CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Spiolto Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie.

Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg

benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do inhalacji

Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Spiolto Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującymw celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat.

Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat.

Dorośli

Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa

rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze.

Nie należy przekraczać zalecanej dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek

Produkt Spiolto Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterolmetabolizowany przede wszystkim w wątrobie.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce.

Brak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce.

Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lubciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2.

Produkt Spiolto Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone.

Dzieci i młodzież

Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

Sposób podawania

W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowanypracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora.

SPIOLTO RESPIMAT

Instrukcja Użycia

Wstęp

Należy zapoznać się z poniższą Instrukcją Użycia przed rozpoczęciem stosowania Spiolto Respimat wielokrotnego użytku (re-usable).

Respimat jest inhalatorem wytwarzającym aerozol do inhalacji.

Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lekuwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ.

• Jeżeli inhalator nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po

skierowaniu inhalatora ku dołowi.

• Jeżeli inhalator nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy.Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable)

Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środkujedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką.

Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat.W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimatwilgotną ściereczką.

Kiedy należy wymienić inhalator

Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie zawierające inhalatorwielokrotnego użytku Respimat.

Przygotowanie do użycia

1. Zdejmij przezroczystą podstawę• Trzymaj wieczko zamknięte.• Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką.

2. Włóż wkład z lekiem

• Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. • Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład

wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia.

3. Monitoruj liczbę użytych wkładów

z lekiem

• Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. • Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia.

4. Obróć

• Trzymaj wieczko zamknięte.

• Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu).

5. Otwórz

• Odchyl wieczko do pełnego otwarcia.

6. Naciśnij

• Skieruj inhalator ku dołowi w stronę

ziemi.

• Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. • Zamknij wieczko.

• Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 - 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki.

• Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie.

Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek).

Codzienne używanie

OBRÓĆ

• Trzymaj wieczko zamknięte.

• OBRÓĆ przezroczystą podstawę

w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu).

OTWÓRZ

• ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia.

NACIŚNIJ

• Wykonaj powolny i pełny wydech.• Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła.

• Podczas wykonywania powolnego

i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ

przycisk uwolnienia dawki i kontynuujwdech powoli, tak długo jak nie sprawia todyskomfortu.

• Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu.

• Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń.

• Zamknij wieczko do czasu ponownego

użycia inhalatora.

Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiolto Respimat

Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem.

Pozostało 60 rozpyleń.

Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem.

Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia.Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkładz lekiem do inhalatora (kontynuuj od punktu 2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Astma

Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzonobadań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimatw odniesieniu do astmy.

Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego

Produkt leczniczy Spiolto Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostregoskurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Spiolto Respimat możewywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpiparadoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spiolto Respimat oraz zastosować terapię zastępczą.

Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium

Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza

moczowego

Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego.

Objawy ze strony oczu

Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Spiolto Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzemspecjalistą.

Próchnica

Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania lekówprzeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50ml/min) Spiolto Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjentaprzewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Działanie na układ sercowo-naczyniowy

Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważpacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. Należy zachować ostrożność, stosując produktleczniczy Spiolto Respimat u tych pacjentów.

Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobąniedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub

nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. QT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne.

Hipokaliemia

Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i niewymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu podwpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca.

Hiperglikemia

Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może

powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu.

Znieczulenie

Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas któregoużywane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększonąpodatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzającychoskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych.

Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w połączeniu z innymi lekamizawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych.

Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat częściej niż raz na dobę.

Nadwrażliwość

Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Spiolto Respimat może powodować reakcje nadwrażliwościwystępujące bezpośrednio po podaniu.

Substancje pomocnicze

Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenciz astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktemSpiolto Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Spiolto Respimat równocześniez innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetykirozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne.

Leki przeciwcholinergiczne

Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Spiolto Respimat,i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badanei w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Leki adrenergiczne

Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Spiolto Respimat.

Pochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne

Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupynieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistówadrenergicznych (patrz punkt 4.4).

Beta-blokery

Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizowaćjego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności.

Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc

Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Spiolto Respimat na układ sercowo-naczyniowy.

Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe

W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowanyjako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojowąekspozycję na olodaterol.

Jednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększałoogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu SpioltoRespimat nie jest konieczne.

Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Tiotropium

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży.Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwegowpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3).

Olodaterol

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Daneprzedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawkiterapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3).

W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiolto Respimat w czasie ciąży.

Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy.

Karmienie piersią

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobietkarmiących piersią.

