CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twardeAprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twardeAprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg sacharozy i 0,00026 mmol (0,006 mg) sodu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg sacharozy i 0,00022 mmol (0,005 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda (kapsułka).

Kapsułki twarde 125 mg mają postać nieprzezroczystych, twardych kapsułek żelatynowych rozmiaru1, z różowym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukiem czarnym tuszem na korpusie „125mg”.

Kapsułki twarde 80 mg mają postać nieprzezroczystych, twardych kapsułek żelatynowych rozmiaru 2,z białym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukiem czarnym tuszem na korpusie „80mg”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Aprepitant Stada 125 mg/80 mg podaje się jako składnik leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.2).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Aprepitant Stada podaje się przez 3 dni jako składnik schematu, który obejmuje kortykosteroid iantagonistę receptora 5-HT3.

Zalecana dawka to 125 mg doustnie raz na dobę, godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1.i 80 mg doustnie raz na dobę w dniach 2. i 3. rano.

W zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z emetogenną chemioterapiąprzeciwnowotworową u osób dorosłych zaleca się następujące schematy:

1

Schemat chemioterapii o wysokiej emetogenności

Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Aprepitant Stada 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie Brak

Deksametazon 12 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie

Antagoniści Standardowe Brak Brak Brak receptorów 5-HT3 dawki

antagonistów receptorów 5-HT3. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi prawidłowego dawkowania podanymi w drukach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT3.

Deksametazon należy podać 30 minut przed chemioterapią w dniu 1 orazrano w dniach 2. do 4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjamiczynnymi.

Schemat chemioterapii o umiarkowanej emetogenności

Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Aprepitant Stada 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie

Deksametazon 12 mg doustnie Brak Brak

Antagoniści Standardowe dawki Brak Brak receptorów 5-HT3 antagonistów

receptorów 5-HT3. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi prawidłowego dawkowania podanymi

w drukach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT3.

Deksametazon należy podać 30 minut przed chemioterapią w dniu 1. Dawka deksametazonuuwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat włącznie)

Aprepitant Stada podaje się przez 3 dni w ramach schematu obejmującego antagonistę receptora 5-HT3. Zalecana dawka produktu leczniczego Aprepitant Stada w kapsułkach wynosi 125 mg doustniew dniu 1. i 80 mg doustnie w dniach 2. i 3. Aprepitant Stada podaje się doustnie 1 godzinę przedrozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia,produkt leczniczy Aprepitant Stada podaje się rano. Patrz charakterystyka produktu leczniczego(ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśliw skojarzeniu z produktem leczniczym Aprepitant Stada podawany jest kortykosteroid taki jakdeksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty

4.5 i 5.1).

2

Nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego w kapsułkach 80 mg i 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie ma dostępnych danych.

Dane ogólne

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Stada podczasstosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT3. Dodatkoweinformacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5.Należy zapoznać się z ChPL stosowanych jednocześnie produktów leczniczych z grupy antagonistówreceptora 5-HT3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego w zależności od płci pacjenta (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub upoddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki.Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby,natomiast nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.Należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4i 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne

Kapsułki twarde należy połykać w całości.

Produkt leczniczy Aprepitant Stada można przyjmować niezależnie od posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby,natomiast nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należyzachować ostrożność stosując Aprepitant Stada w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Interakcje związane z CYP3A4

Aprepitant Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnesubstancje czynne metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A4 oraz o wąskim zakresieterapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodnealkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególnąostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada w skojarzeniu z irynotekanem,ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego.

3

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9)

U pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę należy ściśle monitorować wartośćmiędzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio) wokresie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada i przez 14 dni po każdorazowej 3-dniowejterapii produktem leczniczym Aprepitant Stada (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojśćdo obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia produktemleczniczym Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczegoAprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji(patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Kapsułki produktu leczniczego Aprepitant Stada zawierają sacharozę. Tego produktu leczniczego nienależy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy.

