CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Teldipin, 40 mg + 5 mg, tabletkiTeldipin, 40 mg + 10 mg, tabletkiTeldipin, 80 mg + 5 mg, tabletkiTeldipin, 80 mg + 10 mg, tabletki

2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

Teldipin, 40 mg + 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu (Telmisartanum) i 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) (w postaci amlodypiny bezylanu).

Teldipin, 40 mg + 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu (Telmisartanum) i 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) (w postaci amlodypiny bezylanu).

Teldipin, 80 mg + 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu (Telmisartanum) i 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) (w postaci amlodypiny bezylanu).

Teldipin, 80 mg + 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu (Telmisartanum) i 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) (w postaci amlodypiny bezylanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Teldipin, 40 mg + 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 146,54 mg sorbitolu.

Teldipin, 40 mg + 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 146,54 mg sorbitolu.

Teldipin, 80 mg + 5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 293,08 mg sorbitolu.

Teldipin, 80 mg + 10 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 293,08 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

40 mg + 5 mg: owalne, lekko obustronnie wypukłe, dwuwarstwowe tabletki. Jedna strona tabletki jest

brązowożółta, marmurkowa. Druga strona tabletki jest biała do prawie białej z nadrukowanymznakiem ,,K3’’. Wymiary tabletki: 16 mm x 8,5 mm.

40 mg + 10 mg: owalne, lekko obustronnie wypukłe, dwuwarstwowe tabletki. Jedna strona tabletki

jest brązowożółta, marmurkowa. Druga strona tabletki jest biała do prawie białej z nadrukowanym

znakiem ,,K2’’. Wymiary tabletki: 16 mm x 8,5 mm.

80 mg + 5 mg: owalne, lekko obustronnie wypukłe, dwuwarstwowe tabletki. Jedna strona tabletki jest

brązowożółta, marmurkowa. Druga strona tabletki jest biała do prawie białej. Wymiary tabletki:18 mm x 9 mm.

80 mg + 10 mg: owalne, lekko obustronnie wypukłe, dwuwarstwowe tabletki. Jedna strona tabletki

jest brązowożółta, marmurkowa. Druga strona tabletki jest biała do prawie białej z nadrukowanymznakiem ,,K1’’. Wymiary tabletki: 18 mm x 9 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Teldipin jest wskazany w leczeniu zastępczym nadciśnienia tętniczego pierwotnegou pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnegostosowania telmisartanu i amlodypiny w takich samych dawkach jak w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Teldipin to jedna tabletka na dobę.

Nie należy stosować produktu złożonego podczas rozpoczynania leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem złożonym Teldipin, ciśnienie tętnicze musi być odpowiedniokontrolowane podczas jednoczesnego podawania ustalonych dawek poszczególnych substancjiczynnych. Dawkę produktu leczniczego Teldipin należy ustalić na podstawie dawek poszczególnychsubstancji czynnych, przyjmowanych w momencie rozpoczęcia podawania produktu złożonego.

Maksymalna dawka dobowa amlodypiny to 10 mg, a telmisartanu 80 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki, jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie ma koniecznościdostosowania dawki. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek lub poddawanych dializoterapii. Ponieważ amlodypiny i telmisartanu nie możnausunąć podczas dializy, należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Teldipin jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3). Dotychczas nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów złagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy zachować ostrożnośćpodczas stosowania.

W tej grupie pacjentów dawka telmisartanu nie może być większa niż 40 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia telmisartanu z amlodypiną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych

Sposób podawania

Produkt leczniczy Teldipin można przyjmować niezależnie od posiłków. Zaleca się popijanie tabletek wodą.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Niedrożność dróg żółciowych.

- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. - Ciężkie niedociśnienie.

- Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia).- Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Teldipin z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży.Jeśli podawanie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować lekiprzeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W przypadkupotwierdzenia ciąży, leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli zachodzi taka konieczność,zastosować inny lek (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ telmisartan jest eliminowany głównie z żółcią, produktu leczniczego Teldipin nie wolnostosować u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnościąwątroby (patrz punkt 4.3). U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensuwątrobowego telmisartanu.

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu, awartość AUC zwiększeniu. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania.

Dlatego też produkt leczniczy Teldipin można stosować wyłącznie u pacjentów z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, zachowując ostrożność.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Istnienie zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczaspodawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom z obustronnymzwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki

Podczas stosowania skojarzenia telmisartanu z amlodypina u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek zaleca się monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi.Brak danych dotyczących stosowania skojarzenia telmisartanu z amlodypiną u pacjentów po niedawnoprzebytym przeszczepieniu nerki.