W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancjete lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropiumlub olodaterol przenika do mleka ludzkiego.

Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniuleczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści

wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat dla matki.

Płodność

Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie sądostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylkoolodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Spiolto Respimat zgłaszanoprzypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożnośćpodczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy,powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzeniepojazdów lub obsługiwanie maszyn.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu(składników produktu Spiolto Respimat).

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Spiolto Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach,kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni.

Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktuSpiolto Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów.

Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników.

Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów

Działania niepożądane Częstość występowania

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia układu

nerwowego

Zapalenie nosogardzieli nieznane

Odwodnienie nieznane

Zawroty głowy niezbyt często

Bezsenność rzadko

Ból głowy niezbyt często

Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie rzadko

Jaskra nieznane

Podwyższenie ciśnienia nieznane wewnątrzgałkowego

Zaburzenia serca Migotanie przedsionków rzadko

Tachykardia niezbyt często

Kołatanie serca rzadko

Częstoskurcz nadkomorowy rzadko

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze rzadko

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Kaszel niezbyt często

Dysfonia niezbyt często

Zapalenie krtani rzadko

Zapalenie gardła rzadko

Krwawienie z nosa rzadko Skurcz oskrzeli rzadkoZapalenie zatok nieznane

Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy niezbyt często

ustnej

Zaparcia rzadko

Kandydoza jamy ustnej i gardła rzadko

Zapalenie dziąseł rzadko

Nudności rzadko

Niedrożność jelit

Porażenna niedrożność jelit

nieznane

Dysfagia nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy nieznaneZapalenie języka nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy rzadko

ustnej

Próchnica nieznane

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej, zaburzenia

układu immunologicznego

Nadwrażliwość rzadko

Obrzęk naczynioruchowy rzadko

Pokrzywka rzadko

Świąd rzadko

Reakcje anafilaktyczne nieznane

Wysypka rzadko

Zakażenia lub owrzodzenia

skórne

nieznane

Suchość skóry nieznane

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle stawów rzadko

Ból pleców1 rzadko

Obrzęk stawów rzadko

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zatrzymanie moczu rzadko

Zakażenie układu moczowego rzadko

Bolesne lub utrudnione rzadkooddawanie moczu

1 działania niepożądane zgłoszone dla produktu Spiolto Respimat, lecz nie dla jegoposzczególnych składników

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Produkt Spiolto Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2- adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol.

Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych

W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Spiolto Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt SpioltoRespimat.

Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu.

Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych

Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat należy do leków z grupy długodziałających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta- adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna.

d. Inne szczególne grupy pacjentów

Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu możezwiększać się z wiekiem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Spiolto Respimat. ProduktSpiolto Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol)u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowychochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie możeprowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2- agonistów.

Objawy

Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium

Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu.

Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromkutiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanychz przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Ponadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotnikówtiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, pozasuchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znaczniezmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działańniepożądanych.

Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu

Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lubniedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość,bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złesamopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna.

Leczenie przedawkowania

Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat. Zaleca się zastosowanie leczeniaobjawowego i podtrzymującego. Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna:

Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, lekiadrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06

Mechanizm działania

Spiolto Respimat

Spiolto Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Spiolto Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA).

Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennymmechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogachoddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach

oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenieoskrzeli we wszystkich obszarach płuc.

Tiotropium

Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych.Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (odM1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie.

Olodaterol

Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego.

Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3- adrenergicznymi.

Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2- adrenergicznych po podaniu wziewnym.

Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowejcyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3',5'-cyklicznegoadenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeliprzez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych.

Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej24 godziny.

Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące główniena komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2- adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce.

Wpływ na elektrofizjologię serca

Tiotropium

Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenieodstępu QT w badaniu EKG.

Olodaterol

Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płcimęskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną(moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkachwynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmianyw stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały

zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącymponiżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI).

Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca ocenianoza pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych,kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Nie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średniązmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniuprzedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnicmiędzy olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo.

Spiolto Respimat

Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznychz zastosowaniem produktu Spiolto Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Spiolto Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program III fazy badań klinicznych produktu Spiolto Respimat obejmował trzy randomizowane,podwójnie zaślepione badania:

(i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach,porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badanie 3].

Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat.

Charakterystyka pacjentów

Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średniaodpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%].

Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l(stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). Średniaodpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%].

