CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Arpixor, 5 mg, tabletkiArpixor, 10 mg, tabletkiArpixor, 15 mg, tabletkiArpixor, 20 mg, tabletkiArpixor, 30 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Arpixor, 5 mg:

Jedna tabletka zawiera 5 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Arpixor, 10 mg:

Jedna tabletka zawiera 10 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Arpixor, 15 mg:

Jedna tabletka zawiera 15 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Arpixor, 20 mg:

Jedna tabletka zawiera 20 mg arypiprazolu (Aripiprazolum).

Arpixor, 30 mg:

Jedna tabletka zawiera 30 mg arypiprazolu. (Aripiprazolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka 5 mg zawiera 45,34 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 10 mg zawiera 40.34 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 15 mg zawiera 60.51 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 20 mg zawiera 80.68 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 30 mg zawiera 121.02 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Arpixor 5 mg: podłużne, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem "C1" po jednej stronie, o średnicy głównej 8,5 ± 0,3 mm i małej średnicy 5,0 ± 0,3 mm.

Arpixor 10 mg: podłużne, dwustronnie wypukłe tabletki z "C2" wytłoczonym po jednej stronie, o średnicy głównej 8,5 ± 0,3 mm i mniejszej średnicy 5,0 ± 0,3 mm..

Arpixor 15 mg: okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym "C3" po jednej stronie, o średnicy 7,5 ± 0,3 mm.

Arpixor 20 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe, nacięte tabletki o średnicy 8,5 ± 0,3 mm.

1

Arpixor 30 mg: okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem "C7" po jednej stronie i średnicy 10,0 ± 0,3 mm

Arpixor 10 mg, 20 mg i 30 mg: tabletkę można podzielić na równe dawki.

Arpixor 15 mg: Linia podziału nie jest przeznaczona do łamania tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Lek Arpixor jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych.

Lek Arpixor jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych, o nasileniu umiarkowanym dociężkiego, w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, orazw zapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, u których wystąpiły głównie epizodymaniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu Arpixor to 10 mg lub 15 mg na dobę, z dawkąpodtrzymującą 15 mg na dobę. Lek należy podawać raz na dobę, niezależnie od posiłków. Arpixor jestskuteczny w dawkach od 10 mg do 30 mg na dobę. Chociaż nie zaobserwowano większej skutecznościdawek większych niż dawka dobowa 15 mg, jednaku poszczególnych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa niepowinna przekraczać 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowato 15 mg Arpixor, podawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków, jako monoterapia lubterapia złożona (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może być korzystne zastosowanie większejdawki. Maksymalna dawka dobowa nie niż powinna przekraczać 30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I:w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazolw monoterapii lub terapii złożonej, należy kontynuować leczenie stosując ustaloną dawkę.Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie stanuklinicznego.

Dzieci i młodzież

Arpixor nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkimdo umiarkowanego. Brak wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie. Niemniejjednak, w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby najwyższą dawkę dobową 30mg należy stosować ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

2

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Arpixor w leczeniu schizofreniii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I nie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lati starszych. Jednak z powodu większej wrażliwości tych pacjentów, należy rozważyć zastosowaniemniejszej dawki początkowej, jeśli pozwalają na to okoliczności kliniczne (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie ma konieczności modyfikacji dawek leku w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Palacze tytoniu

Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności modyfikacji dawek u palaczy (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania środka o silnymdziałaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniujednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkęarypiprazolu (patrz punkt 4.5).

Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku równoczesnego podawania leków silnieindukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należyponownie zmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Arpixor jest przeznaczony do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero pokilku dniach, do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej

Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniaminastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu, lub zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Leczenieprzeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi (zawałmięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzeniaprzewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie,zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi) lubnadciśnienia tętniczego, w tym postępującego lub złośliwego. Po zastosowaniuprzeciwpsychotycznych produktów leczniczych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE - ang. venous thromboembolism). Ponieważ u pacjentów leczonych lekamiprzeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikowaćwszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolemi wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Wydłużenie odstępu QT

3

W badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowania wydłużenia odstępu QT byłaporównywalna ze stwierdzaną w grupie placebo. Arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentówz wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym ( patrz punkt 4.8).

