Po podawaniu do obydwu oczu po jednej kropli 0,0015% roztworu tafluprostu bez środkakonserwującego raz na dobę przez 8 dni, stężenie tafluprostu w postaci kwasu w osoczu było niskie imiało podobny profil w dniu 1. i 8. Stężenie w osoczu osiągało najwyższą wartość 10 minut popodaniu leku i opadało poniżej dolnej granicy wykrywalności (10 pg/ml) przed upływem godziny popodaniu. Średnie wartości Cmax (26,2 i 26,6 pg/ml) i AUC0-ost (394,3 i 431,9 pg*min/ml) były podobnew dniu 1. i 8., co wskazuje na to, że stan stacjonarny stężenia leku został osiągnięty podczaspierwszego tygodnia podawania do oka. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic wogólnoustrojowej dostępności biologicznej między postacią leku zawierającą i nie zawierającą środkakonserwującego.
W badaniu na królikach wchłanianie tafluprostu do cieczy wodnistej po jednorazowym zakropleniu0,0015% roztworu tafluprostu nie zawierającego i zawierającego środek konserwujący do oka byłoporównywalne.
W badaniach na małpach nie stwierdzono swoistej dystrybucji znakowanego radioaktywnietafluprostu w obrębie tęczówki i ciała rzęskowego oraz naczyniówki łącznie z nabłonkiembarwnikowym siatkówki, co wskazuje na małe powinowactwo leku do melaniny. Wautoradiograficznym badaniu całego ciała szczurów najwyższy poziom radioaktywności byłobserwowany w rogówce, następnie w powiekach, twardówce i tęczówce. Oprócz tegoradioaktywność obserwowano w narządzie łzowym, podniebieniu, przełyku i przewodziepokarmowym, nerkach, wątrobie, pęcherzyku żółciowym i pęcherzu moczowym.
Wiązanie kwasu tafluprostu do albuminy ludzkiej surowicy in vitro wyniosło 99% przy stężeniu 500 ng/ml kwasu tafluprostu.
Głównym szlakiem przemian metabolicznych tafluprostu u człowieka, który był badany in vitro, jesthydroliza do farmakologicznie czynnego metabolitu, tafluprostu w postaci kwasu, który jest następniemetabolizowany na drodze glukuronidacji lub beta-oksydacji. Produkty beta-oksydacji, 1,2-dinor i1,2,3,4-tetranor kwasu tafluprostu, które są nieczynne farmakologicznie, mogą ulec glukuronidacji lubhydroksylacji. Układ enzymów cytochromu P450 (CYP) nie bierze udziału w metabolizmie wolnegokwasu. W oparciu o badania tkanki rogówkowej królików przy zastosowaniu oczyszczonychenzymów stwierdzono, że esterazą odpowiedzialną za hydrolizę estru do kwasu tafluprostu jestesteraza karboksylowa. W hydrolizie może uczestniczyć również butylocholinoesteraza, ale nieuczestniczy w niej acetylocholinoesteraza.
Po podawaniu raz na dobę 3H-tafluprostu (0,005% roztwór do oczu; 5 μl/oko) przez 21 dni do obydwuoczu u królików, odzyskano w odchodach około 87% całkowitej dawki radioaktywnej. Procentcałkowitej dawki wydalanej w moczu wynosił około 27-38% a wydalanej w kale około 44-58%.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności ogólnoustrojowej po podaniu wielokrotnym,genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnegozagrożenia dla człowieka. Podobnie jak w przypadku innych agonistów PGF2, tafluprost podawanywielokrotnie miejscowo do oka u małp powodował nieodwracalne zmiany zabarwienia tęczówki iodwracalne poszerzenie szpary powiekowej.
Zaobserwowano nasilenie skurczów macicy szczurów i królików in vitro przy stężeniu kwasutafluprostu przekraczającym, odpowiednio, 4 do 40 razy maksymalne stężenie tafluprostu w osoczu uczłowieka. Nie przeprowadzano badań in vitro wpływu tafluprostu na nasilenie skurczów macicy napreparatach ludzkiej macicy.
6/8
