentpowinien zawsze mieć przy sobie produkt leczniczy stosowany w łagodzeniu ostrych napadów astmy.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Salmex u pacjentów w czasie zaostrzeniaastmy lub gdy nastąpiło znaczące lub ostre pogorszenie przebiegu choroby.

W trakcie leczenia produktem leczniczym Salmex mogą wystąpić zaostrzenia choroby podstawowejlub poważne objawy niepożądane związane z astmą. Pacjenta należy poinformować, że jeśli porozpoczęciu stosowania produktu Salmex nastąpi pogorszenie objawów astmy lub nie będą oneprawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celuzłagodzenia objawów świadczy o pogorszeniu kontroli choroby; lekarz powinien zweryfikowaćleczenie takiego pacjenta.

Nagłe i szybko postępujące nasilenie objawów astmy oskrzelowej jest stanem mogącym stanowićzagrożenie życia, dlatego taki pacjent wymaga pilnej konsultacji lekarskiej. Należy rozważyćzwiększenie dawki kortykosteroidów. Stan pacjenta należy ocenić również w sytuacji, jeśli dotychczasstosowana dawka produktu leczniczego Salmex nie zapewnia odpowiedniej kontroli astmy.

W przypadku uzyskania prawidłowej kontroli objawów astmy, należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki produktu leczniczego Salmex. Należy regularnie oceniać stan zdrowia pacjentów,u których zmniejszono dawkę produktu leczniczego Salmex. Należy stosować najmniejszą skutecznądawkę produktu leczniczego Salmex (patrz punkt 4.2).

U pacjentów leczonych z powodu astmy lub POChP należy rozważyć dodatkowe zastosowanie lekówzawierających kortykosteroidy.

Nie należy nagle przerywać leczenia produktem leczniczym Salmex u pacjentów chorych na astmę zewzględu na ryzyko wystąpienia zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszaćstopniowo pod kontrolą lekarza. Przerwanie leczenia u pacjentów chorych na POChP może takżepowodować nasilenie objawów choroby i powinno odbywać się pod nadzorem lekarza.

Podobnie jak w przypadku innych stosowanych wziewnie produktów leczniczych zawierających kortykosteroidy, Salmex należy stosować z ostrożnością u pacjentów z gruźlicą płuc.

Salmex może rzadko powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz niewielkie i przemijające zmniejszenie stężenia potasu

4

w surowicy krwi, jeśli stosowany jest w dużych dawkach terapeutycznych. Dlatego Salmex należystosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenia, w tymz zaburzeniami rytmu serca, z cukrzycą, z nadczynnością tarczycy i z nieleczoną hipokaliemią lubu pacjentów ze skłonnością do występowania małych stężeń jonów potasowych w surowicy.

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurczoskrzeli objawiający się świstami bezpośrednio po przyjęciu leku. Należy natychmiast przerwaćpodawanie produktu leczniczego Salmex, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inneleczenie.

Każda dawka produktu leczniczego Salmex, (100 μg + 50 μg), zawiera około 13,3 mg laktozy jednowodnej.

Każda dawka produktu leczniczego Salmex, (250 μg + 50 μg), zawiera około 13,2 mg laktozy jednowodnej.

Każda dawka produktu leczniczego Salmex, (500 μg + 50 μg), zawiera około 12,9 mg laktozy jednowodnej.

U osób z nietolerancją laktozy taka ilość laktozy nie powoduje zwykle żadnych problemów.

Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany dotychczas stosowanego leczenia steroidemdziałającym ogólnoustrojowo na leczenie produktem leczniczym Salmex, szczególnie u pacjentów,u których podejrzewa się niewydolność kory nadnerczy na skutek wcześniejszego leczenia steroidemdziałającym ogólnoustrojowo.

Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych,szczególnie jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znaczniemniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Możliwe działaniaogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynnościkory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę, jaskrę i dużo rzadziej, szeregobjawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową,zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci). Dlatego ważne jest, aby regularnieoceniać stan pacjenta i dawkę kortykosteroidu wziewnego zmniejszyć do najmniejszej dawkizapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

Długotrwałe leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych może powodować zahamowanieczynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy. Bardzo rzadkie przypadki zahamowaniaczynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego były również opisywane w przypadkustosowania dawek od 500 do 1000 mikrogramów flutykazonu propionianu. Sytuacje, w których możewystąpić ostry przełom nadnerczowy, związane są z takimi stanami, jak: uraz, zabieg chirurgiczny,zakażenie lub szybkie zmniejszenie dawki leku. Objawy nie są zazwyczaj charakterystyczne i mogą tobyć: utrata łaknienia, bóle brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności,wymioty, niedociśnienie tętnicze, splątanie, hipoglikemia i drgawki. W okresie narażenia na stres lubprzed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe doustne podaniekortykosteroidów.