Późne dyskinezy

W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, w trakcie leczenia arypiprazolem zgłaszanoniezbyt częste przypadki dyskinez wymagające interwencji. Jeśli objawy przedmiotowe lubpodmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych arypiprazolem, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowo nasilić się lubnawet wystąpić dopiero po odstawieniu leku.

Inne objawy pozapiramidowe

W pediatrycznych badaniach klinicznych z zastosowaniem arypiprazolu obserwowano akatyzję orazparkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawy przedmiotowei podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki orazwprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ang. NMS -Neuroleptic Malignat Syndrome))

NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związkuz podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, odnotowano rzadkieprzypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysokagorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznegoukładu nerwowego (nieregularne tętno lubi wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie sięorazzaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak: zwiększenieaktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek.Jednakże, obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę,niekoniecznie związane z NMS. Jeśli wystąpiły wyżej wymienione objawy podmiotowe lubprzedmiotowe świadczące o NMS, bądź niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka, bez innychobjawów NMS, należy przerwać leczenie wszystkimi przeciwpsychotycznymi substancjami czynnymi,w tym także arypiprazolem.

Drgawki

W badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie leczeniaarypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów,u których w przeszłości występowały napady drgawek, lub u których występują choroby wiążące sięze skłonnością do takich napadów (patrz punkt 4.8).

Upadki:

Arpixor może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i czuciową,co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentówz grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np.: pacjenci wpodeszłym wieku oraz osłabieni) ( patrz. pkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Zwiększona śmiertelność

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat),u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonych arypiprazolem,występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Częstość zgonówu pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5 % w porównaniu do 1,7 %

w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane to większość zgonów wydawała siębyć związana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagłe zgony) alboz chorobami infekcyjnymi (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego

U pacjentów w tych samych badaniach odnotowano działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego (np. udar, przejściowe napady niedokrwienia) w tym o przebiegu zakończonym zgonem

4

(średnia wieku: 84 lata; zakres 78-88 lat). Ogólnie w tych badaniach 1,3% wszystkich pacjentówleczonych arypiprazolem zgłaszało działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego,w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie.W jednym z tych badań z zastosowaniem ustalonego dawkowania u pacjentów leczonych arypiprazolemwystępowała jednak istotna zależność odpowiedzi od dawki dla działań niepożądanych dotyczącychkrążenia mózgowego (patrz punkt 4.8).

Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu psychoz związanych z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych atypowymi produktami leczniczymi przeciwpsychotycznymi, w tymarypiprazolem, opisywano hiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką i towarzyszącąkwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogąpredysponować pacjenta do wystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzierodzinnym.

W badaniach klinicznych z arypiprazolem nie było istotnych różnic w częstości występowania działańniepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) lub nieprawidłowych wartościlaboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładna ocena ryzykawystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby na dokonaniebezpośredniego porównania leczenia arypiprazolem i innymi atypowymi lekamiprzeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, włączniez arypiprazolem, powinni być obserwowani, czy nie występują u nich objawy podmiotowei przedmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmiernyapetyt i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni byćregularnie monitorowani pod względem pogorszenia kontroli glikemii (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości z objawami uczulenia (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała

Często obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowymzwiększenie masy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami, stosowaniem lekówprzeciwpsychotycznych, o których wiadomo, że powodują zwiększenie masy ciała, niewłaściwymstylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowanozwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, to zwykleu pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia tarczycy lub gruczolakprzysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodował klinicznie istotnegozwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych z udziałem młodzieżyz epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazano, że stosowaniearypiprazolu ma związek ze zwiększeniem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. U młodzieżyz zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolować przyrost masy ciała. Jeśli przyrostmasy ciała jest znaczący klinicznie należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.8).