Amlodypina i telmisartan nie podlegają dializie.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu wwyniku intensywnego leczenia moczopędnego, stosowania diety z małą ilością soli, biegunki lub

wymiotów może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po podaniu pierwszej dawki.Zaburzenia te należy wyrównać przed podaniem produktu złożonego.

Zmniejszoną objętość wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszone stężenie sodu należy wyrównać przedpodaniem skojarzenia telmisartanu z amlodypiną.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których napięcie ścian naczyń i czynność nerek zależą głównie od aktywności układurenina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub z chorobąnerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających na ten układ, takichjak telmisartan, było związane z ostrym niedociśnieniem, hiperazotemią, oligurią oraz, rzadko, z ostrąniewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na leczenie lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Tak więcstosowanie telmisartanu w tych przypadkach nie jest zalecane.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej, lubkardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Niewydolność serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnościąserca (klasy III i IV wg NYHA), w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadkówobrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożnośćstosując antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca,ponieważ może wystąpić zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Pacjenci z cukrzycą leczeni insuliną lub lekami przeciwcukrzycowymi

Ponieważ podczas stosowania telmisartanu może wystąpić hipoglikemia u tych pacjentów, należymonitorować stężenie glukozy we krwi; może być konieczne dostosowanie dawki insuliny lub lekówprzeciwcukrzycowych.

Hiperkaliemia

Stosowanie leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron może wywoływać hiperkaliemię.

U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek, pacjentów z cukrzycą,pacjentów jednocześnie przyjmujących inne leki mogące zwiększać stężenie potasu i (lub) pacjentówze współistniejącymi zaburzeniami, hiperkaliemia może doprowadzić do zgonu.

Przed rozważeniem jednoczesnego stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Główne czynniki ryzyka hiperkaliemii, które należy wziąć pod uwagę to: - Cukrzyca, zaburzenie czynności nerek, wiek (>70 lat).

- Jednoczesne stosowanie jednego lub kilku innych leków wpływających na układ renina- angiotensyna-aldosteron i (lub) suplementów potasu. Leki lub grupy leków, które mogą powodować hiperkaliemię to: zamienniki soli kuchennej zawierające potas, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym wybiórcze inhibitory COX-2), heparyna, leki immunosupresyjne (cyklosporyna lub takrolimus) i trimetoprim.

- Występujące jednocześnie zaburzenia, w szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja przewlekłej niewydolności serca, kwasica metaboliczna, pogorszenie czynności nerek (np. choroby zakaźne), liza komórkowa (np. ostre niedokrwienie kończyny, rabdomioliza, rozległy uraz).

U pacjentów z grupy dużego ryzyka zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne

Podobnie jak zaobserwowano w odniesieniu do inhibitorów ACE, telmisartan i inni antagoniścireceptora angiotensyny II wyraźnie mniej skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze u osób rasy czarnejniż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania zmniejszonej aktywnościreniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Inne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniatętniczego u pacjentów z zaburzeniami ukrwienia serca lub mózgu może spowodować zawał serca lubudar mózgu.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomunadciśnieniowego.

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należystosować tego produktu leczniczego.

Sorbitol

Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol.

Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierającychfruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty wprodukcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogądoustną, produktów leczniczych.

Tabletki 80 mg/5 mg i 80 mg/10 mg zawierają 293,08 mg sorbitolu w każdej tabletce, co odpowiada 5mg / kg / dzień, jeśli masa ciała wynosi 58,6 kg. Pacjenci o wadze 58,6 kg lub mniejszej z dziedzicznąnietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy, żeprodukt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane z telmisartanem

Digoksyna

Podczas jednoczesnego stosowania telmisartanu i digoksyny obserwowano zwiększenie medianymaksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia minimalnego (20%). Podczasrozpoczynania, dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorowaćstężenie digoksyny w celu utrzymania w zakresie terapeutycznym.

Tak inne leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, telmisartan może wywoływaćhiperkaliemię (patrz punkt 4.4). Ryzyko hiperkaliemii może się zwiększyć w przypadku leczeniaskojarzonego z innymi lekami, które mogą również powodować hiperkaliemię: zamienniki solikuchennej zawierające potas, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniścireceptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym wybiórcze inhibitoryCOX-2), heparyna, leki immunosupresyjne (cyklosporyna lub takrolimus) i trimetoprim.