Korzyści z leczenia flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowania nasteroidy doustne. U pacjentów, u których wcześniej stosowane leczenie steroidami doustnymizamieniono na leczenie wziewne flutykazonu propionianem należy liczyć się z ryzykiem wystąpieniaobjawów niewydolności kory nadnerczy przez dłuższy okres. Ryzyko to może także dotyczyćpacjentów, u których w przeszłości stosowano duże dawki steroidów. Możliwość zaburzeniaczynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w stanach nagłych i sytuacjach związanych zestresem, i rozważyć podanie odpowiedniej dawki uzupełniającej kortykosteroidów. Przedplanowanymi zabiegami chirurgicznymi może być konieczna konsultacja specjalistyczna w celu oceny

5

stopnia niewydolności kory nadnerczy.

Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Dlatego należyunikać jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z rytonawirem, chyba że potencjalnakorzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanychkortykosteroidów. Podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z innymi silnymiinhibitorami CYP3A może również zwiększyć się ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działańniepożądanych (patrz punkt 4.5).

W badaniu TORCH zaobserwowano zwiększenie częstości występowania infekcji dolnych drógoddechowych (szczególnie zapalenia płuc i oskrzeli) u pacjentów z POChP otrzymujących produktleczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w dawce: 500 mikrogramów +50 mikrogramów w porównaniu do tych, którzy otrzymywali placebo, a także w badaniach SCO40043i SCO1000250 porównujących mniejsze od zatwierdzonych w POChP dawki produktu leczniczegozawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce: 250 mikrogramów + 50 mikrogramówpodawane 2 razy na dobę z salmeterolem w dawce 50 mikrogramów podawanym 2 razy na dobę (patrzpunkt 4.8 i 5.1). Podobne przypadki zapalenia płuc obserwowano w grupach pacjentów otrzymującychprodukt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol we wszystkich badaniach.W badaniu TORCH, niezależnie od sposobu leczenia, największe ryzyko wystąpienia zapalenia płucwystępowało u pacjentów starszych, u pacjentów z niskim wskaźnikiem masy ciała BMI(<25 kg/m2 pc.) oraz u pacjentów z bardzo ciężką postacią choroby (FEV1 <30% wartości należnej).Należy szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie występuje u nich zapaleniepłuc lub inne infekcje dolnych dróg oddechowych, ponieważ kliniczne objawy tych infekcji orazzaostrzenia POChP często się nakładają. Jeśli u pacjenta z ciężką postacią POChP stwierdzi sięzapalenie płuc, należy ponownie ocenić leczenie produktem leczniczym Salmex.

Zapalenie płuc u pacjentów z POChP

U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenieczęstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istniejąpewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawkisteroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach.

Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewnekortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc.

Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nichzapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często sięnakładają.

Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszywiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP

Dane pochodzące z dużego klinicznego badania (wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczącestosowania salmeterolu w astmie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) sugerują,że u pacjentów o pochodzeniu afroamerykańskim występuje zwiększone ryzyko poważnych objawówzwiązanych z układem oddechowym lub zgonu w sytuacji, kiedy stosują salmeterol w porównaniu doplacebo (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy było to spowodowane czynnikami farmakogenetycznymiczy innymi czynnikami. Pacjentów o pochodzeniu afrykańskim lub afrokaraibskim należypoinformować, że jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Salmex nasilą się objawy astmy lubnie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć poradylekarskiej.

Jednoczesne ogólne stosowanie ketokonazolu znamiennie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową nasalmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowegodziałania leku (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca). Dlatego też należy unikaćjednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4,chyba że korzyści przeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowychdziałań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5).

6

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże dawki flutykazonu propionianu(zwykle ≥1000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko wystąpienia działańogólnoustrojowych. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidówwziewnych, szczególnie jeśli są one stosowane w dużych dawkach przez długi okres. Możliwedziałania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanieczynności kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy i spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży,i dużo rzadziej, zespół objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywnośćpsychoruchową, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję.

