ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramomindakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramomglikopironium.

Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji)

Kapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze

niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy () w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniurozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłąobturacyjną chorobą płuc (POChP).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler.

Zaleca się, by produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W raziepominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należypouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych).

2

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimido umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie wsytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimido umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowaniaproduktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tychpacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) wewskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skutecznościproduktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek.

Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler (patrz punkt 6.6).Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem.

Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. Pacjentów, uktórych nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykająproduktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu Ultibro Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymizawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lubdługo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych,do których należą składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler (patrz punkt 4.5).

Astma

Produktu leczniczego Ultibro Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu.

Długo działający agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeńniepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane wleczeniu astmy.

Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych

Produkt Ultibro Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli.

3

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lubglikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Jeśli upacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególności obrzęk naczynioruchowy(trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypkaskórna, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywneleczenie.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Stosowanie produktu Ultibro Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który możezagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktuleczniczego i zastosować leczenie alternatywne.

Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium

Jaskra z wąskim kątem przesączania

Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachowaćostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów.

Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskimkątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym UltibroBreezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Zatrzymanie moczu

Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożnośćstosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowanezwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUClast) na glikopironium stanowiącemaksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2-krotnie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączaniakłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnościąnerek wymagających dializ, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji,gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należyściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z chorobami układusercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca,nadciśnienie tętnicze).

U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować klinicznieistotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca,ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W przypadku wystąpienia takiego działania w czasiestosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano,że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jakspłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczeniekliniczne tych obserwacji nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność stosując długodziałających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów, u których występuje lub możewystępować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów, u których stosowane są produkty leczniczewpływające na odstęp QT.

Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca,niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niżprzewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lubpacjentów, u których QTc (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego

4

brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler w tych grupach pacjentów.

Hipokaliemia

U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować istotnąklinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszeniestężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji.U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilaćhipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5).

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w zalecanejdawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii.

Hiperglikemia

Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować zwiększeniestężenia glukozy w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia produktem Ultibro Breezhaler u pacjentów zcukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu.

W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwiwystępowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce(4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów zniedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzićwłaściwe monitorowanie takich pacjentów.

Zaburzenia ogólne

Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z drgawkami lubtyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta2-adrenergicznych.

Substance pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler.Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej zdwóch substancji czynnych.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorówbeta2-adrenergicznych. Dlatego też produktu Ultibro Breezhaler nie należy stosować jednocześnie zlekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba żewystępują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachowaćostrożność.

5

Leki przeciwcholinergiczne

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i innych produktów leczniczychzawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jestzalecane (patrz punkt 4.4).

Sympatykomimetyki

Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapiiskojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrzpunkt 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania

Leczenie hipokaliemii

Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekamimoczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczneagonistów receptorów beta2-adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ichstosowania (patrz punkt 4.4).

Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania

Interakcje metaboliczne

Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp)zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji,zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwastosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem wbadaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawekmaksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu.

Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationóworganicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowałazwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensunerkowego o 23%. Na podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnychinterakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitoramitransportu kationów organicznych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję wprzypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3).

Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśniegładkie macicy. Dlatego produkt Ultibro Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy,gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Napodstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanieindakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. Stosowanieproduktu Ultibro Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdyspodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3).

Płodność

Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic.

6

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy.

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jegoposzczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniuproduktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobnejak po zastosowaniu każdego z tych składników.

Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu lekówprzeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnychskładników produktu złożonego. Do innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tymproduktem leczniczym (u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler, a takżeu większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzielioraz ból głowy.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktuleczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA(Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstościwystępowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonejczęstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie znastępującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane

Działania niepożądane Kategoria częstościZakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo częstoZapalenie nosogardzieli CzęstoZakażenie układu moczowego CzęstoZapalenie zatok CzęstoZapalenie błony śluzowej nosa CzęstoZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość CzęstoObrzęk naczynioruchowy2 Niezbyt częstoZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne

Bezsenność Niezbyt często

7

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy CzęstoBól głowy CzęstoParestezje Rzadko Zaburzenia oka

Jaskra1 Niezbyt często Zaburzenia serca

Choroba niedokrwienna serca Niezbyt częstoMigotanie przedsionków Niezbyt częstoTachykardia Niezbyt częstoKołatanie serca Niezbyt częstoZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszel Często

Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie Częstogardła

Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia2 Niezbyt częstoKrwawienie z nosa Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Niestrawność CzęstoPróchnica zębów CzęstoZapalenie żołądka i jelit Niezbyt częstoSuchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt częstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Świąd, wysypka Niezbyt częstoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt częstoSkurcze mięśni Niezbyt częstoBóle mięśni Niezbyt częstoBól kończyny Niezbyt częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Gorączka1 CzęstoBól w klatce piersiowej CzęstoObrzęk obwodowy Niezbyt częstoUczucie zmęczenia Niezbyt często

1 Działanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników.

2 Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych

Opis wybranych działań niepożądanych

Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w załączniku V.

8

4.9 Przedawkowanie

Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Ultibro Breezhaler.

Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2–adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów,senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub możepowodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienieśródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudnościw oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkachpacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta2-adrenergicznych można rozważyćstosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie podnadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokującychreceptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, lekiadrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04

Mechanizm działania

Ultibro Breezhaler

Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczegoUltibro Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działaniaukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Zewzględu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta2-adrenergicznych i receptorów M3 wcentralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta2 powinni być bardziejskuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniuprzeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. Dlatego, abyuzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogachoddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorówbeta2-adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych.

Indakaterol

Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta2-adrenergicznych przeznaczonym dopodawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzeniawewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanieadenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP).Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli.Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniureceptorów beta2, w porównaniu do receptorów beta1 oraz beta3.

