1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clopidogrel Krka 75 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Różowe, okrągłe, lekko wypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy Klopidogrel wskazany jest u:

 Dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.

 Dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniuprzedsionków

U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane,a ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosujesię w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych,w tym udaru.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

 Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki

nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę [z kwasemacetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę]. Ponieważ większe dawki ASAbyły związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie byławiększa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został jednoznacznie ustalony.Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalniekorzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawkidobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasuacetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1).

W razie pominięcia dawki:

- Przed upływem 12 godzin od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie.- Po upływie 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować podwójnej dawki.

 Dzieci i młodzież

Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jegoskuteczności (patrz punkt 5.1).

 Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone(patrz punkt 4.4).

 Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby,którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Do podawania doustnego.

Produkt można przyjmować jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 2 lub w punkcie 6.1.

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

 Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania klopidogrelu istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznychdziałań niepożądanych. Dlatego jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerującekrwawienie, należy niezwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiedniebadania (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należyzachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów z ryzykiem wystąpienia większego krwawieniaz powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów

otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa, niesteroidowe leki przeciwzapalne,w tym inhibitory Cox-2 oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), lub inneprodukty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia, takie jak: pentoksyfilina (patrz punkt 4.5).Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia,włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) poinwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Nie zaleca się jednoczesnegostosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększaćintensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe niejest tymczasowo pożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiemchirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniuklopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniemkażdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosowaćostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszczaz przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Należy poinformować pacjentów, że podczas stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniuz ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że powinni informować lekarzao każdym niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czas trwania.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. ThromboticThrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami krótkim. Charakteryzuje się onawystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej alboze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek, lub też z gorączką. TTP możemieć przebieg śmiertelny i konieczne jest natychmiastowe wdrożenie leczenia, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta (ang. acquired haemophilia – AH)

Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzeniaizolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT ang. activated partialthromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinnibyć poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Świeży udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania klopidogrelu podczas pierwszych 7 dni poostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P 450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19, klopidogrel podawanyw zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie naczynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszaćstężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykazinhibitorów hamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.5, patrz także punkt 5.2).

Substraty CYP2C8

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktamileczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn

Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak:klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie reakcji krzyżowych wśród

tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcjealergiczne, takie jak: wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takiejak: trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergicznai (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpieniatakich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawówprzedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny.

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowaniaklopidogrelu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymichorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrelnależy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia: Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodupotencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych lekówprzeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień(patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło nafarmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego WskaźnikaProtrombinowego (ang. INR – International Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długotrwalewarfaryną, jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi naniezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytekindukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregacjępłytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień niezwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu.Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwai może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należypodejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razemprzez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu niewymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie.Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przezklopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmowaćostrożnie (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznychswoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśniasercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jakobserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA(patrz punkt 4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowychochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwiz przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecniejasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowaniawszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność stosując jednocześnie NLPZ, w tyminhibitory Cox-2, i klopidogrel (patrz punkt 4.4).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI): ponieważ SSRI wpływają na aktywacjępłytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRIi klopidogrel.

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia: Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany doczynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19 , jednoczesne stosowanie lekówhamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu.Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawaniasilnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane sąna przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol,flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (ang. PPI – Proton Pump Inhibitors):

Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem lub w odstępie12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45%(dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniemo 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi.Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.

W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotycząceklinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych(PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zalecasię równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4).

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu byłomniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężeniawiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%.Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie sokużołądkowego, takie jak: leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływałyna przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART): Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiamiprzeciwretrowirusowymi (ART- ang. antiretroviral therapy) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeńnaczyniowych.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem - wzmocnioneterapie przeciwretrowirusowe (ART), obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywnościpłytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczneprzypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią przeciwretrowirusową (ART)wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczyniakrwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczeniadawką nasycającą klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszoneprzy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego

stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiamiprzeciwretrowirusowymi (ART).

Inne produkty lecznicze: przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymijednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcjifarmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcjifarmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypinąlub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelunie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniuklopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie narepaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinidzwiązany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu naryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnegostosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8(np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4).

