CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zopridoxin, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejZopridoxin, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejZopridoxin, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejZopridoxin, 20 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 94,18 mg; aspartam 1,25 mg.

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 188,37 mg; aspartam 2,50 mg.

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 282,56 mg; aspartam 3,75 mg.

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 20 mg olanzapiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 376,75 mg; aspartam 5 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej

5 mg: żółta do bladożółtej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy ok. 6,4 mm,z wytłoczonym oznakowaniem „5” po jednej stronie.

10 mg: żółta do bladożółtej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy ok. 9,1 mm,z wytłoczonym oznakowaniem „10” po jednej stronie.

15 mg: żółta do bladożółtej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy ok. 10,4 mm,z wytłoczonym oznakowaniem „15” po jednej stronie.

20 mg: żółta do bladożółtej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy ok. 12,1 mm,z wytłoczonym oznakowaniem „20” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną,olanzapina jest wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrzpunkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg raz na dobę w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: Zalecana dawka początkowa wynosi10 mg na dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiecnawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodumanii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w raziepotrzeby optymalizując jej dawkę) i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkoweleczenie objawów afektywnych.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawka dobowa może być w późniejszym okresie ustalana w zależności od stanuklinicznego pacjenta w zakresie od 5 do 20 mg na dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowanądawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta i powinno byćdokonywane nie częściej niż co 24 godziny.

Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku kończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszaniedawki leku.

Olanzapina tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapiną tabletkipowlekane, z podobną szybkością i stopniem wchłaniania. Ma takie samo dawkowanie i częstotliwośćpodawania jak olanzapina tabletki powlekane.

Olanzapina tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana alternatywnie do olanzapiny tabletki powlekane.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg na dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak jej zastosowanie należyrozważyć u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrzrównież punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może

2

być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

W przypadku obecności więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzanez zachowaniem ostrożności.

Jeśli konieczne jest zwiększanie dawki o 2,5 mg, należy stosować olanzapinę w postaci tabletek powlekanych. (Patrz punkty 4.5 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badańz udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Tabletkę Zopridoxin ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy umieszczać w jamie ustnej, gdzieulega ona szybkiemu rozproszeniu w ślinie i może być łatwo połknięta. Tabletkę trudno jest wyjąćz jamy ustnej w stanie nienaruszonym. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jestdelikatna, należy ją zażywać bezpośrednio po otwarciu blistra. Ewentualnie, bezpośrednio przedpodaniem, tabletkę można rozpuścić w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (sokupomarańczowego, soku jabłkowego, mleka, kawy).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem. Nie jest zalecana do leczenia tej szczególnej grupypacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeńnaczyniowo­mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (trwających od 6 do12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychoząspowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapinąw porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio: 3,5% wobec 1,5%).Zwiększona śmiertelność nie była związana z wielkością dawki olanzapiny (średnia dobowa dawka4,4 mg) lub z czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka mogącymi predysponować badanąpopulację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, były: wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja,niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lubjednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność wśród pacjentów leczonych olanzapinąbyła większa niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo niezależnie od wymienionych czynnikówryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe(np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotnezwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie

3

pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo(odpowiednio: 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u którychwystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono występowanie wcześniej czynnikówzwiększających ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie pochodzenia naczyniowego lub mieszanego zostałyuznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związkuz leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w trakcie tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często (i częścieju pacjentów leczonych olanzapiną niż u pacjentów przyjmujących placebo) zgłaszano nasilenieobjawów parkinsonizmu i omamy (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niżplacebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych warunkiem był stabilny stankliniczny pacjentów po zastosowaniu najmniejszej skutecznej dawki leków przeciw parkinsonizmowi(agonistów dopaminy) na początku badania oraz stosowanie tych samych leków przeciwparkinsonizmowi w tych samych dawkach przez cały okres badania. Podawanie olanzapinyrozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę i następnie zwiększano – w zależności od decyzji badacza –maksymalnie do 15 mg na dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem lekówprzeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, możewystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostraniewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące naZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie bez innych klinicznych objawów ZZN, należyodstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy,sporadycznie z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt

4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może byćczynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. mierząc stężenie glukozywe krwi przed rozpoczęciem badania, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie razna rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Zopridoxin,należy obserwować, czy nie występują u nich objawy hiperglikemii (takie jak polidypsja, poliuria,polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycynależy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy systematycznie sprawdzaćmasę ciała, np. przed rozpoczęciem badania, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, anastępnie raz na kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany stężenia lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian stężenialipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniamiprzemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt leczniczyZopridoxin, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymileczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, po 12 tygodniach leczeniaolanzapiną a następnie co 5 lat.

Aktywność antycholinergiczna

4

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznychujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczeniekliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jestograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołukrokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych AlAT i AspAT, zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachowaćostrożność i zaplanować badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub)AspAT, u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niewydolności wątroby, upacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentówstosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzonozapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszanąpostać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniemszpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikuspowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentówz hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapinąi walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonycholanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF]  500 milisekund [ms] w każdym momencie porozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania)występowało niezbyt często (od 0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnychróżnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należyzachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodującychwydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonymzespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśniasercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Zakrzep z zatorami

Niezbyt często (≥0,1% do <1%) zgłaszano występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnympozostające w czasowym związku z leczeniem olanzapiną. Nie ustalono przyczynowego związkumiędzy żylną chorobą zakrzepowo-zatorową a leczeniem olanzapiną. Jednak ponieważ u pacjentów zeschizofrenią często istnieją nabyte czynniki ryzyka zakrzepów z zatorami w układzie żylnym, należyokreślić wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami (np. unieruchomienie) i zastosowaćśrodki zapobiegawcze.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na OUN, należy zachować ostrożnośćstosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jestdziałanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy,ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

5

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubznajdujących się pod wpływem czynników obniżających próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszanonapady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano wwywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Dyskinezy późne

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej dyskinezy późne związane ze stosowanymleczeniem występowały z istotnie statystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowaniaolanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlategojeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe późnychdyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy temogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wówczas wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych z olanzapiną niezbytczęste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego upacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowychu pacjentów stosujących ten lek. W retrospektywnym, obserwacyjnym badaniu kohortowym ryzykonagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwukrotnie większe, niżu pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałempacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększeniemasy ciała, zmiany parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8i 5.1).

Fenyloalanina

Zopridoxin tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawiera aspartam, będący źródłem fenyloalaniny. Produkt może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

Laktoza

Zopridoxin zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczym i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lubhamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, alezalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

6

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznyminhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne (Cmax) olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało sięśrednio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC)zwiększało się średnio odpowiednio o 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowaniafluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak cyprofloksacyna, należy rozważyćzmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczynania leczenia inhibitoremCYP1A2 należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny.

Możliwość wpływania przez olanzapinę na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistówdopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów cytochromu P450 (np. CYP1A2, CYP2D6,CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4), dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnychinterakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmunastępujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlakmetaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń walproinianu w osoczu podczas stosowania tego leku nie wykazało, by konieczna była zmiana jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogącehamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu chorobyParkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę jednocześnie z produktami leczniczymi, którepowodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformowaćpacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczeniaolanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna byćstosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadryzykiem dla płodu.

Po urodzeniu, u noworodków, które poddane były ekspozycji na leki przeciwpsychotyczne (w tymolanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tymobjawów pozapiramidowych i (lub) odstawiennych, o różnym nasileniu i czasie trwania ponarodzinach. Zgłaszano pobudzenie, zwiększone lub zmniejszone napięcie mięśni szkieletowych,

7

drżenia, senność, niewydolność oddechową i zaburzenia karmienia. Dlatego noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika domleka kobiecego. U niemowląt średnią ekspozycję (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym oceniano na1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy odradzać pacjentkom karmieniepiersią podczas przyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentównależy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdówmechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniemolanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększeniestężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenieapetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza,niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe i bezobjawowe zwiększenieaktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka,bóle stawowe, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gammaglutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatynowej iobrzęk.