Po inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakateroljest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale.

Chociaż receptory beta2-adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniachgładkich oskrzeli, a receptory beta1-adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi wludzkim sercu, to receptory beta2-adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększaprawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogąwpływać na serce.

9

Glikopironium

Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiemprzeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującympolegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. Głównym szlakiem przewodzeniabodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśnioskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementemobturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającegooskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodującrozszerzenie dróg oddechowych.

Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich dużepowinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większąselektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi.

Działanie farmakodynamiczne

Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Ultibro Breezhaler wykazywało szybkipoczątek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomieprzez cały 24-godzinny okres dawkowania.

Średnie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV1 wykonywanychseryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamienniewiększe po zastosowaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w porównaniu z indakaterolem,glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanejpary).

Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Ultibro Breezhaler w miaręupływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku.

Wpływ na częstość akcji serca

Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawkistanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, którąpodawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano zdziałaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu.

Największe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych wporównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największezmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku naczęstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działaniefarmakodynamiczne produktu leczniczego Ultibro Breezhaler.

Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Niestwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na średnią częstość akcjiserca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i24 godzinach.

Odstęp QT

Nie wiadomo, czy składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler mogą wydłużać odstęp QT popodaniu dawek stosowanych u ludzi. Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzoneu zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe odmaksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu naodstęp QT. Podobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniuTQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej.

Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotnikówpo podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w dawce do 4 razy większej odzalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach cogodzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych

10

wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości wodpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazujena brak istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne zoczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu.

U pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszącychod 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczegoUltibro Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu dowartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej.Największa dawka produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosząca

464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo).

Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi

U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznejproduktu leczniczego Ultibro Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały(maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). Maksymalny wpływ na stężenieglukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler obejmował sześćbadań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniemplacebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenietiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon zsalmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz nadobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie zzastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli(tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłku oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywnąkontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę).

Do czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniuumiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lubbardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadziew poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChPo nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniemPOChP w wywiadzie w poprzednim roku.

Wpływ na czynność płuc

W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował klinicznie znaczącąpoprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej,FEV1). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut popodaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami,począwszy od pierwszej dawki leku. Działanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miaręupływu czasu.

Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciemleczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonistyreceptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta2-agonisty): u pacjentów z najmniejszymstopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanierozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku dowartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczyUltibro Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV1 o 80 ml u pacjentów (Ultibro Breezhalern=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml upacjentów (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) wstosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001).

11

Wartości FEV1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalnewartości FEV1:

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV1 mierzonych wmomencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowympunkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tychwartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również wporównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli.

Wartości FEV1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszychkwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy)

Różnice pomiędzy grupami Dzień 1 Tydzień 26Ultibro Breezhaler – placebo 190 ml (p<0,001) 200 ml (p<0,001)Ultibro Breezhaler – indakaterol 80 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001)Ultibro Breezhaler – glikopironium 80 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,001)Ultibro Breezhaler – tiotropium 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001)

Średnia wartość FEV1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minutprzed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktuleczniczego Ultibro Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnicaw średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), wtygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml;p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium(różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica wśredniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywnąkontrolą średnia wartość FEV1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyśćproduktu Ultibro Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001).W tygodniu 26. produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawęmaksymalnych wartości FEV1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniudawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001).

AUC dla FEV1:

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC0-12 dla FEV1 po podaniudawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu zflutykazonem/salmeterolem.

Wpływ na nasilenie objawów Duszność:

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności,oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznieznamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (różnicaw średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LSpomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LSpomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosłaodpowiednio 0,26 i 0,21.

U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy UltibroBreezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. wporównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentówotrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź wtygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Ultibro Breezhaler wporównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Ultibro Breezhaler wporównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088).

12

Jakość życia związana ze stanem zdrowia:

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakośćżycia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ;St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQpo 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01;p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009),a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosłoodpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniuz tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,69;p<0,001). Po 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniuz flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupamileczenia -1,3, p=0,003).

U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiłaklinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostkiwzględem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047),w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Ultibro Breezhaler w porównaniuz 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52.w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 43,7%flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001).

Codzienne czynności

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę wodniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, wokresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). Po64 tygodniach, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował liczbową poprawę względemglikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystycznąpoprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001).

Zaostrzenia POChP

W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=729),glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszałczęstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% wporównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). Liczbaumiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu UltibroBreezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń).Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstośćwystępowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczbawszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Ultibro Breezhaler(2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń).

W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Ultibro Breezhaler (n=1 675)

i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Ultibro Breezhaler osiągnął główny cel badania polegającyna co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeńPOChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem.Liczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt UltibroBreezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). Produkt UltibroBreezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkichzaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003).

13

W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Ultibro Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnikzarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagającychhospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkichzaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Ultibro Breezhaler(1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). Produkt UltibroBreezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22%zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzeniaprzy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046).

Częstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhalerw porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpieniapierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhalerw porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013).

W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=258)z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lubciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych,umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098).

Stosowanie leków doraźnych

W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował znamienne statystyczniezmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) wporównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodnizmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu ztiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Ultibro Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia lekówdoraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001).

Tolerancja wysiłku

Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc iwydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. W pierwszym dniu leczeniapojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzygrupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawapojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler byławiększa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancjiwysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) wporównaniu z placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoUltibro Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłejobturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Ultibro Breezhaler

Po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnegostężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut.

Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będziepodobna po podaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i indakaterolu stosowanego wmonoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktuleczniczego Ultibro Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowaekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii.

14

Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego UltibroBreezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironiumwynosi około 47% dostarczonej dawki.

Ekspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczegoUltibro Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawanewziewnie w monoterapii.

Indakaterol

Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz nadobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia odczasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do

1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów - 480 mikrogramów(dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę.

Glikopironium

U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednegotygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w staniestacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. Ekspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC wciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniupierwszej dawki.

Dystrybucja

Indakaterol

Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiejsurowicy i osocza wynosiło około 95%.

Glikopironium

Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji wfazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużowolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osoczaludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml.

Metabolizm

Indakaterol

W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) podoustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównymskładnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywązależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna byłanajważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowanyindakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomerhydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty topozostałe, zidentyfikowane metabolity.

In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano wbadaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzajgenotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol.

Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 orazCYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylacjęindakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małympowinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux).

15

Glikopironium

Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznychglikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstaniaróżnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku którejpowstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawkiglikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotnewziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub)siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki.

Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. Jest małoprawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotnązmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną.

Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie możepowodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytującychOCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznieistotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportującychMDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek.

Eliminacja

Indakaterol

W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiłaogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. jestoczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) wwydalaniu indakaterolu z organizmu.

W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był onwydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postacihydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki).

Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowymokresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany napodstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, cojest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącymokoło 12 do 15 dni.

Glikopironium

Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [3H] średnie wydalanieradioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki byłowykrywane w żółci.

Eliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensuglikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40%dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większośćklirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne.

Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h.Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu.

Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania wfazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniudożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałewchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później.

16

Liniowość lub nieliniowość

Indakaterol

Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki.

Glikopironium

U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowitewydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniuproporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów.

Szczególne populacje pacjentów

Ultibro Breezhaler

Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniuwziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa)masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium.Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jakowspółzmienna. Obserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową abeztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu nawielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała.

Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojowąekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego UltibroBreezhaler.

Indakaterol

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała(32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Niesugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji.

Glikopironium

Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, żeczynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowejekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. Glikopironium podawane w zalecanej dawcemożna bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała.

Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ultibro Breezhaler:

Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych wmonoterapii produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach upacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczącychpacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Indakaterol:

U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnychzmian w wartościach Cmax lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu zbiałkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowychosobów z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniemczynności wątroby.

17

Glikopironium:

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, żezaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększeniaogólnoustrojowej ekspozycji.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ultibro Breezhaler:

Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych wmonoterapii, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów zlekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy UltibroBreezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliweryzyko.

Indakaterol:

Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolumaleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Glikopironium:

Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek.U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane,maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUClast),a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerekobserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi doumiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego,eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce.

Grupa etniczna Ultibro Breezhaler:

Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związkimiędzy Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grupetnicznych lub ras są niewystarczające.

Indakaterol:

Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone.

Glikopironium:

Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) międzyJapończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lubras są niewystarczające.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ultibro Breezhaler

Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo,badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badaniewpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów.

U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktuleczniczego Ultibro Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktuleczniczego Ultibro Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasutrwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie,powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów wbadaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczegokrwi. Indakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Ultibro

18

Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania inasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang.no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian wmięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego zeskładników.

W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanychdawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycjaogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działańniepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu iglikopironium.

Indakaterol

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta2 przez indakaterolobejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoniobserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przyekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi.

Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolnośćrozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14-krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśródpotomstwa F1. Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura.Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików.

Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych.Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszachtransgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowegoprzerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym wprzypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwościrakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której niestwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż uludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce.

Glikopironium

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Do działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowegobromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnieniasoczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przezgruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne wukładzie oddechowym. Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznieprzekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi.

Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nieobserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowybromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samicmyszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mlekakarmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia wekrwi matki.

19

Badania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowegobromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lekdoustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórczedziałanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotniewiększej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz nadobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Laktoza jednowodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane zmetylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stalinierdzewnej.

Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blisterzawiera 6 lub 10 kapsułek twardych.

Opakowanie jednostkowe zawierające 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 lub 90x1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator.

Opakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24x1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory.Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek twardych oraz15 inhalatorów.

Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6x1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

20

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się wkażdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcja obsługi

Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Ultibro Breezhaler.

Włożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i

zwolnić przyciski

Zainhalować lek

głęboko

Sprawdzić, czy

kapsułka jest pusta

1 2 3 Spra

wdzić

Krok 1a:

Zdjąć nasadkę

Krok 2a:

Przekłuć raz kapsułkę

Trzymać inhalator

pionowo.

Przekłuć kapsułkę

mocno naciskając

jednocześnie boczne

przyciski.

Krok 3a:

Wykonać pełny

wydech.

Nie dmuchać do

inhalatora.

Sprawdzić, czy kapsułka

jest pusta

Otworzyć inhalator, aby

sprawdzić, czy jakikolwiek

proszek pozostał w

kapsułce.

21

Powinno być słychać

odgłos przekłuwania

kapsułki.

Kapsułkę przekłuć tylko

raz.

Jeśli proszek pozostał w

kapsułce:

Zamknąć inhalator.

Powtórzyć czynności od 3a

do 3c.

Krok 1b:

Otworzyć inhalator

Krok 3b:

Zainhalować lek

głęboko

Trzymać inhalator w

sposób pokazany na

rysunku.

Pozostały proszek Pusta

kapsułka

Krok 2b:

Zwolnić boczne

przyciski.

Umieścić ustnik w ustach

i objąć ustnik ściśle

wargami.

Nie naciskać bocznych

przycisków.

Wykonać szybki wdechtak głęboki, jak tomożliwe. Podczas inhalacjipowinien być słyszalnyświst. Podczas inhalacjimożna wyczuć smakleku.

22

Krok 1c:

Wyjąć kapsułkę

Oddzielić jeden blister z

listka.

