ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda 2,5 mg tabletka powlekana zawiera 51,4 mg laktozy (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Żółte, okrągłe tabletki (o średnicy 5,95 mm), z wytłoczonym napisem „893” po jednej stronie i „2½”po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poplanowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowymmigotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednymczynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang.transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowaniewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowejZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym

protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkęnależy zażyć 12-24 godziny po zabiegu chirurgicznym.

Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalnekorzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym.

Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni.

2

Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem

przedsionków (NVAF)

Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę.

Zmniejszenie dawki

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwomaz następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie,dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowanadoustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące)powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabiegchirurgiczny, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowanadoustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innegoleku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jakwskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1).

Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa

Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobę 20 mg przez pierwsze 7 dni

następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

Zapobieganie nawrotowej ZŻG

i (lub) ZP po zakończeniu

6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP

2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyściz leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Eliquis bezzwłocznie, a następniekontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę.

Zmiana leczenia

Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis(i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należypodawać jednocześnie tych produktów leczniczych.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis

U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquisnależy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdywartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2.

3

Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA

W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawaćpacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnegopodawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanympodaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należykontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznymprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG),zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma koniecznościdostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chybaże spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początkupunktu 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następującezalecenia:

- w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2);

- w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązująnastępujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):

- w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością;

- w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę.

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentówdializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymiz koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lubumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzebymodyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkty 4.4 i 5.2).

4

Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej(AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowaniaproduktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przedrozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby.

Masa ciała

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznymprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG),zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba żespełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początkupunktu 4.2).

Płeć

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3,

4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonaniakardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniemkardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednejz metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang.transesophageal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymiwytycznymi postępowania.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnićodpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszeniadawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczychdawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej).

Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należywówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy nadobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki”i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lekpodawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godzinyprzed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).

U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskaćpotwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciuleczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznychzalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW)

i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI)

Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAFw skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciuhemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1).

5

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieżyponiżej 18. roku życia. Brak danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletkiEliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w sokujabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podaćnatychmiast przez zgłębnik nosowo - żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquispozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie4 godziny.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

 Czynne, istotne klinicznie krwawienie.

 Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia

(patrz punkt 5.2).

 Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwowaćpacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanieostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiemkrwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrzpunkty 4.8 i 4.9).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany,ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomośćekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagłyzabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1).

Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.

6

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych lekówprzeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrzpunkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitorywychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoninyi noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwasacetylosalicylowy.

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwijednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lubpodwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyściw kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowaniekwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowaniaapiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczasstosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczonaliczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1).

Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanychprzezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u którychplanowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnegopodawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistamiwitaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesnestosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawieniazdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy(ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznieinnego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrzpunkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespolewieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejącychdotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASAz klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawieniaspełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku)w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).

Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaruniedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawekserca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tymstanie.

7

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban,u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentówz trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe orazprzeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantówo działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowychniż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne

Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lubinnym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnegoklinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.

Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lubinnym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to równieżinterwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpiw stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania.

Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczasnależy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyćryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lubinterwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiedniąhemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie makonieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Tymczasowe przerwanie stosowania leku

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia,planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzykozakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowegoprzerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jaknajszybciej.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłuciapodpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramachprewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiakapodpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lubtrwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesnestosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń.Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniempierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lubpodpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować podkątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lubosłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadkustwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie.Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyścii zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lubu pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów.

8

Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonymna stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciuo dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanua usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przedusunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanumożna podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadkuwszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralnąjest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniuapiksabanu w obecności blokady centralnej.

Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub

embolektomii płucnej

Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjachklinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentówz zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolityczniebądź poddani embolektomii.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZPi zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić dozwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanuw zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego,leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowymmigotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl(133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejsządawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentówdializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).

Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasemacetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większegoryzyka krwawienia.

Masa ciała

Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

9

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatiąi klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkt 5.2).

Produkt Eliquis należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lubumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2i 5.2).

Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN orazstężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związkuz powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przedrozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenieukładowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli(np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV(np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksabandwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększająekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną,fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszeniaekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniemprzedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczasjednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu dostosowania apiksabanu w monoterapii.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniuogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):

- apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP;

- nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.

Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej

Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentówpoddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowaniaproduktu u tych pacjentów.

Parametry laboratoryjne

Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wynikibadań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji

10

(aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej,były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1).

Informacje o substancjach pomocniczych

Eliquis zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiemlaktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktuleczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznajesię za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnyminhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni podkrzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax)apiksabanu.

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymiinhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol,itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrzpunkt 4.4).

Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp(np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogąw pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawaniaapiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma koniecznościmodyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany zaumiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększeniaśredniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg),inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększeniaodpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy nadobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnegozwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło dozmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesnestosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną,fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanuw osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktówleczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawubiodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZPapiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktoramizarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniuogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność możebyć zmniejszona (patrz punkt 4.4).