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nieprzeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwyklepodawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani dobadań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktówleczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny(ang. ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczyniawieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniściGPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistówopioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie zpowodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należyrozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołemwieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu u kobiet w okresie ciąży,nie zaleca się stosowania klopidogrelu w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu naprzebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, żeklopidogrel przenika do mleka. W celu zachowania ostrożności zaleca się przerwanie karmieniapiersią podczas leczenia produktem Clopidogrel Krka.

Płodność

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach klopidogrel nie zaburzał płodności.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 44 000 pacjentów, którzy braliudział w badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej.W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowanew badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT and ACTIVE-A omówiono poniżej.W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, działania niepożądane były zgłaszanespontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszym działaniem zgłaszanym zarówno w badaniach klinicznych, jaki i powprowadzeniu produktu do obrotu, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiącaleczenia.

W badaniu CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość

występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkichprzypadków była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniuklopidogrelu plus ASA przez siedem dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów,którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczeniew ciągu pięciu dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, częstość zdarzeń wynosiła 9,6%w grupie klopidogrelu plus ASA wobec 6,3% w grupie placebo plus ASA.

W badaniu CLARITY stwierdzono wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plusASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień byłapodobna w obu grupach. Obserwacja ta występowała we wszystkich podgrupach pacjentówokreślonych w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz typu leczenia fibrynolitycznego lubleczenia heparyną.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowychbył mały i zbliżony w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupieotrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż placebo z kwasem acetylosalicylowym(6,7% vs 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacjipozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym; 3,5%w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs. 1,8%).Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa po podaniu skojarzonymklopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym niż w przypadku placebo z kwasem acetylosalicylowym(odpowiednio 1,4% vs. 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupamiw częstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrelz kwasem acetylosalicylowym i 0,7% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym) i udarukrwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub były spontanicznie zgłaszane,są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana następująco: często (≥1/100 do<1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko(<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie zezmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, układów i częstość nieznana* narządów

Zaburzenia krwi i Małopłytkowość Neutropenia, Zakrzepowa plamica układu chłonnego leukopenia, w tym ciężka małopłytkowa (ang.

eozynofilia neutropenia TTP – Thrombotic

thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość

Zaburzenia serca Zespół Kounisa

(alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/ alergiczny zawał mięśnia sercowego) związany z reakcją alergiczną na klopidogrel*

Zaburzenia układu Choroba immunologicznego posurowicza, reakcje

rzekomoanafilakty - czne,

reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)*, autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (występującym częściej w populacji japońskiej)*

Zaburzenia Omamy,psychiczne stan splątaniaZaburzenia układu Krwawienie Zaburzenia smaku,

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, układów i częstość nieznana* narządów

nerwowego wewnątrzczaszkow utrata smaku

e (zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy parestezje, zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego

Zaburzenia oka Krwawienia do oka (dospojówkowe,

wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)

Zaburzenia ucha i

błędnika

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zawroty głowy

pochodzenia

błędnikowego

Krwiak Ciężki krwotok,

krwotok z ran

operacyjnych,

zapalenie naczyń,

niedociśnienie

tętnicze

Krwawienia z Krwawienie z dróg

nosa oddechowych

(krwioplucie,

krwotok płucny),

skurcz oskrzeli,

śródmiąższowe

zapalenie płuc,

eozynofilowe

zapalenie płuc

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Krwotok z

przewodu

pokarmowego

biegunka,

bóle brzucha,

niestrawność

Wrzód żołądka i

wrzód

dwunastnicy,

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

wymioty, nudności,

zaparcie, wzdęcie z

oddawaniem

gazów

Krwotok

pozaotrzewnowy

Krwotok z przewodu

pokarmowego i

pozaotrzewnowy

zakończony zgonem,

zapalenie trzustki,

zapalenie jelita

grubego (w tym

wrzodziejące oraz

limfocytowe

zapalenie jelita

grubego), zapalenie

błony śluzowej jamy

ustnej

Ostra niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby,

nieprawidłowe

wyniki testów

czynności wątroby

Zaburzenia skóry i Siniak Wysypka, świąd, Pęcherzowe

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, układów i częstość nieznana* narządów

tkanki podskórnej krwawienie do zapalenie skóry

skóry (plamica) (toksyczne

martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona,

rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis)), obrzęk naczynioruchowy,

zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS),wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk,

liszaj płaski Zaburzenia układu Ginekomastia

rozrodczego i piersi

Zaburzenia Krwawienia w mięśniowo- obrębie układu szkieletowe i mięśniowo- tkanki łącznej szkieletowego

(krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe

Zaburzenia nerek i Krwiomocz Zapalenie

dróg moczowych kłębuszkowe nerek,

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi,

Zaburzenia ogólne Krwawienie Gorączka i stany w miejscu w miejscu podania wkłucia

Badania Wydłużenie czasudiagnostyczne krwawienia, zmniejszenie liczby

neutrofili, zmniejszenie liczby

płytek

* Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasukrwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowaniakrwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybkakorekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działaniaklopidogrelu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpłytkowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniemheparyny, kod ATC: B01AC04.

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi.Aby powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopidogrel musizostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Czynny metabolit klopidogreluwybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powodujezahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na nieodwracalny charakter modyfikacji receptorapłytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia(około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodnąz obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przezinnych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolnionyADP.

Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przezenzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowanaprzez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowaniaagregacji płytek krwi.

Działanie farmakodynamiczne

Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanejprzez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3.A dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobęwynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartościwyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w 5 badaniachprzeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 88 000 pacjentów: badanieCAPRIE, porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A

porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA orazinnym standardowym leczeniem.

Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI - Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy,która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny(między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD –Peripheral Arterial Disease). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego,większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśniasercowego.

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentówniedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwiennyi śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT(ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1020 incydentów z ASA(względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR – Relative Risk Reduction) 8,7%, 95% CI: 0,2 do 16,4;p = 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 CI: 0 do20 dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnejumieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzyklopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania(zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągającznamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych,którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2)i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7[p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawałumięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, żekorzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowanou pacjentów 75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach,dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami sąrzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinkaST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentującychw ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerującychniedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albopodwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górnągranicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie75 mg/dobę, N=6259) lub do placebo (N=6303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA(75 – 325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni dojednego roku. W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistamireceptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanieheparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV, Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI, Myocardial Infarction)lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonejplacebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do

28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczenizachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyńwieńcowych (ang. PTCA – Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10%u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang. CABG- Coronary ArteryBypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych(pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6,33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2),odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej,podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczeniatrombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%;CI: 6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierćz przyczyn sercowo-naczyniowych CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względnezmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005).Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstościwystępowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonejplacebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnejdławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowalub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonaniarewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analiziepost hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepionostenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogreluwzględem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego,obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiegorównorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profilbezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całymbadaniu.

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapiiukładu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna-(ang. LMWH),antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolitycznei inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg razna dobę).

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwoi skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanychplacebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpiłzawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg nadobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca,a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjencibyli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łącznewystąpienie: zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lubzgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów,którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub

powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało lekifibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7%leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelemoraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% orazzmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%;p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanychz zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionychpodgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego lekufibrynolitycznego lub heparyny.

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u którychw ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowegoz potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinkaST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę,n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisuze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiekprzyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacjaobejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (26% ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentówotrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7%(p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), costanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bezwzględu na wiek, płeć oraz stosowanie lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane jużw ciągu 24 godzin.

Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y12 w ostrym zespole wieńcowym

W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPICi TROPICAL-ACS – na podstawie danych z tych badań klinicznych, oceniano zmianę z silniejszegoinhibitora receptora P2Y12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, po ostrej fazie ostrego zespołuwieńcowego (ang. Acute Coronary Syndrome, ACS).

W kluczowych badaniach klinicznych nad silniejszymi inhibitorami receptora P2Y12, klinicznekorzyści tikagreloru i prasugrelu są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentówniedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnejrewaskularyzacji). Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałeprzez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego poACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazałystatystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszychinhibitorów receptora P2Y12, występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącustosowania po wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, abyzbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności.

TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowymwymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszyinhibitor receptora P2Y12, u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca zostaliprzydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnegoleczenia przeciwpłytkowego – DAPT, ang. dual antiplatelet therapy) lub kontynuowalidotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione DAPT).

Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesieniaodcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacjaDAPT (n=322); niezmienione DAPT (n=323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej

deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienione DAPT zostało objętychrocznym okresem obserwacji. Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni.Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach.