Usunąć pustą kapsułkę

Pustą kapsułkę wyrzucić

do pojemnika na śmieci.

Otworzyć blister i wyjąć

kapsułkę.

Nie wyciskać kapsułki

przez folię.

Nie połykać kapsułki.

Krok 3c:

Wstrzymać oddech

Wstrzymać oddech do

5 sekund.

Zamknąć inhalator i

ponownie nałożyć

nasadkę.

Krok 1d:

Włożyć kapsułkę

Nigdy nie wolno

umieszczać kapsułki

bezpośrednio w ustniku.

Krok 1e:

Zamknąć inhalator

Ważne informacje

 Kapsułki Ultibro

Breezhaler należy

zawsze przechowywać w

blistrze i należy je

wyjmować tylko

bezpośrednio przed

użyciem.

 Nie wyciskać kapsułki

przez folię, aby wyjąć ją

z blistra.

 Nie połykać kapsułki.

 Nie stosować kapsułek

Ultibro Breezhaler z

innym inhalatorem.

 Nie stosować inhalatora

Ultibro Breezhaler do

przyjmowania innych

leków w postaci

kapsułek.

 Nigdy nie umieszczać

kapsułki w ustach ani w

ustniku inhalatora.

 Nie naciskać bocznych

przycisków więcej niż

raz.

 Nie dmuchać w ustnik

inhalatora.

 Nie naciskać bocznych

przycisków podczas

inhalacji przez ustnik.

 Nie dotykać kapsułek

mokrymi dłońmi.

 Nigdy nie myć

inhalatora wodą.

23

Opakowanie produktu Ultibro Breezhaler zawiera:

 Jeden inhalator Ultibro Breezhaler

 Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6

lub 10 kapsułek Ultibro Breezhaler do stosowania

w inhalatorze

Komora na

kapsułkę

Ustnik

Nasadka

Przyciski

boczne

Ekran

Blister

Podstawa

Podstawa

Inhalator

inhalatora

Blister

Często zadawane pytania

Dlaczego inhalator nie

wydaje dźwięku podczas

inhalacji?

Kapsułka może utknąć w

komorze. W takim

przypadku należy

delikatnie poluzować

kapsułkę stukając w

podstawę inhalatora.

Następnie, należy

ponownie zainhalować lek

powtarzając czynności od

3a do 3c.

Co należy zrobić, jeśli w

kapsułce pozostał

proszek?

Oznacza to, że pacjent nie

otrzymał wystarczającej

ilości leku. Należy

zamknąć inhalator i

powtórzyć czynności od 3a

do 3c.

Czyszczenie inhalatora

Przetrzeć wewnętrzną i

zewnętrzną część ustnika

czystą, suchą,

niepozostawiającą

kłaczków ściereczką, w

celu usunięcia wszelkich

pozostałości proszku.

Należy utrzymywać

inhalator suchy. Nigdy nie

myć inhalatora wodą.

Usuwanie inhalatora po

użyciu

Każdy inhalator należy

wyrzucić po użyciu

wszystkich kapsułek.

Należy zapytać

farmaceutę, jak

postępować z lekami i

inhalatorami, których już

się nie używa.

Co oznacza kaszel poinhalacji?

Kaszel może się zdarzyć.Jeśli kapsułka jest pusta,pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku.

Co oznacza, jeśli pacjentpoczuje małe cząstkikapsułki na języku?Może to się zdarzyć. Niejest to szkodliwe. Prawdopodobieństworozpadu kapsułki na małeczęści zwiększa się, jeślikapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Europharm LimitedVista Building

Elm Park, Merrion RoadDublin 4 Irlandia

24

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/862/001-008

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2013Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 maja 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

25

ANEKS II

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

26

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Novartis Farmacéutica SARonda de Santa Maria 15808210 Barberà del Vallès, BarcelonaHiszpania

Novartis Pharma GmbHRoonstraße 25

D-90429 NürnbergNiemcy

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I

STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

 Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu sąokreślone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronieinternetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO

STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

 Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

 na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

 w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

27

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

28

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

29

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

ZEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE DLA OPAKOWANIA JEDNOSTKOWEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy proszek do inhalacji w kapsułkach twardych indakaterol/glikopironium

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda kapsułka zawiera 110 mikrogramów indakaterolu oraz 50 mikrogramów glikopironium. Ilośćinhalowanego indakaterolu oraz inhalowanego glikopironium wynosi odpowiednio 85 mikrogramów(co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu maleinianu) i 43 mikrogramy (co odpowiada54 mikrogramom glikopironiowego bromku).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera również: laktozę oraz magnezu stearynian. Dodatkowe informacje, patrz ulotka.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Proszek do inhalacji w kapsułce twardej

6 x 1 kapsułka + 1 inhalator10 x1 kapsułka + 1 inhalator12 x 1 kapsułka + 1 inhalator30 x 1 kapsułka + 1 inhalator90 x 1 kapsułka + 1 inhalator

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Do stosowania wyłącznie z inhalatorem dołączonym do opakowania.Nie połykać kapsułek.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie wziewne

Terapia przewidziana na 90 dni [90 x 1 kapsułka + tylko 1 inhalator].

