CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

VALZEK, 80 mg, tabletkiVALZEK, 160 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka Valzek, 80 mg zawiera 80 mg walsartanu (Valsartanum).Każda tabletka Valzek, 160 mg zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki.

Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z rowkiem dzielącym po jednej stronie.Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podziałna równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów oraz nadciśnienia u dziecii młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Leczenie dorosłych pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z objawową niewydolnością serca lubbezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory po świeżo przebytym (12 godzin do 10 dni)zawale mięśnia sercowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Niewydolność serca

Leczenie objawowej niewydolności serca u dorosłych pacjentów, w przypadku, gdy inhibitorykonwertazy angiotensyny (ACE) nie są tolerowane lub u pacjentów nietolerujących beta-adrenolityków, jako leczenie skojarzone z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), jeśli niemożna zastosować antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Valzek wynosi 80 mg raz na dobę. Działanieprzeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalne staje się w ciągu4 tygodni. W przypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska się odpowiedniej kontroliciśnienia tętniczego, dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg.

Produkt leczniczy Valzek może być stosowany jednocześnie z innym lekami przeciwnadciśnieniowymi. Dodatkowe zastosowanie leku moczopędnego, takiego jak

hydrochlorotiazyd, powoduje większe obniżenie ciśnienia tętniczego u tych pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym leczenie może być rozpoczęte już po 12 godzinach od rozpoznania zawału mięśnia sercowego.

Po zastosowaniu dawki początkowej 20 mg dwa razy na dobę, dawkę walsartanu należy stopniowozwiększać przez następnych kilka tygodni, do 40 mg, 80 mg i 160 mg dwa razy na dobę.Maksymalną dawką docelową jest 160 mg podawane dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się, abypacjenci osiągali dawkę 80 mg dwa razy na dobę w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia,a maksymalną dawkę docelową wynoszącą 160 mg dwa razy na dobę — w ciągu trzech miesięcy,w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze lubzaburzenie czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu zawałumięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptory β-adrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitoramiACE (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenęczynności nerek.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa walsartanu to 40 mg dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki kolejno do80 mg i 160 mg dwa razy na dobę powinno być przeprowadzane w odstępach co najmniejdwutygodniowych, do uzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. W przypadkujednoczesnego stosowania leku moczopędnego należy rozważyć zmniejszenie jego dawki.Maksymalna dawka dobowa zastosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu wdawkach podzielonych.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniuniewydolności serca. Jednakże nie zaleca się jednoczesnego podawania trzech leków - inhibitora ACE,walsartanu i leku blokującego receptory β-adrenergiczne lub diuretyku oszczędzającego potas (patrzpunkty 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie walsartanu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3)

Cukrzyca

Jednoczesne stosowanie walsartanu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Valzek jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazynie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Dawka początkowa wynosi 40 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kgoraz 80 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała 35 kg lub większej. Dawkę produktuleczniczego należy dostosować w zależności od uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego.Maksymalne dawki walsartanu oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższej tabeli.Dawki większe od wymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznych i dlatego nie sązalecane.

Masa ciała Maksymalna dawka walsartanu oceniana w badaniach klinicznych≥18 kg do <35 kg 80 mg ≥35 kg do <80 kg 160 mg ≥80 kg do ≤160 kg 320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2. Jednak nie ustalono skutecznościi bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci w wieku od roku do 6 lat.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek

4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie jak w przypadku dorosłych pacjentów, stosowanie produkt leczniczego Valzek jestprzeciwwskazane u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciowąmarskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczeniekliniczne dotyczące podawania walsartanu dzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może byćwiększa niż 80 mg.

Niewydolność serca i stan po świeżym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Valzek w leczeniu niewydolności serca lub świeżegozawału mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danychdotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Sposób podawania

Podanie doustne

Produkt leczniczy Valzek może być przyjmowany niezależnie od posiłków i powinien byćprzyjmowany wraz z wodą.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby, cholestaza.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), w tym walsartanu lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml / min/1,73 m2) (patrz punkty 4.4 i 4.5 ).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzającychpotas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą powodowaćzwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy odpowiednio kontrolować stężenie potasu.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ jak dotąd brak doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z klirensemkreatyniny <10 ml/min i pacjentów poddawanych dializoterapii, dlatego należy zachować ostrożnośćstosując walsartan w tej grupie pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłychpacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II, w tym walsartanu lub inhibitorówACE z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60ml/min /1,73 m2) (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Valzek należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby, przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach na początku leczenia walsartanem u pacjentów ze znacznym niedoboremsodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, możewystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze.