U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów(26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy,który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji iwystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (AkademickieKonsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium). Tastatystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czymnie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiastkrwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalacjęDAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). Przypadkikrwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupieniezmienionego DAPT (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatmentfor Acute Coronary Syndromes)

Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrychzespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni dogrupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupyotrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowanodeeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) wskojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi(PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.

Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającym wysokąreaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek,pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśliHPR wynosiło <46 jednostek pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg nadobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczeniaznajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%) albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjencikontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 wedługkryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty potwierdzając równoważność leczenia.U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii i u 118 pacjentów (9%)w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy. Przeprowadzonadeeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentówniedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej;p równoważności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującymkrwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadkówkrwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie zdeeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).

Migotanie przedsionków

ACTIVE-W i ACTIVE-A, będące odrębnymi badaniami w ramach programu klinicznego ACTIVE,obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające, do badania ACTIVE-W lekarze rekrutowalipacjentów będących kandydatami do stosowania antagonistów witaminy (np. warfaryna). W badaniuACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, u których stosowanie antagonistów witaminy K nie było możliwe,albo którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie.

W badaniu ACTIVE-W stwierdzono, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych w postaciantagonistów witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasemacetylosalicylowym.

W ramach wieloośrodkowego badania ACTIVE-A (N=7554) prowadzonego metodą podwójnie ślepejpróby z randomizacją i grupą kontrolną placebo porównywano skojarzone podanie kwasuacetylosalicylowego z klopidogrelem 75 mg/dobę (N=3772) i placebo (N=3782). Zalecana dawkakwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg/dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do5 lat.

W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u którychstwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, alboprzynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniejjeden z następujących czynników ryzyka: wiek 75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczonąfarmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobąwieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającegoniedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego;niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%; oraz udokumentowanamiażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).

Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana chorobawrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znaczącamałopłytkowość (liczba płytek krwi <50 x 109/l); konieczność stosowania klopidogrelu albodoustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. OAC – Oral Anticoagulants); lub nietolerancjaktórejkolwiek substancji czynnej.

Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogłoprzyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwościmonitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy, albo istotnego ryzyka krwawienia: u 26%uczestników przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentówna takie leczenie.

Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8 %. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a u 41,6%pacjentów wiek wynosił ≥75 lat. Łączny odsetek pacjentów, u których stosowano lekiprzeciwarytmiczne, leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE i statyny wynosił odpowiednio 23,0%,52,1%, 54,6% i 25,4%.

Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas dopierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczynnaczyniowych) wynosiła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względnezmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznegozmniejszenia występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którym podawanoklopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) po zastosowaniu placebo z kwasemacetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Dzieci i młodzież

W badaniu ze zwiększaniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do24 miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO) klopidogrel oceniano w kolejnychdawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc.wyłącznie u niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie napoziomie 49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 µM ADP), co było porównywalne z danymiuzyskanymi u dorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu(CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u którychw ramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielonow sposób randomizowany do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc. (n=467) lub do

grupy otrzymującej placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwiliprzeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespoleniado pierwszego podania badanego produktu leczniczego wynosił 20 dni. Około 88% pacjentówotrzymywało równocześnie kwas acetylosalicylowy (w dawce od 1 do 23 mg/kg mc. /dobę). Niestwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem pierwszorzędowego równorzędnegopunktu końcowego (zgonu, zakrzepicy, zespolenia lub interwencji kardiologicznej) przedukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy [89 (19,1%) wgrupie klopidogrelu i 90 (20,5%) w grupie placebo] (patrz punkt 4.2). Najczęściej odnotowywanymdziałaniem niepożądanym w grupach zarówno klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie; niestwierdzono jednak istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości krwawień.W długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentówz zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrelprzez 18 miesięcy życia. W trakcie tej długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowychzagrożeń bezpieczeństwa.

Przeprowadzono badania CLARINET i PICOLO z użyciem sporządzanego przed podaniem roztworuklopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po podaniu sporządzonegoroztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównegokrążącego (nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybkowchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu

(około 2,2-2,5 ng/ml po jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu produktu.Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.