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

30

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać kapsułki w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i nie wyjmować z opakowania wcześniej niż bezpośrednio przed użyciem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Novartis Europharm LimitedVista Building

Elm Park, Merrion RoadDublin 4 Irlandia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/862/001 6 kapsułek + 1 inhalatorEU/1/13/862/007 10 kapsułek + 1 inhalatorEU/1/13/862/002 12 kapsułek + 1 inhalatorEU/1/13/862/003 30 kapsułek + 1 inhalatorEU/1/13/862/004 90 kapsułek + 1 inhalator

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Ultibro Breezhaler

31

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

32

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO TEKTUROWE DLA OPAKOWANIA ZBIORCZEGO (ZAWIERAJĄCEGO BLUE BOX)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy proszek do inhalacji w kapsułkach twardych indakaterol/glikopironium

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda kapsułka zawiera 110 mikrogramów indakaterolu oraz 50 mikrogramów glikopironium. Ilośćinhalowanego indakaterolu oraz inhalowanego glikopironium wynosi odpowiednio 85 mikrogramów(co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu maleinianu) i 43 mikrogramy (co odpowiada54 mikrogramom glikopironiowego bromku).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera również: laktozę oraz magnezu stearynian. Dodatkowe informacje, patrz ulotka dla pacjenta.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Proszek do inhalacji w kapsułce twardej

Opakowanie zbiorcze: 96 (4 opakowania po 24 x 1) kapsułek + 4 inhalatory.Opakowanie zbiorcze: 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek + 15 inhalatorów.Opakowanie zbiorcze: 150 (25 opakowań po 6 x 1) kapsułek + 25 inhalatorów.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Do stosowania wyłącznie z inhalatorem dołączonym do opakowania.Nie połykać kapsułek.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie wziewne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

33

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać kapsułki w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i nie wyjmować zopakowania wcześniej niż bezpośrednio przed użyciem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Novartis Europharm LimitedVista Building

Elm Park, Merrion RoadDublin 4 Irlandia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/862/005 Opakowanie zbiorcze zawierające 4 opakowania (24 kapsułki +

1 inhalator)

EU/1/13/862/008 Opakowanie zbiorcze zawierające 15 opakowań (10 kapsułek +

1 inhalator)

EU/1/13/862/006 Opakowanie zbiorcze zawierające 25 opakowań (6 kapsułek +

1 inhalator)

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

34

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Ultibro Breezhaler

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

35

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

POŚREDNIE PUDEŁKO TEKTUROWE DLA OPAKOWANIA ZBIORCZEGO (BEZ BLUE BOX)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy proszek do inhalacji w kapsułkach twardych indakaterol/glikopironium

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda kapsułka zawiera 110 mikrogramów indakaterolu oraz 50 mikrogramów glikopironium. Ilośćinhalowanego indakaterolu oraz inhalowanego glikopironium wynosi odpowiednio 85 mikrogramów(co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu maleinianu) i 43 mikrogramy (co odpowiada54 mikrogramom glikopironiowego bromku).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera również: laktozę oraz magnezu stearynian. Dodatkowe informacje, patrz ulotka dla pacjenta.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Proszek do inhalacji w kapsułce twardej

24 x 1 kapsułka + 1 inhalator. Część składowa opakowania zbiorczego. Tylko do sprzedaży łącznej.10 x 1 kapsułka + 1 inhalator. Część składowa opakowania zbiorczego. Tylko do sprzedaży łącznej.6 x 1 kapsułka + 1 inhalator. Część składowa opakowania zbiorczego. Tylko do sprzedaży łącznej.

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Do stosowania wyłącznie z inhalatorem dołączonym do opakowania. Nie połykać kapsułek.

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. Podanie wziewne

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

36

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać kapsułki w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i nie wyjmować zopakowania wcześniej niż bezpośrednio przed użyciem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Novartis Europharm LimitedVista Building

Elm Park, Merrion RoadDublin 4 Irlandia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/862/005 Opakowanie zbiorcze zawierające 4 opakowania (24 kapsułki

+ 1 inhalator)

EU/1/13/862/008 Opakowanie zbiorcze zawierające 15 opakowań (10 kapsułek

+ 1 inhalator)

EU/1/13/862/006 Opakowanie zbiorcze zawierające 25 opakowań (6 kapsułek +

1 inhalator)

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

37

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Ultibro Breezhaler

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

38

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

WEWNĘTRZNE WIEKO PUDEŁKA TEKTUROWEGO DLA JEDNOSTKOWEGOOPAKOWANIA I POŚREDNIEGO PUDEŁKA TEKTUROWEGO DLA OPAKOWNIAZBIORCZEGO

1. INNE

1 Włożyć kapsułkę

2 Przekłuć i zwolnić przyciski3 Zainhalować lek głębokoSprawdzić Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta

Przed zastosowaniem należy przeczytać ulotkę.

39

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTRY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy proszek do inhalacjiindakaterol/glikopironium

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Novartis Europharm Limited

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Wyłącznie do podania wziewnego

40

B. ULOTKA DLA PACJENTA

41

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy proszek do inhalacji w kapsułkach

twardych indakaterol/glikopironium

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Ultibro Breezhaler i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ultibro Breezhaler

3. Jak stosować lek Ultibro Breezhaler

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Ultibro Breezhaler 6. Zawartość opakowania i inne informacje

Wskazówki dotyczące stosowania inhalatora Ultibro Breezhaler

1. Co to jest lek Ultibro Breezhaler i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Ultibro Breezhaler

Lek ten zawiera dwie substancje czynne zwane indakaterol oraz glikopironium. Należą one do grupyleków zwanych lekami rozszerzającymi oskrzela.

W jakim celu stosuje się lek Ultibro Breezhaler

Lek ten stosuje się w celu ułatwienia oddychania u dorosłych pacjentów z trudnościami w oddychaniuspowodowanymi chorobą płuc zwaną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). W POChPdochodzi do skurczu mięśni dróg oddechowych, co utrudnia oddychanie. Lek ten hamuje skurcz tychmięśni w płucach, dzięki czemu powietrze łatwiej dostaje się do płuc i wydostaje z płuc.

Jeśli pacjent stosuje ten lek raz na dobę, pozwoli on zmniejszyć wpływ POChP na codzienne życie pacjenta.