Dysfagia

Z przyjmowaniem przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, w tym arypiprazolu, wiąże sięspowolnienie motoryki przełyku i ryzyko aspiracji. Arypiprazol należy stosować ostrożnieu pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli zachowań

U pacjentów przyjmujących arypiprazol, odnotowano przypadki zwiększonego uzależnieniaszczególnie od hazardu i niezdolność kontroli tych zachowań. Odnotowano inne uzależnienia takie jak:zwiększony popęd seksualny, kompulsywne zakupy, objadanie się lub nałogowe jedzenie oraz innezachowania impulsywne i kompulsywne. Ważne jest, aby lekarze przepisujący receptę pytali pacjentówlub ich opiekunów o pojawienie się nowych lub zwiększenie się skłonności do hazardu, popęduseksualnego, kompulsywnych zakupów, napadowego objadania się lub nałogowego jedzenia lub innychnałogów podczas leczenia arypiprazolem. Należy zauważyć, że brak kontroli zachowań może byćzwiązany z podstawowym zaburzeniem; jednak w niektórych przypadkach odnotowano zatrzymanie takich skłonności do nałogu, gdy dawka została zmniejszona lub leczenie zostało przerwane. Jeśli

5

zaburzenia kontroli zachowań nie zostaną rozpoznane mogą być szkodliwe dla pacjenta i innych osób.Należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli u pacjenta wystąpią takie skłonnościpodczas stosowania arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

Laktoza

Tabletki Arpixor zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką, wrodzoną nietolerancją galaktozy, całkowitymniedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tegoproduktu leczniczego.

Pacjenci ze współistniejącym ADHD

Pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I orazzespołu ADHD, dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania arypiprazolu orazstymulantów są bardzo ograniczone; dlatego też należy zachować wyjątkową ostrożność w raziepodawania tych produktów leczniczych jednocześnie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α1, arypiprazol może nasilaćdziałanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśli arypiprazoljest przyjmowany razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN,wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na arypiprazol

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejszaszybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.Arypiprazol jest metabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest koniecznestosowanie specjalnych dawek u palaczy tytoniu.

Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone odpowiednio o 32% i 47%odpowiednio. W przypadku jednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyćdawkę arypiprazolu o około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupyenzymów CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takichsytuacjach należy podobnie zmniejszyć dawkę leku.

Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4(ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, zaś AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,równoczesne stosowanie mocnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężeniaarypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6.

W przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4z arypiprazolem, zakładane korzyści powinny przeważyć potencjalne ryzyko dla pacjenta.W przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolunależy zmniejszyć o około połowę. Inne leki silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazoloraz inhibitory proteazy HIV, mogą powodować podobne skutki jak ketokonazoli w takich przypadkach należy podobnie zmniejszyć dawkowanie.

6

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy zwiększyć do tej, jakąstosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie równoczesnego stosowania z arypiprazolem słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu lubescytalopramu) lub słabych inhibitorów CYP2D6, można spodziewać się niewielkiego zwiększeniastężenia arypiprazolu.

Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, i dosutnego ary pirazolu|u pacjentów cierpiących na schizofrenie lub zaburzenie schizoafektywne średnie geometryczne Cmaxi AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tychparametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadkudehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepinyzmniejszają się odpowiednio o 69% i 71%, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samymarypiprazolem.

Dlatego dawkę arypiprazolu należy podwoić, gdy podaje się go jednocześnie z karbamazepiną. Możnasię spodziewać, że skojarzone podawanie arypiprazolu i innych induktorów CYP3A4 (takie jakryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca)mogą działać podobnie i dlatego należy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnegoinduktora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu do zalecanej.

Walproinian i lit

Skojarzone stosowanie walproinianów lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnych istotnychklinicznie zmian stężenia arypiprazolu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawkiprzy wspólnym podawaniu walproinianu,lub soli litu z ary pirazolem.

Możliwy wpływ arypiprazolu na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych, dawki arypiprazolu 10-30 mg na dobę nie wywierały istotnego wpływu nametabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9(warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitro,arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2.Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji międzyproduktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy.

Kiedy arypiprazol był podawany z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzono klinicznieistotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy.