Występowanie hiperkaliemii uzależnione jest od towarzyszących czynników ryzyka. Ryzyko zwiększasię w przypadku wymienionego powyżej leczenia skojarzonego. Ryzyko jest szczególnie dużew skojarzeniu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas oraz podczas stosowania zzamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas. Skojarzenie, przykładowo, z inhibitorami ACE lubNLPZ powoduje mniejsze ryzyko, pod warunkiem, że ściśle przestrzegane są środki ostrożnościdotyczące stosowania.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Leki moczopędne oszczędzające potas lub suplementy potasu

Antagoniści receptora angiotensyny II, np. telmisartan, osłabiają utratę potasu wywołaną lekamimoczopędnymi. Leki moczopędne oszczędzające potas, np. spironolakton, eplerenon, triamteren lubamiloryd, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą powodowaćznaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionychpowyżej leków jest konieczne z powodu udokumentowanej hipokaliemii, należy zachować ostrożnośći często oznaczać stężenie potasu w surowicy.

Lit

W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub z antagonistamireceptora angiotensyny II, w tym telmisartanem, obserwowano przemijające zwiększenie stężenia lituw surowicy i zwiększenie jego toksyczności. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne,należy często kontrolować stężenie litu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ (np. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2i niewybiórcze NLPZ) mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie antagonistów receptoraangiotensyny II.

U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci wpodeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptoraangiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynnościnerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takieskojarzenie leków powinno być stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłymwieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należy rozważyć konieczność monitorowaniaczynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a później okresowo.

Ramipryl

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu powodowało nawet 2,5-krotne

zwiąkszenie AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.

Leki moczopędne (diuretyki tiazydowe lub pętlowe)

Wcześniejsze leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych, takich jak furosemid (diuretykpętlowy) i hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy) może wywołać zmniejszenie objętości krwi ipowodować ryzyko niedociśnienia w momencie rozpoczęcia leczenia telmisartanem.

Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Na podstawie właściwości farmakologicznych następujących leków - baklofen, amifostyna, można sięspodziewać, że nasilą one działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tymtelmisartanu. Ponadto niedociśnienie ortostatyczne może nasilić się w związku z piciem alkoholu,przyjmowaniem barbituranów, opioidów i leków przeciwdepresyjnych.

Kortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo)

Osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitoryproteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamillub diltiazem) może powodować zwiększenie, w tym znaczne, narażenia na amlodypinę skutkującezwiększonym ryzykiem niedociśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetycemoże być większe u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego konieczna może być odpowiedniakontrola kliniczna oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie wosoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, aszczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jegozakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Grejpfrut i sok grejpfrutowy

Nie należy stosować amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórychpacjentów może wystąpić zwiększenie biodostępności amlodypiny, skutkujące nasileniem działaniaobniżającego ciśnienie tętnicze.

Dantrolen (we wlewie)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano migotanie komórzakończone zgonem i zapaść krążeniową, w powiązaniu z hiperkaliemią. Ze względu na ryzykohiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jakamlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Takrolimus

W przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększonego stężeniatakrolimusu we krwi, jednakże mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni poznany.Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonymtakrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności,dostosowania dawki takrolimusu.

Inhibitory mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR)

Inhibitory mTOR takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypinajest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR,amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory.

Klarytromycyna

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia u pacjentówotrzymujących klarytromycynę i amlodypinę. Jeśli amlodypina jest podawana jednocześnie zklarytromycyną, zalecana jest ścisła obserwacja pacjenta.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotnikówani w jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u którychzaobserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0% - 40%). Upacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy kontrolować stężeniecyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna

Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mgprowadziło do zwiększenia narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu do symwastatynystosowanej w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkęsymwastatyny do 20 mg na dobę.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Teldipin w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4).

Stosowanie produktu leczniczego Teldipin w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazaneze względu na zawartość telmisartanu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Telmisartan

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się (patrz punkt

5.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACE podczaspierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; jednakże nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczącychryzyka związanego z zastosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II, podobne ryzyko możewystępować również dla tej grupy leków. Jeśli kontynuacja leczenia antagonistami receptoraangiotensyny II nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne lekiprzeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży.W przypadku potwierdzenia ciąży, antagonistów receptora angiotensyny II należy natychmiast

odstawić i, jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciegotrymestru ciąży ma toksyczny wpływ na rozwój płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie,opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia)(patrz punkt 5.3).