Kapsułki produktu leczniczego Aprepitant Stada zawierają sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniejniż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem cytochromuCYP3A4. Aprepitant jest także induktorem cytochromu CYP2C9. Podczas leczenia produktemleczniczym Aprepitant Stada następuje zahamowanie cytochromu CYP3A4. Po zakończeniu leczeniaAprepitant Stada powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności cytochromów CYP2C9,CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiemtransportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Hamowanie cytochromu CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4 aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać wosoczu stężenia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez cytochromCYP3A4. Całkowita ekspozycja na podawane doustnie substraty cytochromu CYP3A4 możewzrosnąć nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem leczniczym AprepitantStada; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia substratów cytochromu CYP3A4podawanych dożylnie. Produktu leczniczego Aprepitant Stada nie wolno stosować jednocześnie zpimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3). Hamowanie cytochromuCYP3A4 przez aprepitant może spowodować wzrost stężenia wymienionych substancji czynnych wosoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożnośćpodczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada i doustnych substancjiczynnych metabolizowanych głównie przez cytochrom CYP3A4 oraz o wąskim indeksieterapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl,diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

Kortykosteroidy

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada wschemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należyzmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu podawaną w badaniach klinicznych dotyczącychnudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię wybrano z uwzględnieniem interakcjisubstancji czynnych (patrz punkt 4.2). Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mgw skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, wskojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu,który jest substratem cytochromu CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.

4

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada wschemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu należyzmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należyzmniejszyć o około 50%. Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, wskojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg nadobę, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał wartość AUCmetyloprednizolonu, który jest substratem cytochromu CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w

3. dniu.

Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć się wpóźniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki aprepitantu, ze względu naindukcję cytochromu CYP3A4 przez aprepitant. Można się spodziewać, że działanie to będziesilniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.

Chemioterapeutyczne produkty lecznicze

W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany według schematu: w 1. dniu w dawce 125mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselupodawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważwpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP3A4 podawanych doustnie jestwiększy niż wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP3A4 podawanychdożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie cytostatykami metabolizowanymigłównie lub częściowo przez cytochrom CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachowaćostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowanegłównie lub częściowo przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktuleczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, które mogły byćdziałaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.

Immunosupresyjne produkty lecznicze

Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy-induced nausea and vomiting) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanegozwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresyjne produktylecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus isyrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasuograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresyjnych produktówleczniczych podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Aprepitant Stada.

Midazolam

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada (125 mg/80 mg) imidazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 (alprazolam,triazolam) należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepin w osoczu.

Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu cytochromu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1.dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mgmidazolamu w 1. i 5. dniu leczenia aprepitantem w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę wdniach od 2. do 5.

W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mgw 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przedrozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem oraz w 4., 8. i 15. dniu. Aprepitantzwiększał AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu i o4% w 15. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie istotne.

W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant stosowano wdawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w

1. dniu i deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Ta kombinacja(tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszała wartość AUC midazolamu podanego

5

doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie istotne.

Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i aprepitantu.Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym aprepitantu w pojedynczejdawce 125 mg. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznanyza klinicznie istotny.

Indukcja

Jako łagodny induktor cytochromów CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant możeobniżać osoczowe stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni odrozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczeniaproduktem leczniczym Aprepitant Stada. Dla substratów cytochromów CYP2C9 i CYP3A4pobudzenie aktywności jest przemijające, a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni,następnie powoli zmniejsza się, a do dwóch tygodni od zakończenia leczenia produktem leczniczymAprepitant Stada nie jest już istotny klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczącychwpływu na cytochromy CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tymczasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o którychwiadomo, że są metabolizowane przez cytochrom CYP2C9.

Warfaryna

U pacjentów przewlekle przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy(INR) podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji produktem leczniczym Aprepitant Stada podczas chemioterapii wywołującejnudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu aprepitantu w dawce 125 mg w 1. dniu oraz wdawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu zdrowym ochotnikom w trakcie przewlekłej ustabilizowanejterapii warfaryną, nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC warfaryny R(+) lub S(-) w osoczu w

3. dniu; niemniej jednak, stwierdzono obniżenie minimalnego stężenia warfaryny S(-) (substratucytochromu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło obniżenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenialeczenia aprepitantem.

Tolbutamid

Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu,zmniejszał AUC tolbutamidu (substratu cytochromu CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu orazo 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przedzastosowaniem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojśćdo obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowaniaproduktu leczniczego Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktuleczniczego Aprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metodyantykoncepcji.

W badaniu klinicznym pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającegoetynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie zaprepitantem, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę,z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanymdoustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę. W badaniu tym,w okresie od 9. do 21. dnia, stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%.

6

Antagoniści receptorów 5-HT3

W badaniach klinicznych interakcji produktów leczniczych, aprepitant nie miał istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitudolasetronu).

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego AprepitantStada z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem,itrakonazolem, worykonazolem, posakonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem orazinhibitorami proteazy), ponieważ przewiduje się, że jednoczesne stosowanie tych produktówleczniczych spowoduje kilkukrotny wzrost stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Stada z substancjamiczynnymi silnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną,fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje obniżenie stężenia aprepitantu wosoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Stada.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Stada i produktówziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego leczenia ketokonazolem(który jest silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, AUC aprepitantuwzrosło około 5-krotnie, a średni okres półtrwania aprepitantu w fazie końcowej zwiększył się około3-krotnie.

Ryfampicyna

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego leczenia ryfampicyną(silnym induktorem cytochromu CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, AUC aprepitantu zmniejszyłosię o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojśćdo obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowaniaproduktu leczniczego Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktuleczniczego Aprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metodyantykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących ekspozycji na aprepitant w okresie ciąży. Możliwy toksycznywpływ aprepitantu na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętachnie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi po podaniu dawki125 mg/80 mg. Badania nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu naprzebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).Potencjalny wpływ zmian regulacji neurokininowej na rozrodczość jest nieznany. Produktuleczniczego Aprepitant Stada nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględniekonieczne.

7

Karmienie piersią

Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika domleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczegoAprepitant Stada.

Płodność

Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach nazwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. Wbadaniach tych, dotyczących płodności, nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwegowpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwośćplemników (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Aprepitant Stada może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolnośćprowadzenia pojazdów mechanicznych, rowerów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.Po przyjęciu produktu leczniczego Aprepitant Stada mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrzpunkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa aprepitantu oceniano u około 6500 osób dorosłych w ponad 50 badaniachklinicznych oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, w 2 głównych badaniach klinicznych.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych z większą częstością u dorosłychleczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczeniestandardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC, ang.highly emetogenic chemotherapy) należały: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%), zwiększenieaktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w porównaniu z 1,1%), niestrawność (2,6% wporównaniu z 2,0%), zaparcie (2,4% w porównaniu z 2,0%), ból głowy (2,0% w porównaniu z 1,8%) izmniejszenie łaknienia (2,0% w porównaniu z 0,5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym,zgłaszanym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu z aprepitantem niż u pacjentówotrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanymryzyku wymiotów (MEC, ang. moderately emetogenic chemotherapy), było zmęczenie (1,4% wporównaniu z 0,9%).

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością u dzieci imłodzieży leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentówotrzymujących emetogenną chemioterapię przeciwnowotworową należały: czkawka (3,3% wporównaniu z 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu z 0,0%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano w łącznej analizie badań dotyczących HECoraz MEC z większą częstością dla aprepitantu, niż dla leczenia standardowego u pacjentówdorosłych i dzieci, lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Kategorie częstości występowaniapodane w tabeli zostały ustalone na podstawie badań z udziałem dorosłych; częstości obserwowane wbadaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chyba że w tabeli wskazanoinaczej. Niektóre działania niepożądane występujące u dorosłych z mniejszą częstością nie byłyobserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży.

Częstości występowania są definiowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do<1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko(<1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).

8

Klasa układu narządów Działanie niepożądane CzęstośćZakażenia i zarażenia Zakażenia drożdżakowe, infekcje rzadkopasożytnicze gronkowcowe

Zaburzenia krwi i układu Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość niezbyt częstochłonnego

Zaburzenia układu reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje częstość nieznana odpornościowego anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i zmniejszony apetyt; częstoodżywiania nadmierne pragnienie rzadkoZaburzenia psychiczne niepokój niezbyt często dezorientacja, euforia rzadko

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często zawroty głowy, senność niezbyt często

zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, rzadko zaburzenia smaku

Zaburzenia oka zapalenie spojówek rzadkoZaburzenia ucha i błędnika szumy uszne rzadkoZaburzenia kardiologiczne kołatanie serca niezbyt często bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe rzadko

Zaburzenia naczyniowe nagłe zaczerwienienie skóry twarzy, nagłe niezbyt często

uderzenia gorąca

Zaburzenia układu czkawka częstooddechowego, klatki piersiowej ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, rzadkoi śródpiersia spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, podrażnienie gardła

Zaburzenia żołądka i jelit zaparcie, niestrawność często kwaśne odbijanie, nudności†, wymioty†, niezbyt często refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha,

suchość jamy ustnej, wzdęcie

perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie rzadko jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, neutropeniczne zapalenie okrężnicy

Zaburzenia skóry i tkanki wysypka, trądzik niezbyt częstopodskórnej: nadwrażliwość na światło, nadmierna rzadko potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca

wysypka, zespół Stevensa- Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie

się naskórka

świąd, pokrzywka częstość nieznanaZaburzenia mięśniowo- osłabienie mięśni, kurcze mięśni rzadkoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia czynności nerek i trudności w oddawaniu moczu niezbyt częstoukładu moczowego częstomocz rzadkoZaburzenia ogólne i stany w zmęczenie częstomiejscu podania astenia, złe samopoczucie niezbyt często obrzęki, dyskomfort w obrębie klatki rzadko

piersiowej, zaburzenia chodu

Badania diagnostyczne wzrost aktywności AlAT często wzrost aktywności AspAT, zwiększenie niezbyt często aktywności fosfatazy zasadowej

obecność krwinek czerwonych w moczu, rzadko obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, obniżenie liczby neutrofili, obecność glukozy w moczu,

9

wzmożone wydalanie moczu

†Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni leczenia pochemioterapii i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.

Opis wybranych działań niepożądanych

Profile działań niepożądanych u dorosłych podczas wielokrotnego stosowania w badaniach nad HECoraz MEC przedłużonych do 6 dodatkowych cykli chemioterapii, były na ogół podobne do tychobserwowanych w 1. cyklu. W dodatkowym badaniu klinicznym z leczoną aktywnie grupą kontrolnąobejmującym 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC profil działańniepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniemHEC i aprepitantu.

U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem podczas nudności i wymiotów po zabiegachchirurgicznych (PONV, ang. postoperative nausea and vomiting) obserwowano dodatkowe działanianiepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu,nieprawidłowe zjawiska osłuchowe w przewodzie pokarmowym, zaparcie*, dyzartria, duszność,niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku,niedrożność przepuszczającą*, pogorszenie ostrości widzenia, świszczący oddech. *Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Aprepitant Stada izastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanieaprepitantu wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie byćskuteczne.

Aprepitantu nie można usunąć metodą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, inne leki przeciwwymiotne Kod ATC: A04AD12

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P.

10

3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych

W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłychpacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m2 p.c.),porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2)ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon20 mg doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i 4. dniu). Mimo że w badaniachklinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana. Należy zapoznaćsię z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w drukach informacyjnychwybranego antagonisty receptora 5-HT3.

Skuteczność leczenia określono na podstawie następującego kryterium złożonego: odpowiedźcałkowita (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) głównie w 1. cykluleczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.

Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy.

Tabela 1

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których

wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

Schemat

zawierający

aprepitant

(N= 521) †

Terapia standardowa

(N= 524) † Różnice*

% % % (95% CI) WSKAŹNIKI ZBIORCZE

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120

67,7 47,8 19,9 (14,0, 25,8)godzin)

0-24 godziny 86,0 73,2 12,7 (7,9, 17,6)25-120 godzin 71,5 51,2 20,3 (14,5, 26,1)WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120

71,9 49,7 22,2 (16,4, 28,0)godzin)

0-24 godziny 86,8 74,0 12,7 (8,0, 17,5)25-120 godzin 76,2 53,5 22,6 (17,0, 28,2)Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] <25 mm w skali 0-100 mm]

W całym okresie (0-120

72,1 64,9 7,2 (1,6, 12,8)godzin)

25-120 godzin 74,0 66,9 7,1 (1,5, 12,6)* Przedziały ufności obliczono bez korekty względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii,które uwzględniono w analizie pierwszorzędowej ilorazów szans i modelach logistycznych.†W przypadku jednego pacjenta otrzymującego schemat z aprepitantem dane dotyczyły tylko fazyostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej; w przypadkujednego pacjenta w standardowym schemacie dane dotyczyły tylko fazy opóźnionej i został onwykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy ostrej.

Rycina 1 przedstawia szacunkowy czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana-Meiera.

11

Rycina 1

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których

nie występowały wymioty w zależności od czasu – Cykl 1

Statystycznie istotne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z tych dwóch badań osobno.

W tych samych dwóch badaniach klinicznych, w fazie rozszerzonej, 851 dorosłych pacjentówkontynuowało leczenie przez okres do pięciu kolejnych cykli chemioterapii. We wszystkich cyklachskuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłychpacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid wdawce 750-1500 mg/m2 p.c.; lub cyklofosfamid w dawce 500-1500 mg/m2 p.c. i doksorubicynę (< 60mg/m2 p.c.) lub epirubicynę (< 100 mg/m2 p.c.), aprepitant w połączeniu ze schematemondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plusondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20mg doustnie w 1. dniu).

Skuteczność leczenia określono na podstawie następującego kryterium złożonego: odpowiedźcałkowita (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) głównie w 1. cykluleczenia.

Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.

12

Tabela 2

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u

których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

Schemat

zawierający

aprepitant

(N= 433) †

Terapia standardowa

(N=424)

Różnice*

% % % (95% CI) WSKAŹNIKI ZBIORCZE

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120

50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0)godzin)

0-24 godziny 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7)25-120 godzin 55,4 49,1 6,3 (-0,4, 13,0)WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120

75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2)godzin)

0-24 godziny 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3)25-120 godzin 80,8 69,1 11,7 (5,9, 17,5)Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] <25 mm w skali 0-100 mm]

W całym okresie (0-120

60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9)godzin)

0-24 godziny 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8) 25-120 godzin 65,3 61,5 3,9 (-2,6, 10,3)* Przedziały ufności obliczono bez korekty względem kategorii wiekowej (< 55 lat, ≥ 55 lat) i grupybadacza, które uwzględniono w analizie pierwszorzędowej ilorazów szans i modelach logistycznych.†W przypadku jednego pacjenta otrzymującego schemat z aprepitantem dane dotyczyły tylko fazyostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej.

W tym samym badaniu klinicznym, w fazie rozszerzonej, 744 dorosłych pacjentów kontynuowałoleczenie przez okres do trzech kolejnych cykli chemioterapii. We wszystkich cyklach skutecznośćdziałania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą iprowadzonym na grupach równoległych, porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniemstandardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii wschemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących produktówleczniczych: oksaliplatyny, karboplatyny, epirubicyny, idarubicyny, ifosfamidu, irynotekanu,daunorubicyny, doksorubicyny; cyklofosfamid podawany dożylnie (< 1500 mg/m2 p.c.); lubcytarabinę podawaną dożylnie (> 1 g/m2 p.c.). Aprepitant stosowano u pacjentów poddanychchemioterapii z powodu różnych typów nowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21%nowotwory przewodu pokarmowego, w tym rak okrężnicy i odbytnicy, 13% nowotwory płuc i 6%nowotwory ginekologiczne. Schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównano z leczeniem standardowym (placeboplus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu, i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon20 mg doustnie w 1. dniu).

Ocena skuteczności opierała się na ocenie następujących pierwszorzędowych i kluczowychdrugorzędowych punktów końcowych: brak wymiotów w całym okresie (od 0 do 120 godzin pochemioterapii), ocena bezpieczeństwa i tolerancji aprepitantu w schemacie leczenia nudności i

13

wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting) icałkowita odpowiedź (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) w całymokresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii). Ponadto jako badawczy punkt końcowy ocenianoodsetek przypadków braku istotnych nudności w całym okresie badania (od 0 do 120 godzin pochemioterapii) oraz w analizie post-hoc dla fazy ostrej i późnej.

Tabela 3 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.

Tabela 3

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy w Badaniu 2 – Cykl 1.

Schemat

zawierający

aprepitant

(N= 425)

Terapia standardowa

(N=406)

Różnice*

% % % (95% CI) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej)

W całym okresie (0-120

68,7 56,3 12,4 (5,9, 18,9)godzin)

0-24 godziny 89,2 80,3 8,9 (4,0, 13,8)25-120 godzin 70,8 60,9 9,9 (3,5, 16,3)Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej)

W całym okresie (0-120

76,2 62,1 14,1 (7,9, 20,3)godzin)

0-24 godziny 92,0 83,7 8,3 (3,9, 12,7)25-120 godzin 77,9 66,8 11,1 (5,1, 17,1)Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] <25 mm w skali 0-100 mm]

W całym okresie (0-120

73,6 66,4 7,2 (1,0, 13,4)godzin)

0-24 godziny 90,9 86,3 4,6 (0,2, 9,0) 25-120 godzin 74,9 69,5 5,4 (-0,7, 11,5)*Przedziały ufności obliczono bez korekty względem płci i regionu, które uwzględniono w analiziepierwszorzędowej przy użyciu modeli logistycznych.

Korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego z zastosowaniem aprepitantu, obserwowana w pełnejpopulacji badania, związana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabąkontrolą objawów podczas stosowania standardowego schematu leczenia, na przykład u kobiet,pomimo, że liczbowo wyniki te były lepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płcipacjenta. Pełną odpowiedź na leczenie zawierające aprepitant i leczenie standardowe uzyskanoodpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320 (50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywneleczenie z udziałem 302 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat)otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów, schemat leczeniaaprepitantem porównywano z grupą kontrolną w zapobieganiu CINV. Skuteczność aprepitantuoceniano w pojedynczym cyklu (Cykl 1). Pacjenci mieli możliwość otrzymywania aprepitantu wkolejnych niezaślepionych cyklach (opcjonalne cykle 2-6); jednakże w tych dodatkowych cyklach nieoceniano skuteczności. Schemat leczenia aprepitantem u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=47)składał się z doustnego podawania kapsułki aprepitantu w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg w 2. i

3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia aprepitantem u dzieci w wieku

14

od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=105) składał się z aprepitantu w postaci proszku do sporządzaniazawiesiny doustnej w dawce 3,0 mg/kg m.c. (do 125 mg) doustnie w 1. dniu oraz 2,0 mg/kg m.c. (do80 mg) ustnie w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia w grupiekontrolnej u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=48) i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12lat (n=102) składał się z placebo dla aprepitantu w 1., 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w

1. dniu. Odpowiednio aprepitant lub placebo i ondansetron były podawane na 1 godzinę i 30 minutprzed rozpoczęciem chemioterapii. Dożylne podanie deksametazonu było dozwolone jako elementleczenia przeciwwymiotnego u dzieci i młodzieży w obu grupach wiekowych, w zależności od decyzjilekarza. U dzieci i młodzieży przyjmujących aprepitant wymagane było obniżenie dawki deksametazonu (o 50%). Obniżenie dawki nie było wymagane u dzieci i młodzieży w grupiekontrolnej. Wśród dzieci i młodzieży 29% pacjentów leczonych aprepitantem oraz 28% pacjentów wgrupie kontrolnej podawano deksametazon jako składnik schematu leczenia w Cyklu 1.

Działanie przeciwwymiotne aprepitantu oceniano w okresie 5 dni (120 godzin) po rozpoczęciuchemioterapii w 1. dniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w fazieopóźnionej (25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w Cyklu 1. Tabela 4 przedstawiapodsumowanie głównych wyników badania.

Tabela 4

Liczba (%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z całkowitą odpowiedzią i brakiem wymiotów zpodziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1 (populacja wyłoniona w oparciu o zamiar leczenia; ang.: intent-to-treat, ITT)

Schemat

zawierający Schemat kontrolny aprepitant n/m (%) n/m (%)

GŁÓWNY PUNKT KOŃCOWY

Odpowiedź całkowita* – Faza 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)opóźniona

INNE OKREŚLONE WCZEŚNIEJ PUNKTY KOŃCOWE

Odpowiedź całkowita* – Faza ostra 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)Odpowiedź całkowita* – Obie fazy 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)Brak wymiotów§ – Obie fazy 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)*Odpowiedź całkowita = brak wymiotów, nieefektywnych wymiotów i nudnościoraz niekorzystanie z leków ratunkowych.

†p < 0,01 w porównaniu do schematu kontrolnego †p < 0,05 w porównaniu do schematu kontrolnego

§Brak wymiotów = brak wymiotów, nieefektywnych wymiotów i nudnościn/m = liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów włączonych dobadania w danym punkcie czasowym.

Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.

Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.Obie fazy: 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.

Szacunkowy czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia chemioterapii był dłuższy wprzypadku schematu obejmującego aprepitant (szacunkowy średni czas do wystąpienia pierwszychwymiotów wynosił 94,5 godziny) w porównaniu z grupą kontrolną (szacunkowy średni czas dowystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 26,0 godzin), co zostało przedstawione w postaci krzywejKaplana-Meiera na Rycinie 2.

15

Rycina 2

Czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia podawania chemioterapii – u dzieci imłodzieży w obu fazach Cyklu 1. (populacja wyłoniona w oparciu o zamiar leczenia; ang.: intent-to- treat, ITT)

Analiza skuteczności w podgrupach w Cyklu 1. wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej, płci,stosowania deksametazonu w celu zapobiegania wymiotom oraz ryzyka działania wymiotnegochemioterapii, stosowanie schematu z aprepitantem pozwoliło na lepsze opanowanie objawów wporównaniu z grupą kontrolną w odniesieniu do punktów końcowych odpowiedzi całkowitej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględnadostępność biologiczna obniżają się wraz ze zwiększeniem dawki.

Wchłanianie

Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie stężenie maksymalne aprepitantu w osoczu (Cmax)występowało po około 4 godzinach (tmax). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniemo wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie40%. Ten wzrost nie jest uważany za istotny klinicznie.

Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. Umłodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie wartości AUC0-∞ była o 26% większa niż wynikałobyto z proporcji dawek pojedynczych 80 mg i 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i

3. dniu, AUC0-24h (średnia±odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6±2,5 μg∙h/ml oraz21,2±6,3 μg∙h/ml w 1. i 3. dniu. Wartość Cmax wyniosła odpowiednio 1,6±0,36 µg/ml oraz 1,4±0,22µg/ml w 1. i 3. dniu.

Dystrybucja

Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów.

Metabolizm

Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowiokoło 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin, po wstrzyknięciupojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora aprepitantu, co oznacza, że w osoczuwystępuje duża ilość metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów

16

aprepitantu. Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścieniamorfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają, mają słabe działaniefarmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono,że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4 i w mniejszym stopniuprzez cytochromy CYP1A2 oraz CYP2C19.

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczuoraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczejstwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.

Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresiedawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9do 13 godzin.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w dniu 1. idawek 80 mg raz dziennie w dniach od 2 do 5, wartość AUC0-24hr dla aprepitantu była o 21% większaw dniu 1. i o 36% wyższa w dniu 5. u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat), w porównaniu domłodszych dorosłych. Wartość Cmax była o 10% wyższa w 1. dniu i o 24% wyższa w 5. dniu u osób wpodeszłym wieku w porównaniu do młodszych dorosłych. Uznano, że różnice te nie są istotneklinicznie.

U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane obniżenie dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada.

Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg wartość Cmax jest o 16%większa u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% krótszy wporównaniu z mężczyznami, a wartość tmax jest zbliżona u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice tenie są istotne klinicznie.

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) niewpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. U pacjentów złagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Na podstawiedostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeńczynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brakdanych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min.) oraz pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renaldisease) wymagającym hemodializy podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC0--∞ dla całkowitej puliaprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) obniżyła się o 21%, a wartość Cmaxobniżyła się o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów zESRD wartość AUC0-∞ dla całej puli aprepitantu obniżyła się o 42%, a wartość Cmax – o 32%. Zewzględu na umiarkowane obniżenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów zchorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie byłoznamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi.Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki produktu leczniczego niemiała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzanoponiżej 0,2% dawki.

17

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.

Dzieci i młodzież: W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek(125/80/80 mg) u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC0-24h wyniosła powyżej 17μg∙hr/ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml u większościpacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu iwystępowało po około 4 godzinach. W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaciproszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg m.c.) u pacjentów w wieku od 6 miesięcydo poniżej 12 lat wartość AUC0-24h wynosiła powyżej 17 μg∙hr/ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) podkoniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów.

Mediana stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowała po 5 do 7 godzin.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu.

Związek pomiędzy stężeniem i działaniem

Przeprowadzono badania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emissiontomography) z zastosowaniem wysoce swoistego znacznika wiążącego się z receptorem NK1. Wbadaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu iłączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia w osoczu. Przewiduje się, żestężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania produktu leczniczegoAprepitant Stada, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności, genotoksyczności,potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po podaniu dawkipojedynczej i dawek wielokrotnych nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet niższaniż ekspozycja u pacjentów stosujących produkt leczniczy w dawkach terapeutycznych 125 mg/80mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzononiekorzystnego wpływu produktu leczniczego w badaniach nad reprodukcją, jednak na podstawieobserwacji zwierząt z taką ekspozycją na produkt leczniczy nie można właściwie określić ryzykastosowania produktu leczniczego u ludzi.

W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu,aprepitant w dawce od 250 mg/kg m.c. dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarciepochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg m.c. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacjinapletka. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego odleczenia wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary, płodność, przeżywalność zarodków/płodów anizmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonymna psach od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano obniżenie masy jąder oraz wielkości komórekLeydiga u samców po podawaniu 6 mg/kg m.c. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerostmacicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po zastosowaniu produktu leczniczego wdawkach od 4 mg/kg m.c. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dlaaprepitantu. W leczeniu krótkotrwałym zgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest małoprawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.

18

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Hypromeloza 2910Poloksamer 407 Sacharoza Celuloza mikrokrystaliczna

Osłonka kapsułki (125 mg)

Żelatyna

Sodu laurylosiarczan (E 487)Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Osłonka kapsułki (80 mg)

Żelatyna

Sodu laurylosiarczan (E 487)Tytanu dwutlenek (E 171)

Czarny tusz do nadruku

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy (E 1520)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Aprepitant Stada pakowany jest w tekturowe pudełka zawierające odpowiedniąliczbę blistrów z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium wraz z ulotką informacyjną.

Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

- 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 125 mg.

- 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 125 mg.

Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następującychwielkościach opakowań:

- 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 80 mg,

- opakowanie na dwudniowe leczenie zawierające dwie kapsułki po 80 mg.- 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 80 mg.

Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań:

19

- opakowanie na trzydniowe leczenie zawierające jedną kapsułkę 125 mg i dwie kapsułki po 80 mg.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AGStadastrasse 2-1861118 Bad VilbelNiemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde: pozwolenie nrAprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde: pozwolenie nrAprepitant Stada, 125 mg/80 mg kapsułki, twarde: pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20