Zespół serotoninowy

Odnotowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliweobjawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie w przypadkachjednoczesnego stosowania innych serotoninergicznych produktów leczniczych, takich jak SSRI/SNRI(selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnego serotoninyi noradrenaliny) lub produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu(patrz punkt 4.8).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednio kontrolowanych badań dotyczących działaniaarypiprazolu u kobiet w ciąży. Notowano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można byłoustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badań przeprowadzonychna zwierzętach nie można wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu leku na płód (patrz punkt 5.3).Należy poradzić pacjentkom, aby poinformowały lekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdąw ciążę lub planują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa uludzi oraz budzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, ten lek nie może być stosowany w okresieciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

7

Niemowlęta narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazol) w czasietrzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymzaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne, które po porodzie mogą różnić się ciężkościąprzebiegu oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie,drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane ze ssaniem. W związkuz powyższym niemowlęta powinny być uważnie monitorowane (patrz punkt 4.8)

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do mleka ludzkiego. Lekarz powinien rozważyć i podjąć decyzję odnośnieprzerwania karmienia piersią lub zaprzestania leczenia arypiprazolem biorąc pod uwagę korzyści dladziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla kobiety wynikające z zastosowanej terapii.

Płodność

Na podstawie danych z badań toksyczności reprodukcyjnej arypiprazol nie ma wpływu na płodność

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Arypiprazol wykazuje niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i efekty wizualne takie jakospałość, senność, omdlenie, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie (patrz punkt 4.8)Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, pacjent powinien zachowaćszczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych, do czasu kiedyupewni się, że arypiprazol nie działa na niego niekorzystnie. U niektórych dzieci z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym typu I częstość występowania senności oraz zmęczenia jest zwiększona(patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach sąakatyzja i nudności, każde występujące częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolempodawanym doustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Przypadki działań niepożądanych z leczeniem arypiprazolem zostały przedstawione w poniższej tabeli.

Tabela zawiera działania niepożądane odnotowane podczas badań klinicznych i/ lub po wprowadzeniu

produktu na rynek

Wszystkie działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów orazczęstości; bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko(≥ 1/10 000 do < 1/ 1000), bardzo rzadko (< 1 /10 000) i nieznane ( nie można oszacować na podstawiedostępnych danych).

W każdej grupie o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nie można ustalić częstości występowania objawów niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leku,ponieważ pochodzą ze spontanicznych raportów. W konsekwencji częstość objawów niepożądanychjest klasyfikowana jako „ nieznane”.

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Często Niezbyt często Nieznane

Leukopenia

Neutropenia

Trombocytopenia

Reakcje alergiczne ( np.:

reakcja anafilaktyczna,

obrzęk

naczynioruchowy

8

Zaburzenia

endokrynologiczne

włącznie z obrzmieniem

języka, obrzękiem

języka, obrzękiem

twarzy, świąd lub

pokrzywka)

Hiperprolaktynemia Śpiączka cukrzycowa

Kwasica cukrzycowa

Zaburzenia Cukrzyca Hiperglikemia Hyponatremia metabolizmu i Anoreksja odżywiania Spadek wagi

Zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja Próby samobójcze, myśli

Niepokój Hiperseksualność samobójcze, dokonane Niespokojność samobójstwa (patrz

punkt 4.4) Patologiczny hazard Zaburzenia kontroli

zachowań

Napadami objadania się Kompulsywne zakupy Poriomania Agresja Pobudzenie NerwowośćZaburzenia układu Akatyzja Późne dyskinezy Złośliwy zespółnerwowego Zaburzenia Dystonia neuroleptyczny (NMS) pozapiramidowe Drgawki typu grand mal Drżenia Zespół serotoninowy Ból głowy Zaburzenia mowy Ospałość Senność Zawroty głowy

Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Podwójne widzenie Napad przymusowego

Światłowstręt patrzenia z rotacją gałek (fotofobia) ocznych

Zaburzenia serca Tachykardia Nagła nieoczekiwana

śmierć

Wydłużenie odstępu QT Napady Torsades de point

Komorowe zaburzenia rytmu

Zatrzymanie krążenia Bradykardia

Zaburzenia naczyniowe Hipotensja Żylna choroba

ortostatyczna zakrzepowo- zatorowa

(w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) Nadciśnienie Omdlenie

Zaburzenia układu Czkawka Zachłystowe zapalenieoddechowego, klatki płucpiersiowej i śródpiersia Skurcz krtani Skurcz gardła