Dystrybucja

Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osoczaludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresiestężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivometabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udziałbiorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymycytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego –2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolowąklopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale kilku innychizoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, którywyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ichagregację.

Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mgklopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje po około 30 do60 minutach od przyjęcia dawki.

Eliminacja

Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalanew moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniupojedynczej dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okrespółtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin popojedynczym i wielokrotnym podawaniu.

Farmakogenetyka

CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu,oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadkówsłabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Inne allele związane z całkowitymlub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7,and *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych nieczynnych alleli.Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testyokreślające genotyp CYP2C19 pacjenta.

W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników,po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośrednii słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mga następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni(stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniegohamowania agregacji płytek (ang. IPA – Inhibition Of Platelet Aggregation) pomiędzy osobamiz bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmemekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnymmetabolizmem. Podczas stosowania schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe byłoosłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny)i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnymmetabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem. Podczaspodawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynnymetabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32%(24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmującychschemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych działania leczenia nie ustalono optymalnego schematudawkowania w tej populacji pacjentów.

Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku meta-analizy obejmującej 6 badańi 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja naczynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentówze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było zmniejszonez różnicą w IPA wynosząca, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnymmetabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był ocenianyw prospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczneanalizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla którychznane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowanebadania kohortowe.

W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti)w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnikzdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stenciew porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeńzaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentówz intensywnym metabolizmem.

W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) niezaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów zesłabym metabolizmem.

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych grupachpacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirenskreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze(25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego,które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, klinicznatolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnych doustnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek byłoporównywalne do reakcji u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był równieżpodobny w obu grupach.

Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różnisię w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczonąilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP nawyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami byłyzmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnejekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencjąoddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątroboweenzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancjęklopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszomi 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie wpływał na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny aniu szczurów, ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodowałniewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzoneprzy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jegometabolity są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiejtoksyczności) oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna bezwodnaKrospowidon (typ A) Makrogol 6000

Olej rycynowy uwodorniony

Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)Talk

Makrogol 3000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Al/PVC-Al zawierające 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112 i 120 tabletekpowlekanych, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

7 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/00114 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/00228 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/00330 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/00450 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/00556 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/00660 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/01084 tabletki powlekane: EU/1/09/556/00790 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/008

100 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/009112 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/012120 tabletek powlekanych: EU/1/09/556/011

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 września 2009 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 maja 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków http://www.ema.europa.eu

ANEKS II

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii

KRKA, d.d., Novo mestoŠmarješka cesta 68501 Novo mestoSłowenia

TAD Pharma GmbHHeinz-Lohmann-Straße 527472 CuxhavenNiemcy

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

 Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports,

PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktuleczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa wart. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiejstronie internetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Nie dotyczy.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO TEKTUROWE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clopidogrel Krka 75 mg tabletki powlekane

klopidogrel

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci chlorowodorku).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Tabletka powlekana

7 tabletek powlekanych14 tabletek powlekanych28 tabletek powlekanych30 tabletek powlekanych50 tabletek powlekanych56 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych84 tabletki powlekane

90 tabletek powlekanych100 tabletek powlekanych112 tabletek powlekanych120 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGOW MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGOPRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLIWŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Clopidogrel Krka 75 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clopidogrel Krka 75 mg tabletki powlekane

klopidogrel

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

KRKA

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Clopidogrel Krka 75 mg tabletki powlekane

klopidogrel

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Clopidogrel Krka i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Clopidogrel Krka

3. Jak stosować lek Clopidogrel Krka

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Clopidogrel Krka

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Clopidogrel Krka i w jakim celu się go stosuje

Clopidogrel Krka zawiera klopidogrel i należy do grupy leków zwanych lekami przeciwpłytkowymi.Płytki krwi są bardzo małymi ciałkami we krwi, które zlepiają się ze sobą podczas krzepnięcia krwi.Zapobiegając temu zlepianiu, leki przeciwpłytkowe zmniejszają możliwość tworzenia się zakrzepówkrwi (procesu, który nazywa się zakrzepicą).

Clopidogrel Krka stosuje się u dorosłych pacjentów, aby zapobiec tworzeniu się w stwardniałychmiażdżycowo naczyniach krwionośnych (tętnicach) zakrzepów (skrzeplin), które mogą prowadzić dowystąpienia zdarzeń związanych z miażdżycą tętnic (takich jak: udar mózgu, zawał serca lub zgon).