W przypadku, gdy narażenie na antagonistów receptora angiotensyny II miało miejsce od drugiegotrymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania czaszki i czynności nerek płodu.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptoraangiotensyny II, w związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi.W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję podczas podawaniadużych dawek (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Teldipin w czasie karmienia piersią. Zaleca siępodawanie innych leków, o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, wszczególności w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka.

Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania telmisartanu podczas karmienia piersią.

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt nie jest znany.

Płodność

Telmisartan

W badaniach przedklinicznych nie obserwowano żadnego wpływu telmisartanu na płodność samców i samic.

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmianybiochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypinyna płodność są niewystarczające. W jednym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowanodziałania niepożądane związane z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Teldipin wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że w przypadkustosowania leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak Teldipin mogą czasami wystąpić zawrotygłowy i senność. Jeśli u pacjentów przyjmujących amlodypinę wystąpią zawroty głowy, ból głowy,zmęczenie lub nudności, zdolność reagowania może być zaburzona. Należy zachować ostrożność,zwłaszcza na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Telmisartan

Ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem leku to reakcja anafilaktyczna i obrzęknaczynioruchowy (mogą wystąpić rzadko, ≥ 1/10000 do < 1/1000) oraz ostra niewydolność nerek.

W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z nadciśnieniem, całkowita częstośćwystępowania działań niepożądanych podczas podawania telmisartanu była zazwyczaj porównywalnaz grupą placebo (41,4% vs 43,9%). Częstość występowania działań niepożądanych nie była zależna oddawki i nie wykazywała związku z płcią, wiekiem czy rasą pacjentów. Profil bezpieczeństwatelmisartanu podawanego pacjentom w celu zmniejszenia chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych jest zgodny z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z nadciśnieniem.

Wymienione poniżej działania niepożądane zgłaszane były podczas kontrolowanych badańklinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz po wprowadzeniu leku do obrotu.Działania te obejmują również ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane, z powoduktórych przerwano leczenie, zgłaszane podczas 3 długoterminowych badań klinicznych z udziałem21642 pacjentów leczonych telmisartanem w celu zmniejszenia chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych przez okres do 6 lat.

Amlodypina

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z leczeniem należą: senność, zawrotygłowy, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy, ból brzucha,nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk oraz zmęczenie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania według następującej konwencji:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko(≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i

narządów MedDRA

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Działania niepożądane Częstość

Amlodypina Telmisartan

zakażenie układu moczowego, w - niezbyt często

tym zapalenie pęcherza,

zakażenie górnych dróg

oddechowych, w tym zapalenie

gardła i zapalenie zatok

posocznica, w tym zakończona - rzadko

zgonem1

niedokrwistość - niezbyt często

eozynofilia - rzadko

małopłytkowość bardzo rzadko rzadko

leukopenia bardzo rzadko -

Zaburzenia układu

immunologicznego

reakcja anafilaktyczna,

nadwrażliwość

- rzadko

reakcje alergiczne bardzo rzadko -

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

hiperkaliemia - niezbyt często

hipoglikemia (u pacjentów z

cukrzycą)

- rzadko

hiperglikemia bardzo rzadko -

Zaburzenia psychiczne depresja, bezsenność niezbyt często niezbyt często

zmiany nastroju (w tym niezbyt częstoniepokój)

niepokój - rzadko

Zaburzenia układu

nerwowego

dezorientacja rzadko -

senność często rzadko

zawroty głowy pochodzenia często -

ośrodkowego, ból głowy

(zwłaszcza na początku

leczenia)

drżenie, zaburzenia smaku, niezbyt często -

niedoczulica, parestezja

omdlenie niezbyt często niezbyt często

hipertonia, neuropatia bardzo rzadko -

obwodowa

zaburzenia pozapiramidowe nieznana -

Zaburzenia oka zaburzenia widzenia często rzadko

(w tym podwójne widzenie)

Zaburzenia ucha i błędnika szum uszny niezbyt często -

zawroty głowy pochodzenia - niezbyt często błędnikowego

Zaburzenia serca kołatanie serca często -

bradykardia niezbyt często niezbyt często

tachykardia - rzadko

zaburzenia rytmu serca (w tym

tachykardia komorowa i

migotanie przedsionków)

niezbyt często -

zawał mięśnia sercowego bardzo rzadko -Zaburzenia naczyniowe nagłe zaczerwienienie skóry, często zwłaszcza twarzy

niedociśnienie tętnicze niezbyt często niezbyt często 2niedociśnienie ortostatyczne - niezbyt częstozapalenie naczyń krwionośnych bardzo rzadko -