Przed rozpoczęciem leczenia walsartanem należy wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania walsartanu w przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jednej czynnej nerki.

Krótkotrwałe podawanie walsartanu 12 pacjentom z wtórnym nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym,spowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, nie wywołało istotnych zmianhemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny w surowicy lub azotumocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, ponieważ inne leki działające na układ renina-angiotensynamogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentówz jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, dlatego zaleca się monitorowanie czynności nereku pacjentów leczonych walsartanem.

Stan po przeszczepieniu nerki

Dotychczas brak doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Nie należy stosować walsartanu u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ układrenina-angiotensyna nie jest pobudzony u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jestszczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawkidwudzielnej albo kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie ciąży.Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania

w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeślito właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Wykazano, że jednoczesne stosowanie kaptoprylu z walsartanem nie przynosi żadnej dodatkowejkorzyści klinicznej, natomiast zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniumonoterapią jednym lub drugim lekiem (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dlatego nie zaleca się jednoczesnegostosowania walsartanu i inhibitora ACE.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocenastanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenęczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego zwykle powoduje pewne obniżenieciśnienia tętniczego, ale przerwanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienietętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem, że pacjent przestrzega zaleceń odnośniedawkowania (patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynnościnerek (w tym ostrej niewydolności nerek) może być zwiększone, jeśli produkt leczniczy Valzek jeststosowany jednocześnie z inhibitorem ACE. U pacjentów z niewydolnością serca potrójne leczenieskojarzone inhibitorem ACE, beta-adrenolitykiem i i walsartanem nie wykazało żadnej klinicznejkorzyści (patrz punkt 5.1). Takie leczenie skojarzone wyraźnie zwiększa ryzyko wystąpienia działańniepożądanych i z tego powodu nie jest zalecane. Również nie zaleca się potrójnego leczeniaskojarzonego inhibitorem ACE, antagonistą receptora mineralokortykoidowego i walsartanem. Takieleczenie skojarzone należy prowadzić pod nadzorem lekarza i często kontrolować czynność nerek,stężenie elektrolitów i ciśnienie tętnicze.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia pacjentów z niewydolnością serca. Ocena stanupacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek (patrz punkt

4.2). Stosowanie walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca zwykle powoduje pewne obniżenieciśnienia tętniczego, ale przerwanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienietętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem, że pacjent przestrzega zaleceń odnośniedawkowania (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywnościukładu renina-angiotensyna (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenieinhibitorami ACE związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkichprzypadkach, z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ponieważ walsartan jest antagonistąreceptora angiotensyny II, nie można wykluczyć, że stosowanie produktu leczniczego Valzek możebyć związane z zaburzeniami czynności nerek.

Nie należy stosować jednocześnie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II u pacjentówz nefropatią cukrzycową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtanii głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka;u niektórych z tych pacjentów już wcześniej występował obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniuinnych leków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczymValzek u pacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy oraz nie należy ponownie podawaćproduktu leczniczego Valzek u tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i pogorszeniaczynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady układuRAA za pomocą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensynyII lub aliskirenu (patrz punkt 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest uważane za niezbędne, należy ją stosować tylko podnadzorem lekarza i często kontrolować czynność nerek, stężenie elektrolitów i ciśnienie tętnicze. Nie

należy stosować jednocześnie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz poddawanych dializoterapii, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania walsartanu.Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny większym niż30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasuw surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy walsartan jeststosowany podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), które mogą wpływać naczynność nerek. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II, w tym walsartanulub inhibitorów ACE inhibitorów z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek (GFR <60 ml / min / 1,73 m2) (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Valzek jest przeciwwskazany do stosowaniau dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby orazu pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne z podawaniem walsartanudzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jestograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa 80 mg.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna (RAS) za pomocą antagonisty receptora angiotensyny

II, inhibitora ACE lub aliskirenu:

Dane uzyskane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna(RAS) za pomocą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensynyII lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania działań niepożądanych, takich jakniedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolnośćnerek), w porównaniu do stosowania pojedynczego leku działającego na RAS (patrz punkty 4.3, 4.4i 5.1).