Zaleca się, aby w czasie długotrwałego leczenia wziewnym kortykosteroidem regularnie kontrolowaćwzrost u dzieci. Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zmniejszyć do najmniejszej dawkizapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zarówno leki wybiórczo, jak i niewybiórczo blokujące receptory β-adrenergiczne nie powinny być stosowane u pacjentów z astmą, chyba że istnieją inne przyczyny uzasadniające ich zastosowanie.

Jednoczesne stosowanie innych leków działających na receptory β-adrenergiczne może potencjalnie spowodować działanie addycyjne.

Flutykazonu propionian

W normalnych warunkach po podaniu wziewnym, w osoczu krwi występują małe stężeniaflutykazonu propionianu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużegoklirensu osoczowego, zależnego od aktywności izoenzymu 3A4 cytochromu P 450 w przewodziepokarmowym i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są małoprawdopodobne.

Badania interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom wykazały, żerytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P 450) podawany w dawce 100 mg dwarazy na dobę, zwiększa kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czegodochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Informacja o tej interakcji niema znaczenia w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale możnaspodziewać się znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Odnotowanoprzypadki zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Dlatego należy unikaćstosowania takiego skojarzenia leków, chyba że korzyść przewyższa ryzyko wystąpieniaogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów.

W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol (niewiele słabszy odrytonawiru inhibitor CYP3A), spowodował zwiększenie ekspozycji na flutykazonu propionian o 150%po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. To spowodowało większe zmniejszenie stężenia kortyzoluw osoczu, w porównaniu do podania samego flutykazonu propionianu. Jednoczesne stosowanie zinnymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, może także spowodować zwiększenieekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowychdziałań niepożądanych. Zalecana jest ostrożność i należy unikać, jeśli to możliwe, długotrwałegostosowania z takimi lekami.

Salmeterol

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramówdwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększeniestężenia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenie AUC). Może toprowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowych podczas leczenia

7

salmeterolem (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca) w porównaniu do leczenia salmeterolem lub ketokonazolem oddzielnie (patrz punkt 4.4).

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca,stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowałowydłużenia okresu półtrwania salmeterolu ani nie zwiększyło kumulacji po podaniu wielokrotnym.Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z ketokonazolem, chyba że korzyści przeważają nadpotencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanychsalmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innychsilnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, telitromycyny, rytonawiru).

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania

Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu(50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe,nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 1,2-krotnezwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie było związane z wystąpieniemciężkich działań niepożądanych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Jednakże badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu salmeterolu lub flutykazonu propionianu na płodność.

Ciąża

Dane otrzymane z ograniczonej liczby zastosowań produktu w okresie ciąży (300 - 1000 kobietw ciąży) nie wskazują, że salmeterol i flutykazonu propionian wywołują wady rozwojowe lub działająszkodliwie na płód/noworodka.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość po podaniu agonistów receptorów beta2-adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3).

Stosowanie produktu leczniczego Salmex u kobiet w ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdyw opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

U kobiet w ciąży należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę flutykazonu propionianu zapewniającąodpowiednią kontrolę objawów astmy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian lub ich metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Badania wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian oraz ich metabolity przenikają do mlekasamic szczurów w okresie laktacji.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią. Należy podjąćdecyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Salmex, biorąc pod uwagękorzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczeniaproduktem Salmex.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

8

Ponieważ produkt leczniczy Salmex zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, możnaoczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych typowych dla każdego ze składników produktuleczniczego.

Nie stwierdzono występowania dodatkowych działań niepożądanych wynikających z jednoczesnegostosowania obu leków.

Działania niepożądane salmeterolu i flutykazonu propionianu są wymienione poniżej w zależności odukładów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzoczęsto (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).Częstości występowania działań niepożądanych pochodziły z badania klinicznego. Częstośćwystępowania podczas stosowania placebo nie była brana pod uwagę.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Objaw niepożądany Częstość

występowania

Kandydoza jamy ustnej i gardła Często

Zapalenie płuc Często1,3,5

Zapalenie oskrzeli Często1,3

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

endokrynologiczne

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP)