42

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ultibro Breezhaler

Kiedy nie stosować leku Ultibro Breezhaler

- jeśli pacjent ma uczulenie na indakaterol lub glikopironium lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Ultibro Breezhaler należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lubpielęgniarki, jeśli którakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy pacjenta:

- jeśli u pacjenta stwierdzono astmę – tego leku nie należy stosować w leczeniu astmy- jeśli u pacjenta stwierdzono problemy z sercem.

- jeśli u pacjenta stwierdzono napady padaczkowe.

- jeśli u pacjenta stwierdzono schorzenia tarczycy (tyreotoksykozę).- jeśli u pacjenta stwierdzono cukrzycę.

- Jeśli pacjent stosuje leki zalecane w chorobach płuc, które zawierają substancje czynne podobne (należące do tych samych grup terapeutycznych) do tych zawartych w leku Ultibro Breezhaler (patrz punkt „Lek Ultibro Breezhaler a inne leki”).

- jeśli u pacjenta występują choroby nerek.

- jeśli u pacjenta występują ciężkie choroby wątroby.

- jeśli u pacjenta występuje choroba oczu zwana jaskrą z wąskim kątem przesączania.- jeśli u pacjenta występują trudności z oddawaniem moczu.

Jeśli którykolwiek z punktów powyżej dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest tego pewien), przedzastosowaniem tego leku powinien porozmawiać z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.

Podczas leczenia lekiem Ultibro Breezhaler

- należy przerwać stosowanie tego leku i natychmiast zwrócić się po pomoc lekarską, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów:

- ból lub dyskomfort oczu, przemijające zaburzenia ostrości widzenia, widzenie kolorowych obwódek wokół obiektów lub barwnych obrazów, którym towarzyszy zaczerwienienie oczu. Mogą to być objawy ostrego napadu jaskry z wąskim kątem przesączania.

- trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg lub twarzy, wysypka skórna, świąd i pokrzywka (objawy reakcji alergicznej).

- ucisk w klatce piersiowej, kaszel, świszczący oddech lub duszności bezpośrednio po zastosowaniu tego leku – mogą to być objawy paradoksalnego skurczu oskrzeli.- Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli objawy POChP, takie jak duszność, świszczący oddech, kaszel, nie zmniejszą się lub dojdzie do ich nasilenia.

Ultibro Breezhaler jest stosowany w ciągłym leczeniu POChP. Nie należy stosować tego leku w leczeniu nagłych napadów duszności lub świszczącego oddechu.

Dzieci i młodzież

Tego leku nie należy podawać dzieciom lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Wynika to z faktu, iż nie prowadzono badań w tej grupie wiekowej.

43

Lek Ultibro Breezhaler a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.Szczególnie należy powiadomić lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje:- Jakiekolwiek leki, które mogą być podobne do leku Ultibro Breezhaler (zawierające podobne substancje czynne).

- leki nazywane beta-adrenolitykami, które są stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub chorób serca (takie jak propranolol) lub choroby oczu, zwanej jaskrą (np. tymolol).- leki zmniejszające stężenie potasu we krwi, takie jak:

- steroidy (np. prednizolon),

- leki moczopędne (tabletki odwadniające) stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia

krwi, takie jak hydrochlorotiazyd,

- leki stosowane w problemach z oddychaniem, takie jak teofilina.

Ciąża i karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania tego leku u kobiet w ciąży i nie wiadomo, czy substancja czynnazawarta w tym leku przenika do mleka kobiecego. Indakaterol, jedna z substancji czynnych lekuUltibro Breezhaler, może hamować czynność porodową z powodu jego wpływu na macicę.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje miećdziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należystosować leku Ultibro Breezhaler, chyba że lekarz zadecyduje inaczej.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Jest mało prawdopodobne, by ten lek wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Jednak, lek ten może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4). Jeśli u pacjenta wystąpiązawroty głowy podczas stosowania tego leku, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwaćmaszyn.

Lek Ultibro Breezhaler zawiera laktozę

Ten lek zawiera laktozę (23,5 mg w kapsułce). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Przed zastosowaniem każdego leku należy zwrócić się po poradę do lekarza lub farmaceuty.

3. Jak stosować lek Ultibro Breezhaler

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwościnależy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Jaką dawkę leku Ultibro Breezhaler należy przyjąć

Zazwyczaj stosowana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki każdego dnia.Lek ten należy przyjmować tylko raz na dobę, ponieważ jego działanie utrzymuje się przez24 godziny. Nie należy stosować większej dawki leku niż to zalecił lekarz.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i powyżej)Jeśli pacjent jest w wieku 75 lat lub starszy może stosować ten lek w takiej samej dawce, jak pozostalidorośli pacjenci.

Kiedy należy przyjmować wziewnie lek Ultibro BreezhalerLek ten należy stosować o tej samej porze każdego dnia, co ułatwi pamiętanie o przyjęciu leku.Pacjent może stosować lek Ultibro Breezhaler o każdej porze dnia, przed posiłkiem lub napojem lubpo nich.

44

Jak przyjmować wziewnie lek Ultibro Breezhaler

- Lek Ultibro Breezhaler przeznaczony jest do stosowania wziewnego.- W opakowaniu znajduje się inhalator i kapsułki (w blistrach) zawierające lek w postaci proszku do inhalacji. Kapsułki należy stosować wyłącznie z inhalatorem dostarczonym w danym opakowaniu (inhalator Ultibro Breezhaler). Kapsułki należy przechowywać w blistrach aż do momentu ich użycia.

- W celu otwarcia blistra należy zdjąć folię - nie należy wyciskać kapsułki przez folię.- Jeśli pacjent rozpoczyna nowe opakowanie, powinien użyć nowego inhalatora Ultibro Breezhaler dostarczonego w opakowaniu.

- Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania.

- Nie należy połykać kapsułek.

- W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących stosowania inhalatora, należy przeczytać instrukcję zamieszczoną na końcu tej ulotki.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ultibro Breezhaler

Jeśli pacjent przyjął wziewnie zbyt dużą ilość tego leku lub jeśli ktoś inny przypadkowo przyjąłkapsułki pacjenta, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub zgłosić się na izbę przyjęćnajbliższego szpitala. Należy pokazać lekarzowi opakowanie leku Ultibro Breezhaler. Pacjent możewymagać pomocy medycznej. U pacjenta może wystąpić przyspieszony rytm serca, ból głowy,senność, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia, zaparcia lub trudności w oddawaniu moczu.

Pominięcie zastosowania leku Ultibro Breezhaler

Jeśli pacjent zapomni przyjąć wziewnie dawkę leku o zwykłej porze, powinien przyjąć wziewnie lektego samego dnia tak szybko, jak to możliwe. Należy przyjąć wziewnie kolejną dawkę o zwykłejporze następnego dnia. Nie należy przyjmować wziewnie więcej niż jednej dawki leku tego samegodnia.

Jak długo kontynuować leczenie lekiem Ultibro Breezhaler

 Lek Ultibro Breezhaler należy stosować tak długo, jak to zalecił lekarz. POChP jest chorobą przewlekłą i lek Ultibro Breezhaler należy stosować codziennie, a nie tylko wtedy, gdy występują trudności w oddychaniu lub inne objawy POChP.W przypadku pytań dotyczących czasu trwania leczenia tym lekiem, należy porozmawiać z lekarzemlub farmaceutą.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie:

Często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 osób)

 trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg lub twarzy, pokrzywka, wysypka skórna – mogą to być objawy reakcji alergicznej.

 uczucie zmęczenia lub silnego pragnienia, zwiększony apetyt bez zwiększenia masy ciała i częstsze niż zwykle oddawanie moczu – mogą to być objawy wysokiego stężenia cukru we krwi (hiperglikemia).

45

Niezbyt często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 osób) gniotący ból w klatce piersiowej ze wzmożonym poceniem się – może to być ciężkie schorzenie serca (choroba niedokrwienna serca).

 obrzęk, głównie języka, warg, twarzy lub gardła (mogą to być objawy obrzęku

naczynioruchowego).

 trudności w oddychaniu ze świszczącym oddechem lub kaszlem. ból lub dyskomfort oczu, przemijające zaburzenia ostrości widzenia, widzenie kolorowych obwódek wokół obiektów lub barwnych obrazów, którym towarzyszy zaczerwienienie oczu – mogą to być objawy jaskry.

 nieregularne bicie serca.

Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z tych ciężkich działań niepożądanych, należy natychmiastzwrócic się po pomoc lekarską.

Do innych działań niepożądanych mogą należeć:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) zatkany nos, kichanie, kaszel, ból głowy z gorączką lub bez gorączki – mogą to być objawy zakażenia górnych dróg oddechowych.

Często

 ból gardła razem z katarem – mogą to być objawy zapalenia części nosowej gardła.

 bolesne i częste oddawanie moczu – mogą to być objawy zakażenia układu moczowego

zwanego zapaleniem pęcherza moczowego.

 uczucie ucisku lub bólu policzków i czoła – mogą to być objawy stanu zapalnego zatok

zwanego zapaleniem zatok.  katar lub zatkany nos.

 zawroty głowy.  ból głowy.

 kaszel.

 ból gardła.

 rozstrój żołądka, niestrawność.  próchnica zębów.

 trudności i ból podczas oddawania moczu –mogą to być objawy problemów z opróżnianiem

pęcherza lub zatrzymania moczu. gorączka.

 ból w klatce piersiowej.

Niezbyt często

 trudności ze snem.

 przyspieszone bicie serca.

 kołatanie serca – objawy nieprawidłowego bicia serca. zmiana barwy głosu (chrypka).

 krwawienie z nosa.

 biegunka lub ból brzucha. suchość w obrębie jamy ustnej. świąd lub wysypka.

 ból mięśni, wiązadeł, ścięgien, stawów i kości. kurcze mięśni.

 ból lub tkliwość mięśni. ból rąk lub nóg.

 obrzęk rąk, kostek i stóp. zmęczenie.

46

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) mrowienie lub drętwienie.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Ultibro Breezhaler

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze (po„Termin ważności (EXP)”/„EXP”). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać kapsułki w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i nie wyjmować ich z opakowania wcześniej niż bezpośrednio przed użyciem.

Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest uszkodzone lub widoczne są ślady otwierania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Ultibro Breezhaler

- Substancjami czynnymi leku są indakaterol (w postaci maleinianu) i glikopironiowy bromek. Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu i 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Dostarczana dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu (co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu maleinianu) i 43 mikrogramom glikopironium (co odpowiada 54 mikrogramom glikopironiowego bromku).

- Pozostałe składniki proszku do inhalacji to laktoza jednowodna i magnezu stearynian (patrz punkt 2 „Lek Ultibro Breezhaler zawiera laktozę”).

Jak wygląda lek Ultibro Breezhaler i co zawiera opakowanie

Kapsułki leku Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy proszek do inhalacji w kapsułkachtwardych są przezroczyste i żółte i zawierają biały lub prawie biały proszek. Poniżej dwóchniebieskich kresek na korpusie kapsułki wydrukowany jest niebieski kod produktu „IGP110.50”, a na

wieczku kapsułki znajduje się czarne logo wytwórcy ( ).

W opakowaniu znajduje się urządzenie zwane inhalatorem oraz blistry z kapsułkami. Każdy blisterzawiera 6 lub 10 kapsułek twardych.