Pacjentowi został przepisany lek Clopidogrel Krka, żeby zapobiec zakrzepom krwi i zmniejszyćryzyko wystąpienia tych ciężkich przypadków, ponieważ:

- u pacjenta występuje miażdżycowe stwardnienie tętnic (zwane także miażdżycą tętnic) i- u pacjenta poprzednio wystąpił zawał serca, udar mózgu lub występuje stan znany jako choroba tętnic obwodowych lub

- u pacjenta wystąpił silny ból w klatce piersiowej znany jako „niestabilna dławica piersiowa” lub „zawał mięśnia sercowego” (zawał serca). W celu leczenia tego schorzenia lekarz może umieścić stent w zablokowanej lub zwężonej tętnicy, celem przywrócenia skutecznego przepływu krwi. Lekarz prowadzący powinien także przepisać kwas acetylosalicylowy (substancja obecna w wielu lekach, stosowana zarówno w celu łagodzenia bólu i obniżenia gorączki, jak i w zapobieganiu krzepnięciu krwi).

- u pacjenta występuje nieregularne bicie serca, czyli tzw. „migotanie przedsionków” i pacjent nie może przyjmować leków nazywanych „doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi” (antagoniści witaminy K), które zapobiegają powstawaniu nowych i powiększaniu się istniejących zakrzepów krwi. Lekarz prowadzący powinien poinformować pacjenta, że doustne leki przeciwzakrzepowe są w takich przypadkach bardziej skuteczne niż kwas acetylosalicylowy albo jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego z lekiem Clopidogrel Krka. W przypadku braku możliwości stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych i braku zagrożenia silnym krwawieniem lekarz powinien przepisać lek Clopidogrel Krka z kwasem acetylosalicylowym.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Clopidogrel Krka

Kiedy nie przyjmować leku Clopidogrel Krka

 jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na klopidogrel lub którykolwiek z pozostałych

składników tego leku (wymienionych w punkcie 6),

 jeśli u pacjenta występuje stan chorobowy, który obecnie powoduje krwawienie, taki jak: wrzód

żołądka lub krwawienie wewnątrz mózgu,

 jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby.

Jeśli pacjent uważa, że dotyczy go którekolwiek z tych zaburzeń lub ma jakiekolwiek innewątpliwości, powinien skonsultować się z lekarzem prowadzącym, zanim przyjmie lek ClopidogrelKrka.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Jeśli którakolwiek z sytuacji wymienionych poniżej dotyczy pacjenta, to przed przyjęciem lekuClopidogrel Krka powinien on poinformować o tym lekarza prowadzącego: jeśli występuje ryzyko krwawienia, takie jak:

- stan chorobowy, który powoduje ryzyko wewnętrznego krwawienia (np. wrzód żołądka) zaburzenie krwi usposabiające do wewnętrznego krwawienia (krwawienie wewnątrz tkanek, narządów lub stawów ciała)

- ostatnio doznany ciężki uraz

- ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny (włącznie z zabiegiem stomatologicznym)- planowany w następnych siedmiu dniach zabieg chirurgiczny (włącznie z zabiegiem stomatologicznym)

 jeśli u pacjenta stwierdzono zakrzep w tętnicy mózgu (udar niedokrwienny), który wystąpił

w ciągu ostatnich siedmiu dni

 jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby jeśli pacjent miał w przeszłości alergię lub uczulenie na którykolwiek z leków stosowanych w leczeniu tej choroby

Podczas stosowania leku Clopidogrel Krka:

 Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta planowany jest zabieg chirurgiczny

(w tym stomatologiczny).

 Należy również niezwłocznie poinformować lekarza o występowaniu schorzenia (zwanego zakrzepową plamicą małopłytkową – ang. TTP – Thrombotic Thrombocytopenic Purpura), objawiającego się gorączką i podskórnymi wybroczynami krwawymi, o wyglądzie czerwonych, punktowych plamek występujących z lub bez niedającego się wyjaśnić uczucia skrajnego zmęczenia, stanem dezorientacji, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka)

(patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”).