Wpływ na czynność płuc

W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę ranopowodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawkiw porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]).

W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartościFEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela 1).

Tabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2)

FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1

Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2

n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia

Spiolto Respimat

w porównaniu z

522 -- 502 -- 521 -- 497 --

Tiotropium

(5 mikrogramów)

526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l

Olodaterol

(5 mikrogramów)

525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l

wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań

n = liczba pacjentów

U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efektrozszerzający oskrzela po użyciu produktu Spiolto Respimat był większy w porównaniu z pacjentami,u których obserwowano niższy stopień odwracalności.

Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium(5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia.Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornegoPEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta,w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów).

W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartościFEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (tabela 2).

Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium(5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3)

n Średnia n Średnia dla Średnia dla Wartość dla 3 godz. 12 godz. 24 godz.1 minimalnaSpiolto Respimat 138 138w porównaniu z

Tiotropium 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 (5 mikrogramów)

Olodaterol 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 (5 mikrogramów)

Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207

wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l1 pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów

Duszność

Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktuSpiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średniaróżnica 0,42; p = 0,002).

Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%,p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026).

Zastosowanie leku doraźnego

U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lubnocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymitiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania lekudoraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniuz 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodateroluw dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dlaproduktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dlatiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów,p < 0,0001, badania 1 i 2).

Globalna Ocena Pacjenta

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient's Global Rating; PGR) (badania1 i 2).

Zaostrzenia

Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jakododatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2).W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jednoumiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Spiolto Respimati 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP.

W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Spiolto Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta- agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych dociężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Spiolto Respimat, a 3941 pacjentówotrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów).

Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l(odchylenie standardowe ang. Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznieistotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie.

Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako "zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i (lub) steroidówogólnoustrojowych i (lub) hospitalizacji".

Leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstościumiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium(współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności.

Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL)

Produkt Spiolto Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimatspowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQw porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) (tabela 3); poprawęzaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. Klinicznie istotną poprawę całkowitego wynikuSGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej)obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimatw porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniuz 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%,p < 0,0001).

Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2)

Średnia leczenia Różnica dla Spiolto n (zmiana w Respimat

stosunku do Średnia (p-wartość)

wartości wyjściowych)

Wynik Stan wyjściowy 43,5 całkowity

Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8)Tiotropium 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025)(5 mikrogramów)

Olodaterol 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) (5 mikrogramów)

n = liczba pacjentów

W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanychplacebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem.

W badaniach 12-tygodniowych, Spiolto Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4.6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Spiolto Respimat (52% [ 206/393])w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95%przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedziałufności: 1,75, 3,16); p <0,0001).

Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa

Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałośćwysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionychbadaniach z udziałem pacjentów z POChP:

(i) dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5];

(ii) jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego

produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób

przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6].

Produkt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l,p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów(0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach.

W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średniageometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimatw porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001).

W badaniu 6 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy narowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasutolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoSpiolto Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP(przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

a. Wprowadzenie ogólne

Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno.

Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym.W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7. dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą.

b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego

Wchłanianie

Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotnikówwskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu dokrążenia układowego. Całkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT.

Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji zostałaoszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterolosiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT.

Dystrybucja

Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania naszczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący.

Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 orazOCT3.

Metabolizm

Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega

nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciemmikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawkipodanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.

Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylacjęugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynieniesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu.

Eliminacja

Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6%dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalanyz kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, cowskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin.

Olodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirensnerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin.

c. Charakterystyka pacjentów

Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropiumz 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss.

Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzącychz 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku,płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol.

Rasa

Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniamiz zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończykówi innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej.

Nie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniachklinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzyprzyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną.

Niewydolność nerek

Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniusuchego proszku do inhalacji.

Olodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentówz niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby

Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwościfarmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawkiu młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estruz wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów.

Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentamiz łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Niewykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tiotropium + olodaterol

W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Tiotropium

Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnegoszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógłbyć wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję.

Olodaterol

Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnegoszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków.Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi.

U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działaniateratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu

wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotnośćdawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Benzalkoniowy chlorekDisodu edetynian Woda oczyszczona

Kwas solny 1 M (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiolto Respimat: 3 miesiące.

Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok.

Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku.

Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniachdla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym:Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciemz polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji.

Dostępne opakowania i dołączone urządzenia:

Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkładz produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych).

Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.