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych pochodzące zezgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy ookreślonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającymsię nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko(<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Eozynofilia Małopłytkowość11 Leukopenia10 Neutropenia10

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie Zwiększenie stężenia Rozwój lub Hipotermia12masy ciała1 cholesterolu2,3 nasilenie cukrzycy Zwiększenie stężenia sporadycznie

glukozy4 związane z kwasicą Zwiększenie stężenia ketonową lub

8

triglicerydów2,5 śpiączką, w tymCukromocz przypadkiZwiększenie apetytu śmiertelne (patrz punkt 4.4)11

Zaburzenia układu nerwowego

Senność Zawroty głowy Napady drgawek, Złośliwy zespół Akatyzja6 w większości neuroleptyczny Parkinsonizm6 przypadków (ZZN) (patrz punkt Dyskineza6 u pacjentów 4.4)12

z drgawkami lub Objawy czynnikami ryzyka odstawienne7, 12

ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11 Dyskinezy późne11 Amnezja9 Dyzartria Zespół niespokojnych nóg

Zaburzenia serca

Bradykardia CzęstoskurczWydłużenie odstępu komorowy lubQTc (patrz punkt migotanie komór,

4.4) nagła śmierć (patrz punkt 4.4)11

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie Zakrzepicaortostatyczne10 zatorowa (w tym zator tętnicy płucnej

oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa9 Zaburzenia żołądka i jelit

Łagodne, Wzdęcia9 Zapalenie trzustki11przemijające działanie Nadmierne antycholinergiczne, w wydzielanie śliny

tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przejściowe, Zapalenie wątrobybezobjawowe ( w tymzwiększenie wątrobowokomórkoaktywności we alboaminotransferaz cholestatycznewątrobowych (AlAT, uszkodzenieAspAT), zwłaszcza w wątroby lubpoczątkowej fazie mieszana postaćleczenia (patrz punkt uszkodzenia

4.4) wątroby)11

9

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Nadwrażliwość na

światło

Łysienie

Polekowa

reakcja z

eozynofilią i

objawami

ogólnymi -

DRESS

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle stawowe9 Rabdomioliza11 Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu

Zatrzymanie moczuUczucie parcia na pęcherz11

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zespół odstawieniau noworodka(patrz punkt

4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji u Brak miesiączki

mężczyzn Powiększenie piersi

Zmniejszone libido u Mlekotok u kobiet

mężczyzn i kobiet Ginekomastia lub

powiększenie piersi

u mężczyzn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

Zmęczenie

Obrzęk

Gorączka10

Badania diagnostyczne

Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie

stężenia aktywności fosfatazy całkowitego

prolaktyny w zasadowej10 stężenia bilirubiny

osoczu8 Duża aktywność

fosfokinazy

kreatynowej11

Duża aktywność

gamma

glutamylotransferazy10

Duże stężenie kwasu

moczowego10

Priapizm12

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriachwskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI). Po krótkim leczeniu (mediana czasu trwania47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzoczęsto (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałegostosowania leku (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7%i 12,3% pacjentów).

10

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów)był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przedrozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowano w przypadku prawidłowych wartości początkowych mierzonych na czczo(<5,17 mmol/1), które uległy zwiększeniu do dużych (≥6,2 mmol/1). Zmiany początkowego stężeniacholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do wartości dużych(≥6,2 mmol/1) występowały bardzo często.

4 Obserwowano w przypadku prawidłowych wartości początkowych mierzonych na czczo(<5,56 mmol/1), które uległy zwiększeniu do dużych (≥7 mmol/1). Zmiany początkowego stężeniaglukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/1) do dużych (≥7 mmol/1) występowałybardzo często.