9

Zaburzenia żołądka i

jelit

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Zaparcia

Niestrawność

Nudności

Nadmierne wydzielanie

śliny

Wymioty

Zapalenie trzustki

Utrudnione połykanie

Biegunka

Dyskomfort w jamie

brzusznej

Dolegliwości żołądkowe

Niewydolność wątroby

Zapalenie wątroby

Żółtaczka

Zwiększona aktywność

aminotransferazy

alaninowej (ALT)

Zwiększona

aktywność

aminotransferazy

asparaginianowej (AST)

Zwiększenie gamma

glutamylotransferazy

(GGT)

Zwiększona aktywność

fosfatazy zasadowej

Zaburzenia skóry i Wysypka

tkanki podskórnej Nadwrażliwość na

światło Łysienie Nadpotliwość

Zaburzenia mięśniowo Rozpad mięśni- szkieletowe i tkanki poprzeczniełącznej prążkowanych (rabdomioliza)

Ból mięśniowy Sztywność

Zaburzenia nerek i dróg Nietrzymanie moczumoczowych Zatrzymanie moczuCiąża, połóg, okres Noworodkowy zespółokołoporodowy odstawienny (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia układu Priapizm rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i Zmęczenie Zaburzenia regulacjistany w miejscu temperatury ( np.:podania hypotermia, gorączka) Ból w klatce piersiowej

Obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia

glukozy we krwiZwiększenie stężeniaglikozylowanej hemoglobiny

Wahania stężeniaglukozy we krwi,Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej,

10

Opis wybranych działań niepożądanych

Dorośli

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS)

Schizofrenia: w długookresowym 52-tygodniowym, kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonycharypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25.8 %), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystoniai dyskineza, niż u pacjentów leczonych haloperydolem (57.3 %). W długookresowym26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19 % dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 13.1 % dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym26-tygodniowym, kontrolowanym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 14.8 % dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 15.1 % dla pacjentów otrzymujących olanzapinę.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I: w 12-tygodniowymkontrolowanym badaniu przypadki EPS stwierdzano u 23.5% pacjentów leczonych arypiprazolem i 53.3% u pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowym badaniu przypadki EPSstwierdzano u 26.6 % pacjentów leczonych arypiprazolem i 17.6% u pacjentów leczonych litem.W długookresowym 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu w leczeniu podtrzymującymprzypadki EPS wystąpiły u 18.2% pacjentów leczonych arypiprazolem i 15.7 % u pacjentówotrzymujących placebo.

Akatyzja

W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi występowały u 12.1 % pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3.2 % pacjentówotrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji występowały u 6.2% pacjentóww grupie arypiprazolu i 3.0 % w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogąwystępować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystoniinależą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem,trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą pojawić się pozastosowaniu małych dawek, występują częściej i w większym natężeniu podczas stosowaniasilniejszych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych pierwszej generacji, w większychdawkach. Obserwowano zwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupachwiekowych.

Prolaktyna

W badaniach klinicznych arypiprazolu dotyczących zatwierdzonych wskazań i po wprowadzeniu doobrotu zaobserwowano wzrost i spadek stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do wartościwyjściowych ( patrz punkt 5.1)

Parametry laboratoryjne

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych (patrz punkt 5.1), niewykazały medycznie istotnych różnic. Obserwowano zazwyczaj przejściowei bezobjawowe podwyższenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) u 3.5 % pacjentów leczonycharypiprazolem, w porównaniu do 2.0 % pacjentów otrzymujących placebo.

Patologiczny hazard i zaburzenia zachowań

Patologiczny hazard, hiperseksualność, kompulsywne zakupy, objadanie się lub kompulsywne jedzenie mogą wystąpić u pacjentów leczonych arypiprazolem (patrz punkt 4.4).

11

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to stałe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktuleczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu przypadkowe bądź zamierzoneprzedawkowanie samego arypiprazolu stwierdzono u dorosłych pacjentów w szacowanej dawce do1260 mg, niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowychi przedmiotowych należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, przyspieszona czynnośćserca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowaniesamego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci, bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawówpodmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawypozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W przypadku przedawkowania leku stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniudrożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć poduwagę możliwość działania wielu produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznierozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisuelektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Wiedząc lubpodejrzewając przedawkowanie arypiprazolu należy objąć pacjenta ścisłą kontrolą i obserwować go doczasu poprawy jego stanu.

Aktywowany węgiel (50 g), podany w godzinę po zażyciu arypiprazolu, obniża Cmax arypiprazolu o około 41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Hemodializa

Pomimo że brak informacji dotyczących wpływu hemodializ w leczeniu przedawkowania arypiprazolu,to jednak istnieje małe prawdopodobieństwo, by hemodializy były użyteczne w takich przypadkach, zewzględu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Psycholeptyki; leki przeciwpsychotyczne: inne lekiprzeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym

12

w stosunku do receptorów dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznym wstosunku do receptoorów serotoninowych 5HT2a. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazanona zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na zwierzęcymmodelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje silnepowinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a oraz umiarkowanepowinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7,a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowanepowinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnegopowinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypyreceptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innych właściwościklinicznych arypiprazolu.

Arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowympowoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptoraD2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, w których udział wzięło1228 dorosłych chorych na schizofrenię, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne,wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niżplacebo.

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczeniau tych dorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na lek. W badaniu z grupąkontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję naprodukt leczniczy, w ciągu 52 tygodni, był podobny w obu grupach (arypiprazol 77 % i haloperydol 73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43 %) niżhaloperydolem (30 %). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne miernikiskuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują na istotnąprzewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni badaniu kontrolowanym, z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono, w wyniku leczenia arypiprazolem większyspadek częstości nawrotów - 34% w grupie leczonych arypiprazolem i 57% w grupie otrzymującejplacebo.

Przyrost masy ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masyciała. W trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną i wykorzystaniempodwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, udział wzięło 314 dorosłych pacjentów zeschizofrenią. Pierwotnym punktem końcowym była ocena przyrostu masy ciała. Znacząco mniejpacjentów wykazało zwiększenie masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego (tzn. przyrost masyciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg). W grupie leczonycharypiprazolem było to n = 18 lub 13 % pacjentów, których wyniki poddawano analizie,w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę n = 45 lub 33% pacjentów, których wyniki poddawanoanalizie.

Stężenia lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badańklinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolucałkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

Prolaktyna

Poziom prolaktyny był oceniany w badaniach dla wszystkich dawek arypiprazolu (n = 28,242). Częstość występowania hiperprolaktynemi lub zwiększenie prolaktyny w surowicy u pacjentów

13

leczonych Arpixorm wynosiła 0.3% i była podobna jak w grupie z placebo (0.2%). Dla pacjentówotrzymujących aripiprazol mediana czasu wystąpienia wynosiła 42 dni i mediana czasu trwania 34 dni.Częstość występowania hipoprolaktynemi lub zmniejszenia poziomu prolaktynyw surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0.4% w porównaniu z pacjentamileczonymi otrzymującymi placebo (0.02%). Dla pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasuwystąpienia wynosiła 30 dni i mediana czasu trwania wynosiła 194 dni.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

W dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebow zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentówz objawami lub bez objawów psychotycznych, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy (przebieg typurapid-cycling) lub bez szybkiej zmiany fazy.

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawkiw monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol w monoterapii byłskuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniubadania porównywalny z wynikiem dla litu, lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodowałtakże remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit, lub haloperydol.

W 6 –tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z epizodemmaniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu Iz objawami lub bez objawów psychotycznych, którzy częściowo nie reagowali na monotrapię litem lubwalproinianem w czasie utrzymującego się 2 tygodnie poziomu terapeutycznego w surowicy, dodaniearypiprazolu jako leczenia uzupełniającego powodowało większą skuteczność w zmniejszeniu objawówmaniakalnych niż podczas monoterapii litem lub walproinianem.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentówz objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w czasie fazystabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiunawrotowi chorobie dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, alenie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52- tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu , z udziałem pacjentów z epizodem

maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu Iz objawami lub bez objawów psychotycznych u których osiągnięto utrzymującą się remisję (całkowitywynik Y-MRS i MADRS ≤ 12) otrzymujących aripiprazol ((10 mg/dobę do 30 mg/dobę) jako leczenieuzupełniające do terapii litem i walproinianem przez kolejne 12 tygodni, wykazało większą skutecznośćniż placebo obniżając o 46% ryzyko (współczynnik ryzyka 0,54) przez zapobieganie nawrotomchoroby dwubiegunowej i o 65% obniżając ryzyko ( współczynnik ryzyka 0,35) przez zapobieganienawrotom manii w porównaniu do leczenia uzupełniającego placebo, ale nie wykazało wyższości nadplacebo w zapobieganiu nawrotom depresji.