47

Dostępne są następujące wielkości opakowań:

Opakowanie jednostkowe zawierające 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 lub 90x1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator.

Opakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24x1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory.Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek twardych oraz15 inhalatorów.

Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6x1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w danym kraju.

Podmiot odpowiedzialnyNovartis Europharm LimitedVista Building

Elm Park, Merrion RoadDublin 4 Irlandia

Wytwórca

Novartis Farmacéutica SARonda de Santa Maria 15808210 Barberà del Vallès, BarcelonaHiszpania

Novartis Pharma GmbHRoonstraße 25

D-90429 NürnbergNiemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 111

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

48

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Inne źródła informacji

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

49

Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem leku Ultibro Breezhaler.

Włożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i

zwolnić przyciski

Zainhalować lek

głęboko

Sprawdzić, czy

kapsułka jest pusta

1 2 3 Spra

wdzić

Krok 1a:

Zdjąć nasadkę

Krok 2a:

Przekłuć raz kapsułkę

Trzymać inhalator

pionowo.

Przekłuć kapsułkę

mocno naciskając

jednocześnie boczne

przyciski.

Krok 3a:

Wykonać pełny

wydech.

Nie dmuchać do

inhalatora.

Sprawdzić, czy kapsułka

jest pusta

Otworzyć inhalator, aby

sprawdzić czy jakikolwiek

proszek pozostał w

kapsułce.

Powinno być słychać

odgłos przekłuwania

kapsułki.

Kapsułkę przekłuć tylko

raz.

Jeśli proszek pozostał w

kapsułce:

Zamknąć inhalator.

Powtórzyć czynności od 3a

do 3c.

Krok 1b:

Otworzyć inhalator

Krok 3b:

Zainhalować lek

głęboko

Trzymać inhalator w

sposób pokazany na

rysunku.

Pozostały proszek Pusta

kapsułka

Krok 2b:

Zwolnić boczne

przyciski.

Umieścić ustnik w ustach

i objąć ustnik ściśle

wargami.

Nie naciskać bocznych

przycisków.

50

Wykonać szybki wdechtak głęboki, jak tomożliwe. Podczas inhalacjipowinien być słyszalnyświst. Podczas inhalacjimożna wyczuć smakleku.

Krok 1c:

Wyjąć kapsułkę

Oddzielić jeden blister z

listka.

Usunąć pustą kapsułkę

Pustą kapsułkę wyrzucić

do pojemnika na śmieci.

Otworzyć blister i wyjąć

kapsułkę.

Zamknąć inhalator i

ponownie nałożyć

nasadkę.

Nie wyciskać kapsułki

przez folię.

Nie połykać kapsułki.

Krok 3c:

Wstrzymać oddech

Wstrzymać oddech do

5 sekund.

Krok 1d:

Włożyć kapsułkę:

Nigdy nie wolno

umieszczać kapsułki

bezpośrednio w ustniku.

Krok 1e:

Zamknąć inhalator

Ważne informacje

 Kapsułki Ultibro

Breezhaler należy

zawsze przechowywać w

blistrze i należy je

wyjmować tylko

bezpośrednio przed

użyciem.

 Nie wyciskać kapsułki

przez folię, aby wyjąć ją

z blistra.

 Nie połykać kapsułki.

 Nie stosować kapsułek

Ultibro Breezhaler z

innym inhalatorem.

 Nie stosować inhalatora

Ultibro Breezhaler do

przyjmowania innych

leków w postaci

kapsułek.

 Nigdy nie umieszczać

kapsułki w ustach ani w

ustniku inhalatora.

 Nie naciskać bocznych

przycisków więcej niż

raz.

 Nie dmuchać w ustnik

inhalatora.

 Nie naciskać bocznych

przycisków podczas

inhalacji przez ustnik.

 Nie dotykać kapsułek

mokrymi dłońmi.

 Nigdy nie myć

inhalatora wodą.

51

Opakowanie leku Ultibro Breezhaler zawiera:

 Jeden inhalator Ultibro Breezhaler

 Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6

lub 10 kapsułek Ultibro Breezhaler do stosowania

w inhalatorze

Komora na

kapsułkę

Ustnik

Nasadka

Przyciski

boczne

Ekran

Blister

Podstawa

Inhalato Podstawa Blister

Często zadawane pytania

Dlaczego inhalator nie

wydaje dźwięku podczas

inhalacji?

Kapsułka może utknąć w

komorze. W takim

przypadku należy

delikatnie poluzować

kapsułkę stukając w

podstawę inhalatora.

Następnie, należy

ponownie zainhalować lek

powtarzając czynności od

3a do 3c.

Co należy zrobić, jeśli w

kapsułce pozostał

proszek?

Oznacza to, że pacjent nie

otrzymał wystarczającej

ilości leku. Należy

zamknąć inhalator i

powtórzyć czynności od 3a

do 3c.

Czyszczenie inhalatora

Przetrzeć wewnętrzną i

zewnętrzną część ustnika

czystą, suchą,

niepozostawiającą

kłaczków ściereczką, w

celu usunięcia wszelkich

pozostałości proszku.

Należy utrzymywać

inhalator suchy. Nigdy nie

myć inhalatora wodą.

Usuwanie inhalatora po

użyciu

Każdy inhalator należy

wyrzucić po użyciu

wszystkich kapsułek.

Należy zapytać

farmaceutę, jak

postępować z lekami i

inhalatorami, których już

się nie używa.

Co oznacza kaszel poinhalacji?

Kaszel może się zdarzyć.Jeśli kapsułka jest pusta,pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku.

Co oznacza, jeśli pacjentpoczuje małe cząstkikapsułki na języku?Może to się zdarzyć. Niejest to szkodliwe. Prawdopodobieństworozpadu kapsułki na małeczęści zwiększa się, jeślikapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz.

52