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), w tym walsartanu lubinhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentówz cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml / min / 1,73 m2) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRA), w tym walsartanu. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłekontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania lekumoczopędnego, ryzyko toksycznego działania litu może być prawdopodobnie dodatkowo zwiększone.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierającepotas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego na stężeniepotasu jednocześnie z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Wymagana ostrożność podczas jednoczesnego stosowania

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ możenastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne stosowanieantagonistów receptora angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do podwyższonego ryzykapogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego zaleca siękontrolę czynności nerek na początku leczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnieniapacjenta.

Białka transportujące

Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowegoOATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tychobserwacji jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np.ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyćogólnoustrojowe narażenie na walsartan. Należy zachować właściwą ostrożność podczasrozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania tych leków.

Inne

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcjiwalsartanu z żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.

Dzieci i młodzież

W nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży, u których często współistnieją zaburzenia czynnościnerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancjihamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy.Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie pierwszegotrymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA jest przeciwwskazane w trakcie drugiegoi trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w trakciepierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzykazwiązanego ze stosowaniem AIIRA, niemniej takie ryzyko może istnieć dla tej grupy leków. Jeślidalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowaniaw trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeślito właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie. Stwierdzono, że przyjmowanie AIIRA w drugimi trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na płód (pogorszenie czynności nerek,małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie,hiperkaliemia) – patrz również punkt 5.3.

W razie narażenia na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki płodu.

Noworodki, których matki stosowały AIIRA, należy uważnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ponieważ brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią, nie zalecasię podawania produktu leczniczego Valzek i zaleca się zastosowanie leków o lepiej ustalonym profilubezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodka lubwcześniaka.

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniudoustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanejdo stosowania u ludzi, w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki320 mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów.W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćsporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczymogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem byłaporównywalna z częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała jegowłaściwościom farmakologicznym. Wydaje się, że częstość występowania działań niepożądanych niebyła związana z dawką ani czasem trwania leczenia; nie wykazano również związku z płcią, wiekiemlub rasą pacjentów.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu walsartanu do obrotu i z badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania (najczęstszedziałania wymieniono w pierwszej kolejności) w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. W obrębie każdej grupy o określonej częstościwystępowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Dla działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu walsartanu do obrotu i w badaniachlaboratoryjnych niemożliwe jest ustalenie częstości ich występowania, dlatego wymienione sąz określeniem częstości jako „nieznana”.

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy,

hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnychZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych,

zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejNieznana Ból mięśniZaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność i zaburzenia czynności nerek,

zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Uczucie zmęczenia

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat.Za wyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (takich jak ból brzucha, nudności, wymioty) orazzawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasileniadziałań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentów pediatrycznychw wieku od 6 do 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 latwykazała, że trwające do jednego roku leczenie walsartanem nie miało całościowego, istotnegoklinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1-6 lat,kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgonyi pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia tewystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowyz leczeniem walsartanem nie został ustalony. W drugim badaniu, do którego włączono 75 dzieciw wieku 1-6 lat nie odnotowano przypadków znacznego zwiększenia aktywności transaminazwątrobowych ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściej obserwowano hiperkaliemię.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentówpo zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilubezpieczeństwa stwierdzanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być to związanez chorobą podstawową pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły u dorosłych pacjentów pozawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca są wymienione poniżej:

Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badane wyłącznie u dorosłych

pacjentów)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często HiperkaliemiaNieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia

Zaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego,

zawroty głowy związane z pozycją ciała Niezbyt często Omdlenie, bóle głowy

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca

Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie

ortostatyczne

Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnychZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Nudności, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowyNieznana Pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana Ból mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Niewydolność i zaburzenia czynności nerekNiezbyt często Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Nieznana Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we

krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Osłabienie, uczucie zmęczenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co możedoprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia produktu leczniczego oraz rodzajui nasilenia objawów, najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia. W przypadku wystąpienianiedociśnienia tętniczego pacjenta należy położyć na plecach i skorygować objętość krwi krążącej.Zastosowanie hemodializy w celu usunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów angiotensyny II, preparaty proste;

kod ATC: C09CA03

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptoraangiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny zaznane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniureceptora AT1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje siędziałać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawetczęściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązałsię lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotnew regulacji sercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II),która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACEi brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszluw przypadku stosowania antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniachklinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowaniasuchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niżu pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznympacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, u 19,5% osóbotrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne wystąpił kaszelw porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).

Nadciśnienie tętnicze

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnieniatętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawkidoustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalneobniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4 do 6 godzin. Działanie przeciwnadciśnienioweutrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania działanieprzeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalne staje się w ciągu4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego.Nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnieniaz odbicia ani zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym. U pacjentów z nadciśnieniemtętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalaniealbumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średniawieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min),prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężeniekreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p<0,001) o 42% (–24,2μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (–

1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną, pomimopodobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia tętniczego w obu grupach. W badaniu DROP (ang.Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zakresie

zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze =150/88 mmHg)z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek(średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Przeprowadzono randomizację pacjentów dojednej z grup przyjmujących walsartan w 3 dawkach (160, 320 i 640 mg/dobę). Leczenie prowadzonoprzez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszaniaUAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamiennezmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do wartości wyjściowych w grupie leczonejwalsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% w grupie leczonejwalsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniemtętniczym i cukrzycą typu 2.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego orazz objawami przedmiotowymi, podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznym zastoinowejniewydolności serca i (lub) lewokomorowej niewydolności skurczowej (objawiającej się frakcjąwyrzutową serca ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii lubangiografii kontrastowej). Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawałumięśnia sercowego byli losowo przypisywani do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu,kaptoprylu lub walsartanu w skojarzeniu z kaptoprylem. Średni czas leczenia wynosił dwa lata.Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Walsartan byłrównie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny po zawalemięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we wszystkich grupach(walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5% i walsartan + kaptopryl: 19,3%). Dodanie walsartanu dokaptoprylu nie przyniosło żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do podawania samegokaptoprylu. Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy walsartanem a kaptoprylem w zakresieśmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowegoczy choroby podstawowej. Walsartan zwiększał również czas przeżycia i zmniejszał śmiertelnośćz powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz skracał czas hospitalizacji z powoduniewydolności serca, powtórnego zawału mięśnia sercowego, resuscytacji krążeniowej i udaruniezakończonego zgonem (drugorzędowy złożony punkt końcowy). U pacjentów leczonych poprzebytym zawale mięśnia sercowego profil bezpieczeństwa walsartanu odpowiadał przebiegowiklinicznemu. W zakresie czynności nerek zaobserwowano podwojenie stężenia kreatyniny w surowicyu 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzonewalsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Leczenie przerwanoz powodu różnego typu zaburzeń czynności nerek u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3%pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem.W ramach oceny pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego należy przeprowadzić ocenęczynności nerek. Nie stwierdzono różnic w całkowitej śmiertelności, śmiertelności z powodu zaburzeńukładu sercowonaczyniowego oraz chorobowości, podczas jednoczesnego podawania lekówblokujących receptory β-adrenergiczne z walsartanem i kaptoprylem, podawania wyłącznie walsartanulub wyłącznie kaptoprylu. Niezależnie od zastosowanego leku, śmiertelność była mniejsza w grupiepacjentów leczonych lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne, co potwierdza znane korzyści zestosowania leków blokujących receptory β-adrenergiczne w tej populacji pacjentów.