 W przypadku skaleczenia lub zranienia, czas jaki upłynie zanim krwawienie ustanie, może być nieco dłuższy niż zwykle. Jest to związane ze sposobem działania leku, ponieważ zapobiega powstawaniu zakrzepów krwi. Nie sprawia to zwykle kłopotów przy niewielkich skaleczeniach i zranieniach np. skaleczenia w czasie golenia. Tym niemniej, w przypadku wystąpienia krwawienia, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”).

 Lekarz prowadzący może zlecić przeprowadzenie badań krwi.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować tego leku u dzieci, ponieważ nie wykazuje on działania leczniczego w tej grupiepacjentów.

Lek Clopidogrel Krka a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, którewydawane są bez recepty.

Niektóre inne leki mogą wpływać na działanie leku Clopidogrel Krka i odwrotnie.

W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje:- leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia, takie jak: o doustne leki przeciwzakrzepowe, leki stosowane w celu hamowania procesu krzepnięcia krwi,

o niesteroidowe leki przeciwzapalne, zwykle stosowane do leczenia stanów bólowych i (lub)

stanów zapalnych mięśni lub stawów,

o heparynę lub inne leki podawane we wstrzyknięciach stosowane w celu zmniejszenia

krzepliwości krwi,

o tyklopidynę i inne leki przeciwpłytkowe,

o selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (w tym, lecz nie tylko, fluoksetyna

lub fluwoksamina), leki stosowane zwykle w leczeniu depresji,

- omeprazol lub ezomeprazol, leki stosowane w leczeniu dolegliwości żołądkowych,- flukonazol lub worykonazol, leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych,- efawirenz lub inne leki przeciwretrowirusowe (stosowane w leczeniu zakażenia HIV),- karbamazepinę, lek stosowany w leczeniu niektórych rodzajów padaczki,- moklobemid, lek stosowany w leczeniu depresji,

- repaglinid, lek stosowany w leczeniu cukrzycy, - paklitaksel, lek stosowany w leczeniu raka,

- opioidy: podczas leczenia klopidogrelem pacjent powinien poinformować lekarza przed przepisaniem jakiegokolwiek opioidu (leki stosowane w leczeniu silnego bólu).

Pacjenci, u których wystąpiły silne bóle w klatce piersiowej (niestabilna dławica piersiowa lub zawałserca) mogą mieć przepisywany Clopidogrel Krka w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym,substancją obecną w wielu lekach, stosowaną w celu łagodzenia bólu i obniżenia gorączki.Sporadyczne zastosowanie kwasu acetylosalicylowego (nie więcej niż 1000 mg w ciągu 24 godzin)nie powinno zazwyczaj powodować problemu, ale długotrwałe stosowanie w innych okolicznościachpowinno być omówione z lekarzem prowadzącym.

Lek Clopidogrel Krka z jedzeniem i piciem

Clopidogrel Krka można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Ciąża i karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania tego leku w okresie ciąży.

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży, powinna poradzić się lekarzaprowadzącego lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczasstosowania leku Clopidogrel Krka, powinna niezwłocznie skonsultować się z lekarzem prowadzącym,ponieważ stosowanie klopidogrelu w okresie ciąży nie jest zalecane.

Nie należy stosować tego leku w okresie karmienia piersią.

Jeśli pacjentka karmi piersią lub gdy planuje karmić piersią, powinna poradzić się lekarzaprowadzącego przed zastosowaniem tego leku.

Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Clopidogrel Krka nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

3. Jak stosować lek Clopidogrel Krka

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwościnależy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Zalecana dawka leku Clopidogrel Krka to 75 mg na dobę, przyjmowana doustnie o tej samej porzekażdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Dawkowanie to dotyczy także pacjentów ze stanemzwanym „migotaniem przedsionków” (nieregularny rytm serca).

Jeśli u pacjenta wystąpiły silne bóle w klatce piersiowej (niestabilna dławica piersiowa lub zawałserca), lekarz prowadzący może przepisać od razu na rozpoczęcie leczenia 300 mg leku ClopidogrelKrka (1 tabletka po 300 mg lub 4 tabletki po 75 mg). Potem zalecana dawka leku Clopidogrel Krka tojedna tabletka 75 mg na dobę (jak powyżej).

Clopidogrel Krka należy stosować tak długo, jak zalecił lekarz prowadzący.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Clopidogrel KrkaNależy skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym ze względuna zwiększone ryzyko krwawienia.

Pominięcie przyjęcia leku Clopidogrel Krka

Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę leku Clopidogrel Krka i przypomni sobie o tym w ciągu 12godzin od pory przyjmowania leku, powinien natychmiast przyjąć tabletkę, a kolejną tabletkępowinien przyjąć o zwykłej porze.

Jeśli pacjent zapomni o tym na dłużej niż 12 godzin, powinien po prostu zażyć następną pojedyncządawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętejtabletki.

Przerwanie przyjmowania leku Clopidogrel Krka

Nie należy przerywać leczenia, chyba że lekarz tak zaleci. Przed przerwaniem przyjmowania leku należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócićsię do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią:- gorączka, objawy zakażenia lub uczucie skrajnego zmęczenia. Może to być spowodowane rzadko występującym zmniejszeniem liczby niektórych krwinek.

- objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak: zażółcenie skóry i (lub) oczu (żółtaczka), związane lub nie z krwawieniem, które pojawia się pod skórą w postaci czerwonych punktowych plamek i (lub) stan dezorientacji (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).- obrzęk ust lub zaburzenia dotyczące skóry, takie jak: wysypki i świąd, pęcherze skórne. Mogą to być objawy reakcji alergicznej.

Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania leku Clopidogrel Krkajest krwawienie. Krwawienie może wystąpić jako krwawienie w żołądku lub jelitach, siniak, krwiak(dziwne krwawienie lub zasinienie pod skórą), krwawienie z nosa, krew w moczu. Donoszono takżeo małej liczbie przypadków krwawienia w oku, do wnętrza głowy, płuc lub stawów.

Jeśli wystąpi przedłużone krwawienie podczas stosowania leku Clopidogrel KrkaW przypadku skaleczenia lub zranienia, czas jaki upłynie zanim krwawienie ustanie, może być niecodłuższy niż zwykle. Jest to związane ze sposobem działania leku, ponieważ zapobiega powstawaniuzakrzepów krwi. Nie sprawia to zwykle kłopotów przy niewielkich skaleczeniach i zranieniachnp. skaleczenia w czasie golenia. Tym niemniej, w przypadku wystąpienia krwawienia należyniezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środkiostrożności”).

Inne działania niepożądane to:

Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów):Biegunka, bóle brzucha, niestrawność lub zgaga.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów):Ból głowy, owrzodzenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach,wysypki, świąd, zawroty głowy, uczucie ścierpnięcia lub zdrętwienia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów):Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, powiększenie piersi u mężczyzn.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 000 pacjentów):

Żółtaczka, silne bóle brzucha z lub bez bólu pleców, gorączka, trudności w oddychaniu, czasamiskojarzone z kaszlem, uogólnione reakcje alergiczne (na przykład ogólne uczucie gorąca z nagłymogólnym złym samopoczuciem aż do omdlenia), obrzęk ust, pęcherze skórne, alergia skórna, zapaleniebłony śluzowej jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej), obniżenie ciśnienia krwi, stan dezorientacji,omamy, bóle stawów, bóle mięśniowe, zaburzenia smaku lub utrata smaku.

Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych):

Reakcje nadwrażliwości z bólem w klatce piersiowej lub bólem brzucha, utrzymujące się objawyniskiego stężenia cukru we krwi.

Ponadto lekarz prowadzący może wykryć zmiany w wynikach badań krwi lub moczu.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Clopidogrel Krka

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po„Termin ważności (EXP):” i na blistrze po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanegomiesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Clopidogrel Krka

Substancją czynną leku jest klopidogrel. Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (wpostaci chlorowodorku).

- Pozostałe składniki to celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna,

krospowidon (typ A), makrogol 6000, olej rycynowy uwodorniony w rdzeniu tabletki oraz

alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenekżółty (E 172), talk i makrogol 3000 w otoczce tabletki.

Jak wygląda lek Clopidogrel Krka i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane są różowe, okrągłe i lekko wypukłe.

Opakowania: pudełka tekturowe zawierające 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112 i 120 tabletekw blistrach.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

Wytwórca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, SłoweniaTAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0)6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Tηλ.: + 30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650