Reakcje nadwrażliwości, w tym:

skórne reakcje nadwrażliwości

obrzęk naczynioruchowy (głównie obrzęk twarzy, jamy

ustnej i gardła),

objawy ze strony układu oddechowego (duszność)

objawy ze strony układu oddechowego (skurcz oskrzeli),

reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny

Zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy,

zahamowanie czynności kory nadnerczy, spowolnienie

wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości

mineralnej kości

Hipokaliemia

Hiperglikemia

Niepokój

Często

Rzadko

Rzadko

Niezbyt często

Rzadko

Rzadko

Rzadko4

Często3

Rzadko4

Niezbyt często

Zaburzenia snu i zmiany zachowania, w tym

nadpobudliwość psychoruchowa i drażliwość (głównie u

dzieci)

Rzadko

Depresja, agresja, (głównie u dzieci) NieznanaZaburzenia układu Bóle głowy Bardzo często1nerwowego

Drżenia Niezbyt często Zaburzenia oka Zaćma, jaskra Rzadko

Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często

Tachykardia Niezbyt często

9

Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków,

częstoskurcz nadkomorowy oraz skurcze dodatkowe)

Rzadko

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zapalenie części nosowej gardła

Podrażnienie gardła

Bardzo często2,3

Niezbyt często

Chrypka, bezgłos Często

Zapalenie zatok Często1,3

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Paradoksalny skurcz oskrzeli Rzadko4

Łatwiejsze siniaczenie Często1,3

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Kurcze mięśni

Złamania pourazowe

Niezbyt często

Często1,3

Bóle stawów Często

Bóle mięśni

1Opisywane często w grupie placebo.

2Opisywane bardzo często w grupie placebo.

3Opisywane w trakcie 3-letniej obserwacji u pacjentów z POChP.

4Patrz punkt 4.4

5Patrz punkt 5.1

Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia β2-mimetykami, takie jak: drżeniamięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnegostosowania.

Ze względu na obecność flutykazonu propionianu, u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka ikandydoza jamy ustnej i gardła. W celu zmniejszenia możliwości wystąpienia zarówno chrypki, jak ikandydozy jamy ustnej i gardła, należy płukać wodą jamę ustną po inhalacji leku. Objawowąkandydozę należy leczyć miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując leczenie produktemleczniczym Salmex.

Dzieci i młodzież

Możliwe objawy ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanieczynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). U dzieci możerównież wystąpić niepokój, zaburzenia snu i zmiany zachowania, w tym nadpobudliwośćpsychoruchowa i drażliwość.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

10

4.9 Przedawkowanie

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Salmex, jednak dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych produktu leczniczego podane są poniżej.

Objawy przedawkowania salmeterolu to: drżenia, ból głowy i tachykardia. Jako odtrutkę zaleca siękardioselektywne β-adrenolityki, które należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeliw wywiadzie. Jeśli leczenie produktem leczniczym Salmex musi być przerwane z powodu objawówprzedawkowania β2-agonisty zawartego w produkcie, należy kontynuować leczenie odpowiedniądawką steroidu. Ponadto może wystąpić hipokaliemia. W takim przypadku należy rozważyć podaniepotasu.

Objawy ostrego przedawkowania flutykazonu propionianu: Zastosowanie wziewne większych niżzalecane dawek flutykazonu propionianu może powodować przemijające zahamowanie czynnościkory nadnerczy. Sytuacja ta nie wymaga intensywnego leczenia, ponieważ czynność kory nadnerczypowraca do normy w ciągu kilku dni. Może to być zweryfikowane przez oznaczenie stężenia kortyzoluw osoczu.

Długotrwałe stosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu: patrz także punkt 4.4. Ryzyko niewydolności kory nadnerczy.

Może być konieczne monitorowanie rezerwy nadnerczowej. W przypadku przedawkowaniaflutykazonu propionianu, może być nadal kontynuowane leczenie produktem leczniczym Salmexw dawce zapewniającej kontrolę objawów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na receptory adrenergiczne i inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych.

Kod ATC: R 03 AK 06.

Flutykazonu propionian i salmeterol - badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Trwające 12 miesięcy badanie GOAL (Uzyskanie optymalnej kontroli choroby - ang. Gaining OptimalAsthma ControL), przeprowadzono u 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży chorujących naprzewlekłą astmę oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowaniai skuteczności produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol z monoterapiąwziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu) oraz odpowiedź na pytanie, czy celeleczenia astmy są osiągalne. Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (ang.stepped-up), co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli (ang. total control) lub osiągnięcianajwiększej dopuszczalnej dawki leku. Badanie GOAL wykazało, że kontrolę astmy uzyskanou większej liczby pacjentów stosujących produkt leczniczy zawierający flutykazonu propioniani salmeterol w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym i ta kontrola choroby zostałaosiągnięta podczas stosowania mniejszej dawki kortykosteroidu.