Uzupełniająca terapia arypiprazolem wykazała wyższość nad stosowaniem placebo w pomiarze wtórnego punktu wyjściowego , CGI-BP skala ciężkości choroby (mania).

W badaniu tym pacjenci zostali przypisani przez badaczy w badaniach otwartych z zastosowaniemmonoterapi litem i walproinianem i określeni jako częściowo nie reagujący na leczenie. Pacjenci bylistabilizowani przez kolejne 12 tygodni leczeniem złożonym arypiprazolem i stosowanym stabilizatoremnastroju.

Ustabilizowani pacjenci byli następnie randomizowani do kontynuacji stosowania tego samegostabilizatora nastroju, do podwójnie ślepej próby z arypiprazolem lub placebo.W randomizowanej fazieoceniono 4 podgrupy z zastosowaniem 4 stabilizatorów nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol +walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. .Współczynnik Kaplan- Meyera określający nawrót epizodu zmiany nastroju w ramieniu objetym leczeniem uzupełniającym w grupie stosującej

14

arypiprazol + lit wynosił 16%, arypiprazol + walproinian- 18% w porównaniu do 45% w grupie stosującej placebo + lit i 19% w grupie stosującej placebo + walproinian.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin popodaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględnabiodostępność po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi 87 %. Spożywanie posiłków o dużejzawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest szeroko dystrybuowany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi4,9 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznycharypiprazol i dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99 % z białkami surowicy, głównie z albuminami.

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzemagłównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu, a N-dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniuogólnym jest sam arypiprazol.W stanie stacjonarnym aktywny metabolit, dehydroarypiprazol, stanowi około 40 % AUC arypiprazoluw osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osóbo podwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0.7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio27 % i 60 % podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1 % niezmienionegoarypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18 % z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłymwieku, a młodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowychmężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę lekuu pacjentów ze schizofrenią.

Palenie

Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie skutków palenia nafarmakokinetykę arypiprazolu.

Rasa

Populacyjne badanie farmakologiczne nie wykazały żadnych różnic związanych z rasą w farmakokinetyce arypiprazolu.

Zaburzenia czynności nerek

15

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobnau osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopniamarskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięłoudział tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą do wyciągnięciawniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraztoksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

Istotne działanie toksyczne obserwowano jedynie po podaniu dawek lub przy stopniu narażeniawyraźnie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, żedziałanie takie jest ograniczone, lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują:zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub)obumieranie komórek miąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawaniaarypiprazolu w dawce od 20 do 60 mg/kg m.c. na dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnymprzekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki)i zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowaniagruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg m.c. nadobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi popodaniu maksymalnej zalecanej dawki). Największa ekspozycja nie powodująca powstawanianowotworów u samic szczurów odpowiadała 7 krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniuzalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania sięsiarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp,którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę (średnia wartośćAUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawkizalecanej na podstawie przeliczenia mg/m2 pc.). Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowychhydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mgna dobę, nie przekraczało 6 % stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodnibadania i jest znacznie mniejsze (6 %) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profiltoksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt, orazbrak jest dowodów neurotoksyczności i działań niepożądanych na rozwój. Wyniki przeprowadzonychw pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, że arypiprazol nie mawłaściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływuna reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależne od dawki opóźnieniepłodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawkisubterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC), oraz u królików, którym podawano dawkipowodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnympo zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi. Toksyczny wpływ na ciężarne samiceobserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

16

Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia kukurydziana HydroksypropylocelulozaKrospowidon typu A

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy

6.3 Okres ważności 3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/PVC/Aluminium/OPA, pakowane w pudełka tekturowe zawierające 14, 28 lub 56 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

neuraxpharm Arzneimittel GmbHElisabeth-Selbert-Str. 2340764 Langenfeld

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA (NUMERY POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25388, 25389, 25390, 25391, 25392

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

28.05.2019 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

22.06.2020 r.

17