Zaburzenia układu duszność często niezbyt częstooddechowego, klatki zapalenie błony śluzowej nosa niezbyt często -piersiowej i śródpiersia kaszel niezbyt często niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc bardzo rzadko 4

Zaburzenia żołądka i jelit zmiana rytmu wypróżnień (w często -

tym biegunka i zaparcie), nudności

ból brzucha, niestrawność często niezbyt często

biegunka, wzdęcia z

oddawaniem wiatrów

- niezbyt często

wymioty niezbyt często niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

suchość błony śluzowej jamy niezbyt często rzadko

ustnej

dolegliwości żołądkowe, - rzadko

zaburzenia smaku

zapalenie trzustki, zapalenie bardzo rzadko -

błony śluzowej żołądka, rozrost

dziąseł

zapalenie wątroby bardzo rzadko

nieprawidłowa czynność - rzadko 3

wątroby/zaburzenia czynności

wątroby

żółtaczka bardzo rzadko -

zwiększenie aktywności bardzo rzadko*

enzymów wątrobowych

pokrzywka niezbyt często rzadko

łysienie, plamica, przebarwienia

skóry, osutka

niezbyt często -

świąd, wysypka niezbyt często niezbyt często

nadmierna potliwość niezbyt często niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

rumień wielopostaciowy, bardzo rzadko -

złuszczające zapalenie skóry,

zespół Stevensa-Johnsona,

obrzęk Quinckego,

nadwrażliwość na światło

wyprysk, rumień, wykwity - rzadko

skórne, wykwity skórne na

podłożu toksycznym

obrzęk naczynioruchowy bardzo rzadko rzadko

toksyczne martwicze oddzielanie nie znana

się naskórka

obrzęk okolicy kostek, kurcze często -

mięśni

ból mięśni niezbyt często niezbyt często

ból pleców niezbyt często niezbyt często

ból stawów niezbyt często rzadkokurcze mięśni - niezbyt częstoból kończyn, ból ścięgna - rzadko(objawy jak w przypadku zapalenia ścięgna)

Zaburzenia nerek i dróg zaburzenia czynności nerek, w - niezbyt częstomoczowych tym ostra niewydolność nerek

zaburzenia oddawania moczu, niezbyt często - oddawanie moczu w nocy, zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu impotencja, ginekomastia niezbyt często - rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w obrzęk bardzo często -

miejscu podania zmęczenie często -

astenia często niezbyt często

ból w klatce piersiowej niezbyt często niezbyt często

złe samopoczucie, ból niezbyt często -

objawy grypopodobne - rzadko

Badania diagnostyczne zwiększenie masy ciała, niezbyt często -

zmniejszenie masy ciała

zwiększenie stężenia kreatyniny - niezbyt często we krwi

zmniejszenie stężenia - rzadko hemoglobiny, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we

krwi

1, 2, 3, 4: więcej informacji, patrz poniżej ,,Opis wybranych działań niepożądanych’’. *w większości przypadków odpowiadające cholestazie

Opis wybranych działań niepożądanych

Posocznica

W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstośćwystępowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lubzwiązane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

Niedociśnienie tętnicze

To działanie niepożądane często występowało u pacjentów z kontrolowanym ciśnieniem tętniczym,którzy otrzymywali telmisartanem w celu zmniejszenia zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych oprócz standardowego leczenia.

Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonychw okresie po wprowadzeniu leku do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków istniejewiększe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy

Najbardziej istotne objawy przedawkowania telmisartanu to niediociśnienie i tachykardia; opisywanorównież bradykardię, zawroty głowy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi oraz ostrąniewydolność nerek.

Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może powodować nadmiernerozszerzenie naczyń obwodowych oraz tachykardię odruchową. Zgłaszano występowanie znacznegooraz prawdopodobnie długotrwałego niedociśnienia układowego, w tym wstrząsu zakończonegozgonem.

Leczenie

Należy monitorować parametry życiowe pacjenta oraz zastosować leczenie objawowe ipodtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku i nasilenia objawów.Zaleca się wywołanie wymiotów i (lub) wykonanie płukania żołądka. W leczeniu przedawkowaniatelmisartanu, jak i amlodypiny pomocny może się okazać węgiel aktywny. Należy często kontrolowaćstężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć wpozycji na plecach oraz szybko uzupełnić niedobory wodno-elektrolitowe.