W przypadku stosowania produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeteroldobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej, niż w przypadku stosowania wziewnegokortykosteroidu w monoterapii. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrzekontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku produktu leczniczegozawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do 37 dni w grupie stosującejwziewny kortykosteroid. W porównaniu do pacjentów chorych na astmę nie stosujących steroidówczas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni, w przypadku leczenia produktem

11

leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym kortykosteroidem.

Zebrane wyniki badania przedstawiono w tabeli:

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę (*WC - Well controlled) lub pełną kontrolę(**TC -Totally Controlled) astmy w ciągu 12 miesięcy

Rodzaj leczenia

(przed włączeniem do badania)

Salmeterol + FP FP

WC TC WC TC

Bez WKS (tylko SABA) 78% 50% 70% 40%

Mała dawka WKS (≤500 μg BDP

lub równoważna dawka innego WKS

na dobę)

75% 44% 60% 28%

Średnia dawka WKS

(>500-1000 μg BDP lub równoważna

dawka innego WKS na dobę)

62% 29% 47% 16%

Zebrane wyniki ze wszystkich

3 rodzajów leczenia

71% 41% 59% 28%

WKS - wziewny kortykosteroid; SABA - krótko działający β2-mimetyk; BDP - beklometazon; FP - flutykazonu propionian;

* dobra kontrola (*WC - Weil controlled): sporadyczne objawy lub stosowanie SABA lub mniej niż 80% wartościnależnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanychzmuszających do zmiany leczenia

** pełna kontrola (**TC - Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, większa niż 80% wartościnależnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanychzmuszających do zmiany leczenia

Wyniki tego badania sugerują, że produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterolw dawce: 100 mikrogramów + 50 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę może być rozważanyjako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u którychszybka kontrola astmy wydaje się istotna (patrz punkt 4.2).

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentóww wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóchinhalacji produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol dwa razy na dobę(podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktuleczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (każdej z dostępnych mocy) przez14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych,związanych ze stosowaniem beta-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca:6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [<1%]) oraz podobną częstość występowania zdarzeńniepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (np. grzybica jamy ustnej:6 [6%] vs 16 [8%], chrypka: 2 [2%] vs 4 [2%]) w stosunku do stosowania jednej inhalacji dwa razy nadobę. Nieznaczne zwiększenie zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonistypowinno być wzięte pod uwagę, jeśli podwojenie dawki produktu zawierającego flutykazonupropionian i salmeterol jest rozważane przez lekarza u dorosłych pacjentów wymagającychdodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.

Badanie kliniczne produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w POChP

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem, które miało na

12

celu ocenę wpływu produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce500 μg + 50 μg podawanego 2 razy na dobę, salmeterolu podawanego za pomocą aparatu do inhalacjiw dawce 50 μg 2 razy na dobę, flutykazonu propionianu podawanego za pomocą aparatu do inhalacjiw dawce 500 μg 2 razy na dobę lub placebo na całkowitą śmiertelność pacjentów chorych na POChP.Do badania byli włączeni pacjenci z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartośćFEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej). Badanie miało charakter podwójniezaślepionej próby. W trakcie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP zwyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków orazprzewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. Po 3 latach ocenianoprzeżywalność wszystkich pacjentów z POChP bez względu na to, czy brali oni udział w badaniu ażdo jego zakończenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitejśmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propioniani salmeterol w porównaniu do placebo.

Placebo

N = 1524

Salmeterol 50

N = 1521

FP 500

N = 1534

Salmeterol

i flutykazonu

propionian

50 + 500

N = 1533

Całkowita śmiertelność w ciągu 3 lat

Liczba zgonów (%)

231

(15,2%)

205

(13,5%)

246

(16,0%)

193

(12,6%)

Hazard względny w

porównaniu z placebo

(Przedział ufności)

wartość p

N/A

0,879

(0,73; 1,06)

0,180

1,060

(0,89; 1,27)

0,525

0,825

(0,68; 1,00)

0,0521

Hazard względny

produktu zawierającego

salmeterol i flutykazonu

propionian 50 + 500 w

porównaniu z

salmeterolem i

flutykazonu

propionianem

(Przedział ufności)

wartość p

N/A

0,932

(0,77; 1,13)

0,481

0,774

(0,64; 0,93)

0,007

N/A

1. wartość p skorygowana przez dwie przejściowe analizy porównujące pierwotną skuteczność w oparciu o analizę log- rangową po rozdzieleniu na grupy według palenia papierosów.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterolzaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji,jednakże nie osiągnęła ona wartości istotnej statystycznie, określonej na poziomie p≤0,05.Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił 6% w grupieotrzymującej placebo, 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymującejflutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol.

Produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do salmeterolu,

13

flutykazonu propionianu i placebo (średnia liczba w grupie otrzymującej flutykazonu propioniani salmeterol 0,85 w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymującejflutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymującej placebo). Przekłada się to na zmniejszenieczęstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU):19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5%do 19%, p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%, p=0,024).Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%;p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstośćzaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo.

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ - St George’sRespiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie wporównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczymzawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1;p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p<0,001) w porównaniu do salmeterolu oraz -1,2jednostki (p=0,017) w porównaniu do flutykazonu propionianu. Zmniejszenie wartości o 4 jednostkiuważane jest za istotne klinicznie.

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jakozdarzenie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%,w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku flutykazonu propionianu i salmeterolu 19,6%.Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterolwynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzonozwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie terapii, którezostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, jest następująca w poszczególnychgrupach: placebo - 7, salmeterol - 9, flutykazonu propionian - 13, flutykazonu propionian i salmeterol- 8. Nie stwierdzono znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości (5,1% w przypadkuplacebo, 5,1% w przypadku salmeterolu, 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu i 6,3%w przypadku produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol; hazardwzględny w przypadku produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterolw porównaniu do placebo 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).

Badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanieproduktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce: 500 μg + 50 μgpoprawiło czynność płuc, zmniejszyło uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane doprzerywania napadów duszności.

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (ang. Salmeterol Multi-

center Asthma Research Trial, SMART)

Badanie SMART było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym,kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem w układzie grup równoległych,przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. W badaniu w jednej grupie pacjentów z astmąoskrzelową, do której przydzielono losowo 13 176 osób, do typowego leczenia astmy dodanosalmeterol (w dawce 50 µg dwa razy na dobę), a w drugiej grupie, do której przydzielono losowo 13179 osób, do typowego leczenia astmy dodano placebo. Kwalifikowano pacjentów chorujących naastmę w wieku powyżej 12 lat, jeśli przed badaniem stosowali leki przeciwastmatyczne (z wyjątkiemdługo działających (β2-mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było określane napoczątku, ale nie było konieczne ich stosowanie w trakcie całego badania. Pierwszorzędowy punktkońcowy obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanówzagrożenia życia związanych z układem oddechowym.

Kluczowe wnioski z badania SMART (pierwszorzędowe punkty końcowe)

14

Grupa pacjentów

Liczba zdarzeń pierwszorzędowego

punktu końcowego / liczba pacjentów

salmeterol placebo

Ryzyko względne

(95% przedział

ufności)

Wszyscy pacjenci 50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91; 2,14)

Pacjenci stosujący wziewne

glikokortykosteroidy

23/6 127 19/6 138 1,21 (0,66; 2,23)

Pacjenci nie stosujący wziewnych

glikokortykosteroidów

27/7 049 17/7 041 1,60 (0,87; 2,93)

Pacjenci pochodzenia

afroamerykańskiego

20/2 366 5/2 319 4,10 (1,54; 10,90)

(Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką)

Kluczowe wnioski z badania SMART według stosowania wziewnych glikokortykosteroidów napoczątku badania (drugorzędowe punkty końcowe)

Liczba zdarzeń drugorzędowego

punktu końcowego / liczba pacjentów

Hazard względny

salmeterol placebo

(95% przedział

ufności)

Zgony związane z zaburzeniami układu oddechowego

Pacjenci stosujący wziewne

glikokortykosteroidy 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86)

Pacjenci nie stosujący wziewnych

glikokortykosteroidów 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94)

Suma zgonów związanych z astmą oraz zdarzeń zagrażających życiu

Pacjenci stosujący wziewne

glikokortykosteroidy

16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58)

Pacjenci nie stosujący wziewnych

glikokortykosteroidów

21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22)

Zgony związane z astmą

Pacjenci stosujący wziewne

glikokortykosteroidy

4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04)

Pacjenci nie stosujący wziewnych

glikokortykosteroidów

9/7049 0/7041 *

(*=brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0. Ryzykoznamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką. Drugorzędowe punktykońcowe wymienione w powyższej tabeli osiągnęły znamienność statystyczną w odniesieniu do całejpopulacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmujące: sumę zgonów z każdego powodu wraz zezdarzeniami zagrażającymi życiu, całkowitą liczbę zgonów oraz liczbę hospitalizacji z dowolnegopowodu, nie osiągnęły dla całej populacji różnicy znamiennej statystycznie.)