5 Obserwowano w przypadku prawidłowych wartości początkowych mierzonych na czczo(<1,69 mmol/1), które uległy zwiększeniu do dużych (≥2,26 mmol/1). Zmiany początkowego stężeniatriglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych(≥2,26 mmol/1) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonycholanzapiną liczbowo była większa, jednak różnica nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupąotrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzjęi dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodubraku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lubprzewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznaczniestwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej dyskinez późnych i (lub) innych późnych zaburzeńpozapiramidowych.

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów,takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności i wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyłogórną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny napoczątku leczenia było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny byłona ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotności górnej granicy normy.

9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Baziedotyczącej Olanzapiny.

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały niepożądane, istotne klinicznie zmiany przyrostu masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL lub HDL albo triglicerydów, zwiększał sięz czasem. U dorosłych pacjentów leczonych przez 9-12 miesięcy, tempo wzrostu średniego stężeniaglukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

11

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczenieolanzapiną związane było z większą częstością występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeńnaczyniowo­mózgowych w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymidziałaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów byłynieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała,letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy.Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem obserwowano częstsze(≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytui zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub solą semisodową kwasu walproinowego podczas aktywnej fazyleczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% wstosunku do początkowej masy ciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celuzapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane zezwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednakporównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczaskrótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Przy podobnej ekspozycji istotne kliniczniezwiększenie masy ciała (≥7%) występuje częściej w populacji młodzieży, niż u pacjentów dorosłych.Wielkość przyrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, u których wystąpiłoistotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałego stosowania produktu(co najmniej 24 tygodnie), niż podczas krótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.

Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15.Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: sedacja (w tym: nadmierna potrzeba snu, letarg, senność). Zaburzenia żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

12

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana czasu trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku dowartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), natomiast o ≥15% i o ≥25% -często (odpowiednio 7,1% i 2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24tygodnie), zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% wystąpiło u 89,4%pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowano w przypadku prawidłowych wartości początkowych mierzonych na czczo(<1,016 mmol/1), które uległy zwiększeniu do dużych (≥1,467 mmol/1) i zmian stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości początkowo granicznych (≥1,016 mmol/l do <1,467 mmol/l) dodużych (≥1,467 mmol/1).

15 Często obserwowano zmiany stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartościpoczątkowo prawidłowych (<4,39 mmol/1), do dużych (≥5,17 mmol/1). Zmiany stężenia cholesterolucałkowitego mierzonego na czczo z wartości początkowo granicznych (≥4,39 mmol/l do <5,17mmol/l) do dużych (≥5,17 mmol/1) występowały bardzo często.

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lubagresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji dośpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka,prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążeniai oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż450 mg, ale też przypadki przeżycia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.

Postępowanie

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie

13

żołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanegozmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

W oparciu o stan kliniczny pacjenta, należy wdrożyć leczenie objawowe i monitorowanie czynnościnajważniejszych dla życia narządów, w tym leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążenioweji podtrzymywanie czynności układu oddechowego. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy aniinnych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważbeta­stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układusercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarskaoraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny, oksazepiny, tiazepiny ioksepiny, kod ATC: N05A H03.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym szerokie działanie farmakologiczne w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) donastępujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1; D2, D3, D4, D5,cholinergicznych receptorów muskarynowych m1-m5, 1-adrenergicznych oraz do histaminowychreceptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku doreceptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność wobec receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynnośćneuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10) mając jednocześnie niewielki wpływna drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowyodruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niżwymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanychz aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu z zastosowaniem pozytonowej tomografiiemisyjnej (PET), po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większewysycenie receptorów 5HT2A, niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowemetodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT-Single Photon Emission ComputedTomography) przeprowadzone u osób ze schizofrenią wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanychw prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentówodpowiadających na leczenie rysperydonem oraz niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi,natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenieklozapiną.