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznymporównującym walsartan do placebo pod względem chorobowości i śmiertelności u 5010 pacjentówz niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA), otrzymującychstandardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF <40% i średnicą wewnętrzną lewejkomory w czasie rozkurczu LVIDD >2,9 cm/m2. Podstawowa terapia składała się z inhibitorów ACE(93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny (67%) i leków blokujących receptory β-adrenergiczne(36%). Średni okres obserwacji wyniósł prawie dwa lata. Średnia dawka dobowa walsartanu

w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg. W badaniu oceniono dwa pierwszorzędowe punkty końcowe:śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz punkt końcowy złożony - śmiertelnośći chorobowość w związku z niewydolnością serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego),zdefiniowany jako zgon, nagły zgon z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lubpodawanie dożylne leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godzinybez hospitalizacji. Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonejwalsartanem (19,7%) i otrzymującej placebo (19,4%). Podstawową korzyścią było zmniejszenieo 27,5% (95% przedział ufności: 17% do 37%) ryzyka dotyczącego czasu do pierwszej hospitalizacjiw związku z niewydolnością serca (odpowiednio 13,9% i 18,5%). Wyniki wskazujące wyższośćplacebo (złożony punkt końcowy śmiertelności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie otrzymującejplacebo i 25,4% w grupie leczonej walsartanem) obserwowano u tych pacjentów, u którychzastosowano leczenie skojarzone trzema lekami: inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne i walsartanem. Korzyści w zakresie chorobowości były największe w podgrupiepacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE (n=366). W tej podgrupie pacjentów śmiertelnośćz jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza, o 33%, podczas leczenia walsartanemw porównaniu z placebo (95% przedział ufności: –6% do 58%) (odpowiednio 17,3% dla walsartanui 27,1% dla placebo), a złożone ryzyko śmiertelności i chorobowości było mniejsze o 44%(odpowiednio 24,9% dla walsartanu i 42,5% dla placebo). Wśród pacjentów otrzymujących inhibitorACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny byłapodobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (21,8%) i grupie otrzymującej placebo (22,5%).Złożone ryzyko śmiertelności i chorobowości było znacząco mniejsze, o 18,3% (95% przedziałufności: 8% do 28%), dla walsartanu w porównaniu z placebo (odpowiednio 31,0% i 36,3%). W całejpopulacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanem stwierdzonoznaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawów przedmiotowych i podmiotowychniewydolności serca, takich jak duszność, zmęczenie, obrzęki i szmery oddechowe, w porównaniu dopacjentów przyjmujących placebo. Jakość życia pacjentów leczonych walsartanem była lepsza, jakwykazała w punkcie końcowym zmiana w punktacji wg Minnesota Living with Heart Failure Qualityof Life w stosunku do stanu początkowego, w porównaniu z placebo. Frakcja wyrzutowa w punkciekońcowym u pacjentów leczonych walsartanem znacząco zwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewejkomory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalała w stosunku do stanu początkowegow porównaniu z placebo.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEz antagonistą receptora angiotensyny II.

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub naczyniowo-mózgowymi w wywiedzie lub z cukrzycą typu 2, z potwierdzonymuszkodzeniem narządów docelowych. VA NEPHRON-D było badaniem z udziałem pacjentówz cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały znaczącego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) chorobowośćoraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego w porównaniu domonoterapii. Biorąc pod uwagę ich podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą sięrównież do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentówz nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptoraangiotensyny II.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)było badaniem zaprojektowanym w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowegoleczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema. Badanie zostało przedwcześnieprzerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu dogrupy otrzymującej placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze

występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek), w porównaniu do grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 latoraz 165 w wieku od 1 do 6 lat. Do najczęstszych chorób współistniejących o potencjalnym wpływiena występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badania należały zaburzenia nerek i układumoczowego oraz otyłość.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat znadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10,40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymywalitabletki walsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec 2-tygodniowego okresu leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak irozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Podsumowując, trzy wielkości dawekwalsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczegowzględem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponowniezrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. Upacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartościskurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupieplacebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętniczebyło podobne do obserwowanego w grupie placebo. Podsumowując, walsartan konsekwentniewywierał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupachzróżnicowanych demograficznie.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat znadciśnieniem tętniczym, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupyotrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy≥18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kgdo <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała ≥80 kgpodawano 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanemzmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentówleczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniurównoważności). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, zezmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Pacjenci w wieku od 1 do 6 lat uczestniczyli w dwóch badaniach klinicznych (odpowiednio po 90 i 75pacjentów). Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniuskuteczność walsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcji naleczenie od dawki. W drugim badaniu, podawanie większych dawek walsartanu było związane zwiększym obniżeniem ciśnienia tętniczego, jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nieosiągnęła znamienności statystycznej, a różnica pomiędzy grupą, w której podawano substancjęczynną, a grupą przyjmującą placebo nie była istotna (patrz punkt 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań walsartanu wewszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością sercapo świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2, informacja dotycząca stosowanialeku u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po 2-4godzinach w przypadku tabletek oraz po 1-2 godzinach w przypadku roztworu. Średnia bezwzględnabiodostępność leku wynosi 23% i 39% odpowiednio po podaniu tabletek i roztworu. W przypadkupodania walsartanu z pokarmem pole pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny po podaniudawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek z posiłkiem i w grupieprzyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznie znamienneosłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiążesię z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Metabolizm

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jestwykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach(poniżej 10% AUC dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznienieczynny.

Eliminacja

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerki w moczu(około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanuz osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu).Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Pacjenci z niewydolnością serca:

Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacjiwalsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są podobne. Wartości AUCi Cmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresiedawkowania (40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosiok. 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi ok. 4,5 l/h. Wiek nie wpływa naobserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększone narażenieogólnoustrojowe na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miałoto jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30%całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nereki ogólnoustrojowym narażeniem na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowanialeku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Obecnie brakdoświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny<10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego walsartan należy stosować ostrożnie w tych grupachpacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego zastosowanie dializy w celu usunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z żółcią, zasadniczo w niezmienionej postaci. Walsartannie ulega biotransformacji w istotnym stopniu. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniułagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie narażenia (AUC) w porównaniu zezdrowymi osobami. Jednakże nie zaobserwowano korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu,a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań walsartanu u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 do 16 lat) z nadciśnieniemtętniczym, otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc.,maksymalna dawka 80 mg), klirens (l/h/kg) walsartanu był porównywalny w całym zakresie wieku od1 do 16 lat i był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących produktleczniczy w tej samej postaci.

Zaburzenia czynności nerek

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnegodziałania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacjiprowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnieniarozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnejzalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobęi pacjenta o masie ciała 60 kg). W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu(od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych(erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększeniestężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki stosowaneu szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnejzalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobęi pacjenta o masie ciała 60 kg).U małp szerokonosych po zastosowaniu podobnych dawek zmianybyły zbliżone, choć cięższe, szczególnie ze strony nerek, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię,obejmującą również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny. W przypadku obu gatunkówzaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Stwierdzono, że wszystkiezmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który powoduje długoutrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. W przypadku stosowaniawalsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatuprzykłębuszkowego raczej nie występuje.

Dzieci i młodzież

Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 10 - 35%maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonejna podstawie narażenia ogólnoustrojowego) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dniapo urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżej wymienione działaniastanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensynyoraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II; działania te obserwuje się w wyniku leczenia szczuróww pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, a niekiedy może

wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczuryotrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczeniawalsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowe dojrzewanie nerek jestprocesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Dlatego nie można wykluczyć, że dane temają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy dane przedkliniczne nie budzązastrzeżeń, co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaWapnia wodorofosforan bezwodnyKrospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Valzek 80 mg

Wielkość opakowania: 28 szt. tabletek.

Opakowanie bezpośrednie stanowi pojemnik z HDPE o pojemności 30 ml z zakrętką z PP zawierającąśrodek suszący, z pierścieniem gwarancyjnym i zamknięciem zabezpieczającym przed dostępemdzieci, w tekturowym pudełku.

Valzek 160 mg

Wielkość opakowania: 28 szt. tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

W celu ochrony produktu leczniczego przed dostępem osób niepowołanych i dzieci zakrętkaopakowania zaopatrzona jest w plombę gwarancyjną i mechanizm blokady odkręcania.Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania: