CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aridya, 2 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu (Dienogestum)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Aridya, 2 mg to białe lub prawie białe, okrągłe tabletki. Średnica około 6 mm i grubość 3 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie endometriozy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie:

Jedną tabletkę produktu leczniczego Aridya stosuje się raz na dobę, bez okresów przerw w przyjmowaniu tabletek i najlepiej o tej samej porze każdego dnia, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu. Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Tabletki należy zażywać ciągle, bez względu na krwawienie z pochwy. Po skończeniu jednego opakowania następne należy rozpocząć od razu, bez stosowania przerwy w przyjmowaniu tabletek.

Brak jest doświadczenia w leczeniu produktem leczniczym Aridya pacjentek z endometriozą przezokres powyżej15 miesięcy. Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu menstruacyjnego.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Aridya należy przerwać każdą hormonalną antykoncepcję. Jeżeli wymagane jest stosowanie antykoncepcji, należy zastosować metody niehormonalne (np. metodę mechaniczną).

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek:

Skuteczność produktu leczniczego Aridya może być zmniejszona w przypadku pominięcia zażyciatabletek oraz w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki (jeśli nastąpią one w ciągu 3- 4 godzin po przyjęciu tabletki). W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek, kobieta powinna jak najszybciej przyjąć tylko jedną tabletkę, a następnie kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego w ciągu następnych dni o zwykłej porze. Tabletka, która nie wchłonęła się z powodu wystąpienia wymiotów lub biegunki, również powinna być zastąpiona przez przyjęcie tylko jednejtabletki.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentek

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Aridya nie jest wskazany do stosowania u dziewczynek przed pierwszą miesiączką.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dienogestu były badane w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy na grupie 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do <18 lat)z podejrzeniem klinicznym endometriozy lub potwierdzoną endometriozą (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjentki w podeszłym wieku:

Brak uzasadnionego wskazania do stosowania produktu leczniczego Aridya u pacjentek w podeszłym wieku.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby:

Produkt leczniczy Aridya jest przeciwwskazany u pacjentek z występującą obecnie lub w przeszłości

chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek:

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Nie należy stosować produktu leczniczego Aridya w przypadku występowania któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów. Listę tych stanów częściowo zaczerpnięto z informacji o innych produktach leczniczych zawierających tylko progestagen. W przypadku pojawienia się któregokolwiek z tych stanów podczas stosowania produktu leczniczego Aridya, należy niezwłocznie przerwać leczenie nim:

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

− Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

− Występująca obecnie lub w przeszłości choroba tętnic i układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca).− Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi.

− Występująca obecnie lub w przeszłości ciężka choroba wątroby, aż do czasu powrotu do normy

parametrów czynności wątroby.

− Występujące obecnie lub w przeszłości guzy wątroby (łagodne lub złośliwe). − Zdiagnozowane lub podejrzewane zmiany złośliwe zależne od hormonów płciowych.− Niezdiagnozowane krwawienie z pochwy.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ Aridya jest produktem leczniczym zawierającym tylko progestagen, należy przyjąć, że specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania innych produktów zawierających tylko progestagen dotyczą również stosowania produktu leczniczego Aridya, chociaż nie wszystkie z ostrzeżeń i środków ostrożności są oparte na odpowiednich wynikach badań klinicznych dienogestu.

Jeśli występuje lub nasili się którykolwiek z wymienionych poniżej stanów i (lub) czynników ryzyka, przed rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia produktem leczniczym Aridya należy przeprowadzićindywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Ciężkie krwawienie z macicy

Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z gruczolistością macicy lub mięśniakami macicy, możeulec nasileniu w czasie stosowania produktu leczniczego Aridya. Jeśli krwawienie jest obfite i utrzymuje się przez dłuższy czas, może prowadzić do niedokrwistości (w niektórych przypadkach ciężkiej). W przypadku wystąpienia niedokrwistości należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Aridya.

Zmiany profilu krwawienia

U większości pacjentek leczonych produktem leczniczym Aridya wystąpiły zmiany profilu krwawienia menstruacyjnego (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia krążenia krwi

Badania epidemiologiczne dostarczyły nielicznych dowodów na związek między stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen i obecnością zwiększonego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub udaru zakrzepowo-zatorowego mózgu. Ryzyko zdarzeńsercowo-naczyniowych i mózgowych jest raczej powiązane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczymi paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru może byćnieznacznie zwiększone wskutek stosowania produktów leczniczych zawierających tylko progestagen.

Chociaż jest to nieistotne statystycznie, niektóre badania wskazują, że może występować nieznacznie zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Powszechnie uznawane czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venousthromboembolism, VTE) obejmują pozytywny wywiad dotyczący pacjentki lub jej rodziny (VTE u rodzeństwa lub u rodziców we względnie wczesnym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgiczny lub duży uraz. W przypadku długotrwałego unieruchomienia zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Aridya (co najmniej cztery tygodnie przed planowaną operacją) i wznawianie leczenia po upływie dwóch tygodni po całkowitym ponownym uruchomieniu.

Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów tętniczych lub żylnychzaburzeń zakrzepowych lub ich podejrzenia.

Nowotwory

Metaanaliza danych pochodzących z 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko względne (RR = 1,24) zdiagnozowania raka piersi wśród kobiet aktualnie stosujących doustne środki antykoncepcyjne, zwłaszcza przyjmujących produkty lecznicze estrogenowo-progestagenowe.Dodatkowe ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat po zaprzestaniu stosowania złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat,dodatkowa liczba diagnoz raka piersi u kobiet obecnie i w przeszłości stosujących złożone doustneśrodki antykoncepcyjne, jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka zapadalności na raka piersi.Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające tylkoprogestagen jest prawdopodobnie podobnego rzędu wielkości, co ryzyko związane ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednak wyniki dotyczące produktów leczniczych zawierających tylko progestagen są oparte na o wiele mniejszej grupie osób stosujących i są tym samym mniej jednoznaczne niż w przypadku złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania te nie dostarczają dowodów na istnienie związków przyczynowych. Obserwowany profil zwiększonego ryzyka może być związany z wcześniejszą diagnozą raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, biologicznymi działaniami doustnych środków antykoncepcyjnych lub współdziałaniem obu tych czynników. Rak piersi wykrywany u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne jest zazwyczaj mniej zaawansowany klinicznie niż rak wykrywany u kobiet, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

U kobiet stosujących substancje hormonalne, jak ta zawarta w produkcie leczniczym Aridya, wrzadkich przypadkach zgłaszano łagodne guzy wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwe guzy wątroby. Wpojedynczych przypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamybrzusznej. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę guz wątroby, jeśli u kobietzażywających produkt leczniczy Aridya występują silne bóle w obrębie nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia do jamy brzusznej.

Osteoporoza

Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD)

Stosowanie dienogestu u młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat) podczas leczenia trwającego 12 miesięcy było związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4). Średnia względna zmiana BMD od wartości wyjściowej do końca leczenia (ang. end of treatment, EOT) wynosiła -1,2%, w zakresie pomiędzy -6% i 5% (IC 95%: -1,7% i -0,78%, n=103). Pomiary powtórzone w 6. miesiącu po EOT w podgrupie ze zmniejszonymi wartościami BMD wskazywały tendencję do wyzdrowienia. Średnia względna zmiana od wartości wyjściowej: -2,3% w EOT i -0,6% w 6. miesiącu po EOT w zakresie pomiędzy -9% i 6% (IC 95%: -1,20% i 0,06%, n=60).

Zmniejszenie BMD jest szczególnie istotne w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznym okresie akrecji kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD w tej populacji zredukuje maksymalnąmasę kostną i zwiększy ryzyko złamań w późniejszych latach (patrz punkty 4.2 i 5.1).

U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed rozpoczęciem stosowaniaproduktu leczniczego Aridya należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzykastosowania produktu leczniczego, ponieważ stężenia estrogenów endogennych są umiarkowaniezmniejszone podczas leczenia produktem leczniczym Aridya (patrz punkt 5.1).

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D z dietą lub w postaci suplementów diety jest ważne dla zdrowia kości u kobiet w każdym wieku.

Inne choroby

Pacjentki z depresją w wywiadzie należy dokładnie obserwować i przerwać stosowanie produktuleczniczego w przypadku nawrotu depresji o ciężkim stopniu.

Zasadniczo nie wydaje się, aby dienogest ogólnie wpływał na ciśnienie tętnicze krwi u pacjentek z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Jednak w przypadku rozwoju przewlekłego, istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego krwi podczas stosowania produktu leczniczego Aridya, zalecane jest jego odstawienie i leczenie nadciśnienia tętniczego krwi.

Powtórne wystąpienie żółtaczki zastoinowej i (lub) świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasieciąży lub poprzedniego epizodu stosowania steroidów płciowych, wymaga przerwania stosowaniaproduktu leczniczego Aridya.

Dienogest może mieć nieznaczny wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy.Pacjentki z cukrzycą, zwłaszcza cukrzycą ciążową, należy dokładnie obserwować podczas przyjmowania produktu leczniczego Aridya.

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Pacjentkize skłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowepodczas przyjmowania produktu leczniczego Aridya.

U pacjentek stosujących produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jako środki antykoncepcyjne istnieje większe prawdopodobieństwo, że występujące ciąże będą ciążamipozamacicznymi, niż w przypadku ciąż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne.Dlatego też decyzję o stosowaniu produktu leczniczego Aridya u kobiet z ciążą pozamaciczną lubzaburzeniami czynności jajowodów w wywiadzie należy podjąć wyłącznie po dokładnym rozważeniustosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania produktu leczniczego Aridya mogą wystąpić przetrwałe pęcherzyki jajnikowe (często nazywane torbielami czynnościowymi jajnika). Większość takich pęcherzyków jest bezobjawowa, chociaż niektórym może towarzyszyć ból w obrębie miednicy.

Wpływ na badania laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek (nośnikowych) w osoczu [np. globuliny wiążącej kortykosteroidy i lipidów i (lub) frakcji lipoprotein],parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm badań laboratoryjnych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Należy zapoznać się z informacją o stosowanym równocześnie produkcie leczniczym w celuzidentyfikowania możliwych interakcji.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Aridya

Progestageny, w tym dienogest, są metabolizowane głównie przez układ enzymatyczny cytochromuP450 3A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lubinhibitory CYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm produktów leczniczych zawierającychw swoim składzie progestagen.

Zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji enzymów może zmniejszyć działanieterapeutyczne produktu leczniczego Aridya i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, np. zmian profilu krwawienia z macicy.

Zmniejszony klirens hormonów płciowych, z powodu hamowania aktywności enzymów, może zwiększać ekspozycję na dienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność przez indukcję

enzymów), np.: fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie

również okskarbamazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty lecznicze roślinnezawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Indukcję aktywności enzymów obserwuje się już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcjaaktywności enzymów jest zazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni. Po przerwaniu leczeniaindukcja aktywności enzymów może utrzymywać się przez około 4 tygodnie.

Wpływ induktora CYP 3A4 – ryfampicyny – badano u zdrowych kobiet po menopauzie.Równoczesne podawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi walerianian estradiolu + dienogestprowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i narażenia układowego na dienogest i estradiol. Narażenie układowe na dienogest i estradiol w stanie równowagi dynamicznej, mierzone za pomocą AUC(0-24h), było zmniejszone odpowiednio o 83% i 44%.

Substancje wywierające zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych

Równoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, włączając połączenie z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. W efekcie końcowym, w niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.

Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymów)

Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów jest nieznane.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziłodo 2,9-krotnego zwiększenia wartości AUC (0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu. Jednoczesne

stosowanie z erytromycyną - umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększa wartość AUC (0-24h)w stanie stacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie.

Wpływ produktu leczniczego Aridya na inne produkty leczniczeW oparciu o badania inhibicji in vitro, klinicznie istotne interakcje dienogestu z metabolizmem innegoproduktu leczniczego zachodzącym za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są małoprawdopodobne.

Interakcje z jedzeniem

Wystandaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną dienogestu.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Aridya nie wolno podawać kobietom w ciąży ze względu na brak danych wskazujących na zasadność leczenia endometriozy w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Leczenie produktem leczniczym Aridya w okresie karmienia piersią nie jest zalecane.

Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego. Dane uzyskane z badań zwierząt wykazałyprzenikanie dienogestu do mleka u szczurów.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też nie podejmować leczenia produktem leczniczym Aridya, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla kobiety.

Płodność

Z dostępnych danych wynika, że owulacja jest zahamowana u większości pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym Aridya. Niemniej jednak produkt leczniczy Aridya nie jest środkiemantykoncepcyjnym.

Jeśli wymagana jest antykoncepcja, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.2).

Z dostępnych danych wynika, że cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Aridya.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u pacjentekstosujących produkty lecznicze zawierające dienogest.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono na podstawie słownika MedDRA. Do opisania określonejreakcji oraz jej synonimów i powiązanych schorzeń wykorzystano najbardziej odpowiedni terminze słownika MedDRA.

Działania niepożądane występują częściej w czasie pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Aridya i ustępują wraz z kontynuacją leczenia. Mogą wystąpić zmiany profilu krwawienia, takie jak: plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. U pacjentekstosujących dienogest zgłaszano następujące działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leczenia produktem leczniczym Aridya był ból głowy (9%), dyskomfort w obrębie piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%).

Dodatkowo u większości pacjentek leczonych dienogestem występowały zmiany profilu krwawieńmenstruacyjnych. Profil krwawień menstruacyjnych oceniano systematycznie za pomocądzienniczków pacjentek i analizowano przy użyciu metody WHO 90-dniowego okresureferencyjnego. Podczas pierwszych 90 dni leczenia dienogestem obserwowano następujące profile krwawienia (n=290; 100%): brak miesiączki (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częste krwawienia (13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), przedłużone krwawienia (38,3%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (19,7%). Podczas czwartego okresu referencyjnego obserwowano następujące profile krwawienia (n=149; 100%): brak miesiączki (28,2%), rzadkie krwawienia (24,2%), częste krwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%), przedłużone krwawienia (4%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (22,8%). Zmiany profili krwawienia menstruacyjnego były rzadko zgłaszane przez pacjentki jako działanie niepożądane (patrz tabela działań niepożądanych).

Częstość i klasyfikacja działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów zgodniez terminologią MedDRA, zgłaszanych podczas stosowania dienogestu, są podsumowane w tabeli poniżej. W obrębie każdej grupy o określonym zakresie częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Zakres częstości występowania jest określony jako często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Częstość występowania jest oparta na danych zebranych z czterech badań klinicznych, obejmujących 332 pacjentki (100%).

Tabela 1. Tabela działań niepożądanych, badania kliniczne fazy III, N=332

Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) (MedDRA)

Zaburzenia krwi i układu niedokrwistość chłonnego

Zaburzenia metabolizmu zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciałai odżywiania wzmożone łaknienieZaburzenia psychiczne obniżony nastrój lęk zaburzenia snu depresja

nerwowość nagłe zmiany nastroju utrata libido zmiany nastroju

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zachwianie równowagi migrena autonomicznego układu nerwowego zaburzenia uwagi

Zaburzenia oka suche oko

Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne

Zaburzenia serca nieswoiste zaburzenia układu krążenia

kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze krwi

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit nudności

ból brzucha

wzdęcia z oddawaniem gazów

rozdęcie brzucha

wymioty

duszności

biegunka

zaparcia

dyskomfort w brzuchu

stan zapalny żołądka i jelit

zapalenie dziąseł

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

trądzik sucha skóra

łysienie wzmożona potliwość

świąd

hirsutyzm

łamliwość paznokci

łupież

zapalenie skóry

nieprawidłowy wzrost włosów

reakcja nadwrażliwości na światło

zaburzenia pigmentacji

ból pleców ból kości

kurcze mięśni

ból kończyn

uczucie ciężkości kończyn

zakażenie dróg moczowych

dyskomfort piersi

torbiel jajnika

uderzenia gorąca

krwawienie z macicy i (lub)

pochwy, w tym plamienia

kandydoza pochwy, suchość sromu

i pochwy

wydzielina z narządu rodnego

ból w obrębie miednicy

zanikowe zapalenie sromu i pochwy

guz piersi

dysplazja włóknisto-torbielowata sutka

stwardnienie piersi

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

osłabienie

drażliwość

obrzęk

Młodzież

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości

W niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do <18 lat) leczonych dienogestem, u 103 pacjentek wykonano pomiary BMD. Po 12 miesiącach stosowania około 72% uczestniczek tego badania miało zmniejszoną BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309,strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej, przeprowadzone z dienogestem, nie wykazały ryzyka wystąpienia ostrych działań niepożądanych w przypadku niezamierzonego zażycia wielokrotności terapeutycznej dawki dobowej. Nie istnieje swoiste antidotum. Stosowanie 20-30 mg dienogestu na dobę (10- do 15- krotnie większa dawka niż w produkcie leczniczym Aridya) przez ponad 24 tygodnie było bardzodobrze tolerowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny, kod ATC: G03DB08

Mechanizm działania

Dienogest jest pochodną nortestosteronu, nie tylko niewykazującą aktywności androgennej, ale działającą wręcz odwrotnie – przeciwandrogennie z siłą działania przeciwandrogennegowynoszącą około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. Dienogest wiąże się z receptoremprogesteronowym ludzkiej macicy z siłą tylko 10% w porównaniu do powinowactwa względnegoprogesteronu. Mimo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego dienogest wykazuje silnedziałanie progestagenne in vivo. Dienogest nie wykazuje znamiennej androgennej, mineralokortykosteroidowej lub glikokortykosteroidowej aktywności in vivo.

Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennej produkcji estradiolu i tym samymtłumi działanie troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. W przypadku ciągłegopodawania dienogest prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego sięniedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów, powodując początkową przemianę wydzielniczą(decydualizację) z następową atrofią struktur endometrium.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dane dotyczące skuteczności:

Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentekz endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo ((∆ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001) i klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50%lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania przeciwbólowych produktówleczniczych osiągnięto u 37,3% pacjentek stosujących dienogest (placebo: 19,8%); zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 18,6% pacjentek stosujących dienogest (placebo: 7,3%).

W badaniu otwartym będącym kontynuacją opisanego powyżej badania kontrolowanego placebowskazano ciągłą poprawę związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy przez czas leczeniawynoszący maksymalnie 15 miesięcy.

Wyniki badania kontrolowanego placebo były poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym leczeniem agonistą GnRH z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.

Trzy badania z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n=8 na każdą grupę dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestuindukuje stan anowulacji po 1 miesiącu leczenia. Dienogestu nie badano w większych badaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania:

Endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone w czasie leczenia dienogestem.

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD)i ryzyka złamań w ujęciu długoterminowym u osób stosujących dienogest. BMD ocenianou 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia dienogestem. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniego BMD.

U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (ang. leuprorelin acetate, LA) po tym samym czasie

zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% ((∆ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 –

6,66; p<0,0003).

Podczas leczenia dienogestem przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znamiennych zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych, biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C) (n=168).

Młodzież

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do <18 lat ) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą. U 103 pacjentek, u których mierzono BMD, średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentów ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6-ciu miesiącachod zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dienogest podany doustnie jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężeniew surowicy wynoszące 47 ng/ml jest osiągane po około 1,5 godziny po pojedynczym podaniu.Dostępność biologiczna wynosi około 91%. Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 1-8 mg.

Dystrybucja

Dienogest wiąże się z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin, SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG). 10% całkowitej zawartości leku w surowicy występuje w postaci wolnegosteroidu, a 90% produktu leczniczego wiąże się nieswoiście z albuminami.

Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi 40 l.

Metabolizm

Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów,z powstawaniem metabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie. W oparciu o badaniain vitro i in vivo CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu. Metabolity są wydalane bardzo szybko, tak że w osoczu niezmieniony dienogest jest frakcją dominującą.

Klirens metaboliczny osocza Cl/F wynosi 64 ml/min.

Eliminacja

Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 9-10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów, których współczynnik wydalania mocz – kał wynosi około 3:1 po podaniu doustnym 0,1 mg/kg mc. Okres półtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin.Po podaniu doustnym około 86% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 6 dni, z czego większośćw ciągu pierwszych 24 h, głównie z moczem.

Liniowość lub nieliniowość

Stan stacjonarny

Na farmakokinetykę dienogestu nie ma wpływu stężenie SHBG. Po codziennym przyjmowaniustężenie produktu leczniczego w surowicy zwiększa się około 1,24-krotnie, osiągając stan stacjonarny po 4 dniach leczenia. Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego Aridya można przewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Produktu leczniczego Aridya nie badano szczegółowo u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.Produktu leczniczego Aridya nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy mieć jednak na uwadze, że steroidy płciowe mogą przyczyniać się do wzrostu niektórych hormonozależnych tkanek i nowotworów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Magnezu stearynian

Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystalicznaPowidon

Skrobia żelowana, kukurydziana

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Aridya, 2 mg, tabletki zapakowane są w białe, matowe blistry PVC/PVDC/Aluminium.

Wielkość opakowań: 28, 84, 100 i 168 tabletki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotycząceusuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIEDO OBROTU

Aristo Pharma Sp. z o.o.ul. Baletowa 30 02-867 Warszawa