Skuteczność kliniczna

W dwóch spośród dwóch badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz w dwóch spośród trzechbadań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią,u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotniestatystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

14

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartościwyjściowe: 16,6 w skali depresji Montgomery-Asberg), drugorzędowa analiza prospektywna zmianypoziomu nastroju na końcu w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącąjego poprawę (p=0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0), w porównaniu z haloperydolem (­3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skutecznośćw porównaniu z placebo i solą semisodową kwasu walproinowego w zmniejszeniu objawów manii.Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetekpacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniuprzeprowadzonym u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie,dodanie do leczenia olanzapiny w dawce 10 mg (jako uzupełnienia do leczenia litem lubwalproinianem) powodowało po 6 tygodniach większą redukcję objawów manii niż leczenie przyzastosowaniu samego litu lub walproinianu.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w stosunku do litu w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p=0,055).

W 18-miesięcznym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lubepizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiemstabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagidługotrwałego stosowania olanzapiny w skojarzeniu z litem albo z walproinianem nad stosowaniemlitu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnejdwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) sąograniczone. Obejmują wyniki krótkotrwałych badań skuteczności leczenia schizofrenii (6 tygodni) iepizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie) u mniej niż 200pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większy przyrostmasy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesteroluLDL, triglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Niema danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwadługotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwadługotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badańklinicznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Olanzapina tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapiną tabletkipowlekane, przy podobnej szybkości i stopniu wchłaniania.

15

Olanzapina tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana alternatywnie do olanzapiny tabletki powlekane.

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenie maksymalne w osoczuw ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanobezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz z 1-kwaśnąglikoproteiną.

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie na drodze sprzęgania i utleniania. Głównymwystępującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Izoenzymy CYP1A2 oraz CYP2D6 cytochromu P450 biorą udział w tworzeniumetabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazałyznamiennie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologicznazależy głównie od związku macierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny w fazieeliminacji był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio: 51,8 i 33,8godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio: 17,5 i 18,2 1/h). Obserwowana u osóbw podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w takichgranicach, jakie zaobserwowano u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku >65 lat,podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnymprofilem zdarzeń niepożądanych.

Średni okres półtrwania olanzapiny w fazie eliminacji był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio: 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio: 18,9 i 27,3 1/h).Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869)był porównywalny.

Niewydolność nerek

Nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji oraz w klirensieleku pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) a zdrowymiosobami (okres półtrwania odpowiednio: 37,7 godzin i 32,4 godziny, klirens odpowiednio 21,2 1/hi 25,0 1/h). Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapinywystępowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.

Osoby palące

U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania olanzapinyw fazie eliminacji był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 1/h) w porównaniu zezdrowymi i niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 1/h).

W porównaniu z osobami palącymi (mężczyźni i kobiety), u osób niepalących średni okres półtrwaniaw fazie eliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 1/hw stosunku do 27,7 1/h).

16

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest maływ porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większau młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi obejmowały mniejsząśrednią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogąwpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni, po podaniu doustnym, były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.(u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadkówśmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały, to: sedacja, ataksja, drżenia,przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małppojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzeniaświadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Dochodziło do rozwinięcia siętolerancji na hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki dotyczące wzrostubyły po dużych dawkach zmniejszone. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężeniaprolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne wnabłonku pochwy i gruczole sutkowym.

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, który obserwowano u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne oddawki zmniejszenie ilości krążących leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilościkrążących leukocytów u szczurów, jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobecszpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilkupsów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dlaolanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg).U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowychi proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

Działanie mutagenne

17

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazujedziałania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wapnia węglan

Skrobia żelowana, kukurydziana Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna Krospowidon (typ A)Aspartam (E 951) Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Otwierane blistry Aluminium/Aluminium/Papier zawierające łącznie 28 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bausch Health Ireland Limited3013 Lake Drive

Citywest Business CampusDublin 24, D24PPT3Irlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 18872 – 5 mg, Zopridoxin; 18873 – 10 mg, Zopridoxin; 18874 – 15 mg, Zopridoxin;

18

18875 – 20 mg, Zopridoxin

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.11.2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09.02.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19