Środek zwężający naczynia krwionośne może być pomocny w przywróceniu napięcia ścian naczyńkrwionośnych i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego użycia.Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc odwrócić skutki blokady kanałów wapniowych.Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego zastosowanie hemodializy nieprzyniesie korzyści. Usunięcie telmisartanu poprzez hemodializę jest również niemożliwe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożonezawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia; kod ATC: C09DB04

Telmisartan

Mechanizm działania

Telmisartan jest wybiórczym antagonistą receptora dla angiotensyny II ( typu AT1), czynnym popodaniu doustnym. Dzięki bardzo dużemu powinowactwu, telmisartan wypiera angiotensynę II zmiejsc wiązania z receptorem podtypu AT1, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działaniaangiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku doreceptora AT1. Telmisartan wybiórczo wiąże się z receptorem AT1. Wiązanie jest długotrwałe.Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innychsłabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznanyjest skutek ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływemtelmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamujeaktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymukonwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego także za rozpad bradykininy. Tak więcnie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.

U ludzi dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane angiotensyną II. Działanie hamujące utrzymuje się w ciągu 24 godzin i jest wciąż mierzalne w okresie

do 48 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie przeciwnadciśnieniowe ujawnia się stopniowo wciągu 3 godz. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodniod rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się nastałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzinprzed przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanychplacebo, w których stosunek obniżenia ciśnienia tętniczego podczas najmniejszego stężenia leku wosoczu do obniżenia ciśnienia podczas największego stężenia leku (tzw. „through to peak ratio”)wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg. W przypadku ciśnieniaskurczowego istnieje wyraźna zależność czasu powrotu do wartości wyjściowych od dawki leku. Danedotyczące ciśnienia rozkurczowego są niespójne.

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe,nie wpływając na częstość akcji serca. Udział działania moczopędnego i natriuretycznego wewłaściwościach hipotensyjnych nie został dotychczas określony. Skuteczność działaniaprzeciwnadciśnieniowego telmisartanu jest porównywalna do skuteczności leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup (co wykazano w klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartościsprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „reboundhypertension”).

Częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów otrzymujących telmisartan była istotnie mniejszaniż u pacjentów przyjmujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, co stwierdzono wbadaniach klinicznych bezpośrednio porównujących te dwa leki przeciwnadciśnieniowe.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

W badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with RamiprilGlobal Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawaniatelmisartanu i ramiprylu na punkty końcowe dotyczące układu sercowo-naczyniowego u 25620pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającymnapadem niedokrwiennym (TIA), chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 zudokumentowanym uszkodzeniem narządów (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro-lub mikroalbuminurią) w wywiadzie, co stanowi populację z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech następujących grup: grupy otrzymującej telmisartanw dawce 80 mg (n=8542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub grupyotrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8502). Średniokres obserwacji wynosił 4,5 roku.

Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstościwystępowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończonyzgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punktkońcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl(16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93 –1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnejprzyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.

Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktukońcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończonyzgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) =0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE (The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo.

W badaniu klinicznym TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełnialipozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane także w badaniu ONTARGET, losowoprzydzielono do grupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972),podawane jako uzupełnienie standardowo przyjmowanego leczenia. Średni okres obserwacji wynosił4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowaniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałmięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja zpowodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupieotrzymującej placebo, ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22)].W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem)wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI;0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności zprzyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzękunaczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszanowystępowanie niedociśnienia.

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. W przypadku jednoczesnegostosowania telmisartanu i ramiprylu odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonówz dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramiprylznacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenie.Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.

W badaniu PRoFESS (ang. Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałempacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano większą częstośćwystępowania posocznicy w grupie otrzymującej telmisartan w porównaniu do grupy placebo, 0,70 %vs. 0,49 % [ryzyko względne 1,43 (95 % przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowaniaposocznicy zakończonej zgonem była większa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33 %) wporównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16 %) [ryzyko względne 2,07 (95 % przedziałufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane zestosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanymmechanizmem.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanieinhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów

receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (blokerwolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływjonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniumięśni gładkich naczyń. Precyzyjny mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej przezamlodypinę nie jest w pełni poznany, ale amlodypina zmniejsza całkowite niedokrwienie poprzeznastępujące dwa mechanizmy:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonywany przez serce. Ponieważ częstość pracy serca nie zmienia się, odciążenie serca prowadzi do mniejszego zużycia energii przez mięsień sercowy oraz mniejszego zapotrzebowania na tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje także rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Konsekwencją rozszerzenia naczyń jest poprawa dopływu tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala, inaczej: dławica naczynioskurczowa).

U pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnieniakrwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, w okresie 24 godzin. Z uwagi na powolny początekdziałania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego.