15

Mechanizm działania:

Salmex zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, substancje o różnych mechanizmach działania. Odpowiednie mechanizmy działania obydwu substancji są podane poniżej.

Salmeterol:

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów beta2- adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym.

Salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające dłużej, przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do działania zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko działających β2-agonistów.

Flutykazonu propionian:

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach, wywiera działanieprzeciwzapalne w obrębie płuc, którego wynikiem jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstościzaostrzeń astmy oskrzelowej; wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawaneogólnie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W czasie jednoczesnego podawania wziewnego flutykazonu propionianu i salmeterolu właściwościfarmakokinetyczne każdej substancji czynnej są podobne do właściwości farmakokinetycznychobserwowanych w przypadku podawania tych substancji oddzielnie. Właściwości farmakokinetycznemogą być zatem rozpatrywane na podstawie prześledzenia właściwości farmakokinetycznych obusubstancji oddzielnie.

Salmeterol:

Salmeterol działa miejscowo w płucach i dlatego stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działaniaterapeutycznego. Z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu,wynikających z bardzo małych stężeń leku (około 200 pg/ml lub mniej) podczas jego stosowaniawziewnego w dawkach terapeutycznych, istnieje niewiele danych dotyczących właściwościfarmakokinetycznych salmeterolu.

Flutykazonu propionian:

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowychosób wynosi około 5-11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora. U pacjentówz astmą lub POChP obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnieflutykazonu propionian.

Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następniepowolne. Pozostała część wziewnej dawki jest połykana i dostaje się do przewodu pokarmowego, aleekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna (<1%) wskutek słabej rozpuszczalności leku w wodziei metabolizmu pierwszego przejścia. Istnieje liniowa zależność pomiędzy dawką leku a ekspozycjąogólnoustrojową.

Losy flutykazonu propionianu w organizmie są określane przez duży klirens osoczowy (1150 ml/min),dużą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) i okres półtrwania około 8 godzin.Lek wiąże się z białkami osocza w 91%.

Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jest

16

metabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego; reakcja ta jest katalizowana przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znaleziono również w kale.

Klirens nerkowy flutykazonu jest pomijalny. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, główniew postaci metabolitów. Większa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitówi niezmienionego leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jedyne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzą z badańprzeprowadzonych na zwierzętach i oparte są na działaniu farmakologicznym salmeteroluksynafonianu i flutykazonu propionianu podawanych oddzielnie.

W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach, glikokortykosteroidypowodowały powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu).Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosującychzalecane dawki produktu leczniczego. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeteroluksynafonianu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód tylko po ekspozycji na duże dawki.W następstwie jednoczesnego podawania salmeterolu ksynafonianu i flutykazonu propionianu,u szczurów stwierdzono przemieszczenie tętnicy pępkowej i niecałkowite kostnienie kości potylicznejpo zastosowaniu takich dawek glikokortykosteroidów, które powodują nieprawidłowości.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna, która zawiera białka mleka.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przedwilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PCV/Aluminium/PET/papier umieszczony w inhalatorze zaopatrzonym w ustnik i licznik dawek. Inhalator w tekturowym pudełku.

Produkt leczniczy może być dostępny na rynku w inhalatorach o innym kształcie. Alternatywneinhalatory pod względem jakości są identyczne.

1 inhalator zawiera 60 dawek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Aparat do inhalacji uwalnia proszek, który jest wdychany do płuc.

17

Aparat do inhalacji zaopatrzony jest w ustnik i licznik dawek.

Szczegółowa instrukcja dotycząca stosowania - patrz Ulotka dla pacjenta.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Celon Pharma S.A.ul. Ogrodowa 2A, Kiełpin05-092 Łomianki

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

20806- Salmex (100 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną20807- Salmex (250 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną20808- Salmex (500 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

20.12.2012 r., 30.05.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

08.2019

18