U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny raz na dobę zwiększa całkowity czaswysiłku, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm,zmniejsza też zarówno częstość występowania napadów dławicowych, jak i konieczność stosowaniatabletek glicerolu triazotanu.

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne działanie metaboliczne anizmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypinę można stosować u pacjentów z astmą oskrzelową,cukrzycą i dną moczanową.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową

W niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniukontrolowanym placebo - CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrencesof Thrombosis), z udziałem 1997 pacjentów oceniano skuteczność amlodypiny w zapobieganiuzdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcową. Przez 2 lata 663 uczestników badaniaotrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 otrzymywałoplacebo, poza standardowym leczeniem statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, lekamimoczopędnymi i aspiryną. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1. Wynikiwskazują, że stosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy

piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych skutków klinicznych w badaniu CAMELOT

Współczynnik występowania zdarzeń sercowo- Amlodypina vs. placebo

naczyniowych, liczba przypadków (%)

Skutek Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik Wartość P

ryzyka (95% CI)

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Niepożądane 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54- 0,003 zdarzenia 0,88)

sercowo- naczyniowe Poszczególne

elementy

Rewaskularyzacja 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54- 0,03 wieńcowa 0,98)

Hospitalizacja z 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41- 0,002 powodu dławicy 0,82)

piersiowej

Zawał mięśnia 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37- 0,37 sercowego (MI) 1,46)

niezakończony zgonem

Udar mózgu lub 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19- 0,15 przemijający 1,32)

napad niedokrwienny

(TIA)

Zgon z powodów 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48- 0,27 sercowo- 12,7)

naczyniowych

Hospitalizacja z 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14- 0,46 powodu 2,47)

zastoinowej niewydolności serca (CHF)

Zatrzymanie 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 krążenia ze skuteczną

resuscytacją

Świeżo 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50- 0,24rozpoznana 13,4)choroba naczyń obwodowych

Skróty: CI - przedział ufności, NA - nie dotyczy

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiki oraz kontrolowane badania kliniczne dotyczące wysiłku u pacjentów zniewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszeniastanu klinicznego określonego poprzez tolerancję wysiłku, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komoryoraz objawy kliniczne.

Kontrolowane placebo badanie PRAISE, opracowane w celu oceny pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE wykazało,

że amlodypina nie powodowała zwiększonego ryzyka śmiertelności ani śmiertelności i chorobowościu pacjentów z niewydolnością serca.

W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu uzupełniającym (PRAISE-2), dotyczącymstosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez objawówklinicznych lub bez obiektywnych danych sugerujących istnienie choroby niedokrwiennej, stosującychstałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych wykazano, żeamlodypina nie wpływała na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupiepacjentów przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną częstością występowania obrzękupłuc.

Badanie dotyczące zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego (ALLHAT)

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie dotyczące zachorowalności iśmiertelności - ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent HeartAttack) w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg na dobę(antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako leczeniapierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem, w dawce 12,5-25mg na dobę, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.

Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym,których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowyczynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcyprzed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym(ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerostlewej komory serca stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów(21,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowejoraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy wpierwszorzędowym punkcie końcowym pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie drugorzędowego punktukońcowego częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowegopunktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę wporównaniu do grupy otrzymującej chlorotalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52]p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczynpomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem. RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Telmisartan

Wchłanianie

Telmisartan jest szybko, lecz w różnym stopniu wchłaniany. Średnia bezwzględna biodostępnośćtelmisartanu wynosi około 50%. Jeżeli telmisartan jest przyjmowany z pokarmem, to zmniejszeniepola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC0-∞) wynosi w przybliżeniuod 6% (dla dawki 40 mg) do 19% (dla dawki 160 mg). Przez pierwsze 3 godziny od przyjęcia stężeniew osoczu jest podobne, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo, czy z pokarmem.

Liniowość i (lub) nieliniowość

Niewielkie zmniejszenie wartości AUC nie powinno powodować zmniejszenia skutecznościterapeutycznej. Brak liniowej zależności między dawkami a stężeniem w osoczu krwi. Cmaxi w mniejszym stopniu AUC zwiększają się nieproporcjonalnie po dawkach większych niż 40 mg.

Dystrybucja

Telmisartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99,5%), szczególnie z albuminami

i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss)

wynosi około 500 l.

Metabolizm

Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do glukuronidu związku macierzystego. Nie wykazano jego aktywności farmakologicznej.

Eliminacja

Farmakokinetykę eliminacji telmisartanu opisuje krzywa wykładnicza, z okresem półtrwania w fazieeliminacji >20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz w mniejszym stopniu polepowierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększa sięnieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano, aby telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegałkumulacji mającej znaczenie kliniczne. Stężenia w osoczu były większe u kobiet niż u mężczyzn, alenie miało to istotnego wpływu na skuteczność.

Po podaniu doustnym (i dożylnym) telmisartan jest prawie całkowicie wydalany w postaciniezmienionej z kałem. Całkowite wydalanie z moczem wynosi <1% podanej dawki. Całkowityklirens osoczowy (Cltot) jest duży (około 1000 ml/min) w porównaniu z przepływem wątrobowymkrwi (ok. 1500 ml/min).

Szczególne grupy pacjentów Płeć

Obserwowano różnice w stężeniu leku w osoczu, u kobiet stężenie maksymalne (Cmax) oraz polepowierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były, odpowiednio, około 3- i 2-razywiększe niż u mężczyzn.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się u pacjentów w wieku powyżej i poniżej 65 lat.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerekobserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia w osoczu. Natomiast u pacjentów z niewydolnościąnerek poddawanych hemodializie obserwowano zmniejszone stężenia w osoczu. U pacjentów zzaburzeniem czynności nerek telmisartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie może byćusunięty poprzez hemodializę. Okres półtrwania w fazie eliminacji u tych pacjentów nie zmienia się.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększeniecałkowitej biodostępności do prawie 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentówz zaburzeniem czynności wątroby nie zmienia się.

Amlodypina

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągającmaksymalne stężenie we krwi w ciągu 6-12 godzin od podania dawki. Bezwzględna biodostępnośćjest szacowana na 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały,że około 97,5% znajdującej się w krążeniu amlodypiny ulega związaniu z białkami osocza.Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin dla dawkowania raz nadobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów.10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłymwieku, jak i u młodszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny matendencję do zmniejszania się, z towarzyszącym zwiększeniem AUC oraz wydłużeniem okresupółtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji upacjentów z zastoinową niewydolnością serca było zgodne ze spodziewanymi dla grupy wiekowejobjętej badaniem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Telmisartan

W badaniach przedklinicznych dawki powodujące narażenie porównywalne z klinicznymi dawkami,powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężeniahemoglobiny, wartości hematokrytu), zmiany hemodynamiczne w nerkach (zwiększenie stężeniaazotu mocznikowego i kreatyniny we krwi) oraz zwiększenie stężenia potasu w surowicy u zwierząt zprawidłowym ciśnieniem tętniczym. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalikównerkowych. U szczurów i psów stwierdzono również uszkodzenie błony śluzowej żołądka (nadżerki,owrzodzenia, zmiany zapalne). Tym, wynikającym z właściwości farmakologicznych, działaniomniepożądanym, znanym z przedklinicznych badań zarówno inhibitorów konwertazy angiotensyny, jaki antagonistów receptora angiotensyny II zapobiegano przez doustne uzupełnienie soli.

U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększenie aktywności reninowej osocza i przerost/ rozrostkomórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Nie wydaje się, aby powyższe zmiany, typowe dlainhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II, miały znaczeniekliniczne.

Nie obserwowano oczywistych dowodów działania teratogennego, ale po podaniu toksycznej dawkitelmisartanu zaobserwowano zaburzenia w rozwoju pourodzeniowym u potomstwa, takie jak mniejszamasa ciała i opóźnione otwieranie oczu.

Brak dowodów wskazujących na działanie mutagenne lub istotne działanie klastogenne w badaniachin vitro. Brak również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy.

Amlodypina

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznychdotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksycznościoraz działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.W badaniach toksycznego działania na rozród prowadzonych na szczurach, podczas stosowaniadużych dawek zaobserwowano opóźnienie porodu, ciężki poród i zmniejszoną przeżywalność płodówi noworodków. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny maleinianu podawanego doustnie w dawkach do10 mg amlodypiny /kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała, dziesięciokrotnie większejod maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg na dobę) na płodność u szczurów (usamców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu wodorotlenekPowidon K30

Meglumina

Laktoza jednowodnaSorbitol

Żelaza tlenek żółty (E 172)Magnezu stearynianSodu stearylofumaranMannitol

Krzemionka koloidalna bezwodnaKwas stearynowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku

Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

40 mg + 5 mg: pozwolenie nr 2412740 mg + 10 mg: pozwolenie nr 2412880 mg + 5 mg: pozwolenie nr 2412980 mg + 10 mg: pozwolenie nr 24130

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.07.2017 r.