11

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiemprzeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczeniaprzeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnościcentralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacjicewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.

Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pojednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz nadobę.

Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniemklopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz nadobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lubdalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bezapiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniemapiksabanu stosowanego w monoterapii.

Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnegozwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wynikówbadań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregacjępłytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasukrwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.

Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowychjednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną.Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI,NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzykokrwawienia (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi(na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem)albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzykokrwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4).

Inne terapie towarzyszące

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdyjednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanuw dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu nafarmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnieAUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesnepodanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnegostwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywnośćCYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 M) i wywierałsłaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 M). Apiksaban w stężeniu do 20 M nieindukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanuna klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowaneprzez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.

12

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierałistotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna

Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg razna dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban niehamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.

Naproksen

Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechniestosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol

Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechniestosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywowany

Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone nazwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwegowpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowaniaapiksabanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne danepochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3).Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem,biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływuproduktu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobiezakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lubkolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania

13

przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP orazzapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lati 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1).

Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profildziałań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).

W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawubiodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentówotrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksabanz enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem pozastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%.

W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstośćwystępowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanuwynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniuporównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksabanz warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniającychkryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinkaprzewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH pozastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.

W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólnaczęstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniuapiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1).

Tabela działań niepożądanych

Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układówi narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10),często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000),bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych) dla zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lubkolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP,zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów Zapobieganie Zapobieganie udarom

i narządów ŻChZZ mózgu i zatorowości

u dorosłych systemowej u dorosłych

pacjentów pacjentów

poddawanych z niezastawkowym

operacji planowej migotaniem

protezoplastyki przedsionków (NVAF)

stawu biodrowego z co najmniej jednym

lub kolanowego czynnikiem ryzyka

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Leczenia ZŻG

i ZP oraz

zapobieganie

nawrotowej

ZŻG i ZP

Niedokrwistość Często Często CzęstoMałopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często CzęstoZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość, obrzęk Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoalergiczny i anafilaksja

Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często*Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana

14

Klasyfikacja układów

i narządów

Zapobieganie

ŻChZZ

u dorosłych

pacjentów

poddawanych

operacji planowej

protezoplastyki

stawu biodrowego

lub kolanowego

Zapobieganie udarom

mózgu i zatorowości

systemowej u dorosłych

pacjentów

z niezastawkowym

migotaniem

przedsionków (NVAF)

z co najmniej jednym

czynnikiem ryzyka

Leczenia ZŻG

i ZP oraz

zapobieganie

nawrotowej

ZŻG i ZP

Zaburzenia układu nerwowego

Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Zaburzenia oka

Krwawienie w obrębie oka

(w tym krwawienie

spojówkowe)

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko Często Niezbyt często

Krwawienie, krwiak Często Często CzęstoHipotonia (w tym hipotonia Niezbyt często Często Niezbyt częstookołozabiegowa)

Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Niezbyt często Często CzęstoKrwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoKrwawienie w obrębie układu Częstość nieznana Rzadko Rzadkooddechowego Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności Często Często CzęstoKrwawienie z przewodu Niezbyt często Często Częstopokarmowego

Krwawienie z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt częstoKrwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często CzęstoKrwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoKrwawienie z odbytnicy, Rzadko Często Częstokrwawienie z dziąseł

Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki badań Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia

bilirubiny we krwi

Zwiększenie aktywności Niezbyt często Często Częstogamma-glutamylotransferazy

Zwiększenie aktywności Niezbyt często Niezbyt często Częstoaminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Częstość nieznana Niezbyt często CzęstoŁysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoRumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana

15

Klasyfikacja układów Zapobieganie

i narządów ŻChZZ

u dorosłych

pacjentów

poddawanych

operacji planowej

protezoplastyki

stawu biodrowego

lub kolanowego

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zapobieganie udarom

mózgu i zatorowości

systemowej u dorosłych

pacjentów

z niezastawkowym

migotaniem

przedsionków (NVAF)

z co najmniej jednym

czynnikiem ryzyka

Leczenia ZŻG

i ZP oraz

zapobieganie

nawrotowej

ZŻG i ZP

Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwiomocz Niezbyt często Często Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Nieprawidłowe krwawienie Niezbyt często Niezbyt często Często z pochwy, krwawienie

w obrębie układu moczowo-płciowego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwawienie w miejscu podania

leku

Badania diagnostyczne

Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często

Dodatni wynik badania na krew Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często utajoną

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Wylew podskórny Często Często Często

Krwawienie pooperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

(w tym krwiak pooperacyjny,krwawienie z rany, krwiakw miejscu nakłucia naczyniakrwionośnego i krwawieniew miejscu założenia wenflonu),wyciek z rany, krwawieniez miejsca nacięcia tkanek(w tym krwiak w miejscunacięcia tkanek), krwawienieśródoperacyjne

Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu.† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych(na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowelub krwotok podtwardówkowy).

Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawieniaz każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawyprzedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lubnasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

16

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłańkrwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyćrozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonegoosocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobomw dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz nadobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.

U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanuzmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu nawartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samegoapiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatnew leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu.

W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającegożyciu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorówczynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołuprotrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działańfarmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny byłoewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin odrozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie madoświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celuzatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczeniaz zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyćpodanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciuo stopień zmniejszenia krwawienia.

W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyćkonsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.

Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnościąnerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanuo 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczympodczas przedawkowania apiksabanu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC:B01AF02

Mechanizm działania

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitoremmiejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działaniaprzeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywnośćprotrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, alepośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega

17

wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelachzwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczeji żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.

Działanie farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowaniaczynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wynikówbadań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny poaktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawkiterapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dlaoceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszałendogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim.

Apiksaban wykazuje także działanie anty-Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznejczynnika Xa w wielokrotnym komercyjnym zestawie anty-Xa, jednakże wyniki różnią sięw zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennegoheparyny Rotachrom®. Działanie anty-Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność zestężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpieniamaksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczukrwi, a działaniem anty-Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 3 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnikaXa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania. U pacjentów przyjmujących apiksabanw zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowegowyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym.U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiuudarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę międzypoziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZPlub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicęmiędzy poziomami maksymalnym i minimalnym.

Tabela 3: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xaw stanie stacjonarnym

Apiksaban

Cmax (ng/ml)

Apiksaban

Cmin (ng/ml)

Apiksaban

maksymalne

zahamowanie

aktywności

czynnika Xa

(j.m./ml)

Apiksaban

minimalne

zahamowanie

aktywności

czynnika Xa

(j.m./ml)

Mediana [5./95. percentyl]

Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lubkolanowego

2,5 mg dwa razy

na dobę

77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF

2,5 mg dwa razy

na dobę*

123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]

5 mg dwa razy na

dobę

171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]

18

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

2,5 mg dwa razy

na dobę

67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]

5 mg dwa razy na

dobę

132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]

10 mg dwa razy na

dobę

251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE.

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany,ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomośćekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagłaoperacja.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zapobieganie ŻChZZ: po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego

Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skutecznościi bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów poddawanychoperacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch kluczowych,prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych badaniach,porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawanej doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów)z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów), zrandomizowano w sumie8464 pacjentów, w tym 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku co najmniej 75 lat,1004 pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z niską masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów(743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu)z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej operacjiprotezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentówpoddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksabanw dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz nadobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanieenoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jaki enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniuADVANCE-2.

Na podstawie wywiadu chorobowego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% - hiperlipidemię, 9% –cukrzycę, a 8% - chorobę wieńcową.

W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpieniapierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkieprzypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze poważnego zdarzeniaw przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucnąnieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentówpoddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 4).

19

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy

Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy)Badane leczenie Apiksaban Enoksaparyna Wartość Apiksaban Enoksapary WartośćDawka 2,5 mg 40 mg p 2,5 mg na p doustnie, dwa podskórnie, doustnie, 40 mg

Czas trwania razy na dobę raz na dobę dwa razy podskórnieleczenia 35 ± 3 dni 35 ± 3 dni na dobę raz na dobę 12 ± 2 dni 12 ± 2 dni

Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu

Liczba 27/1949 74/1917 147/976 243/997zdarzeń/pacjentów 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%

Odsetek zdarzeń < 0,000 <0,0001

Względne ryzyko 0,36 1 0,62

95% przedział (0,22; 0,54) (0,51; ufności (CI) 0,74)Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ

Liczba 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199zdarzeń/pacjentów 0,45% 1,14% 1,09% 2,17% Odsetek zdarzeń

0,0107 0,0373

Względne ryzyko 0,40 0,50 95% CI (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)

Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujących dużei CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksabanw dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 5). Wszystkie kryteria rozpoznawaniakrwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca.

Tabela 5: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy* ADVANCE-3 ADVANCE-2

Apiksaban Enoksaparyna Apiksaban Enoksaparyna 2,5 mg doustnie, 40 mg 2,5 mg 40 mgdwa razy na dobę podskórnie, raz na doustnie, dwa podskórnie, 35 ± 3 dni dobę razy na dobę raz na dobę 35 ± 3 dni 12 ± 2 dni 12 ± 2 dni

Wszyscy pacjenci n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508otrzymujący lek

Okres otrzymywania produktu 1

Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Zakończone zgonem 0 0 0 0Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)Okres otrzymywania produktu po operacji 2

Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Zakończone zgonem 0 0 0 0Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)

Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)* Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca1 Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją)2 Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki apiksabanu (po operacji)

Ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistośćoraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) były liczbowo niższeu pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy poplanowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

20

W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie leczenia w ramieniuapiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej, podczas gdy w ramieniu enoksaparyny niestwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków zatorowości płucnej.

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem

przedsionków (NVAF)

Łącznie 23 799 pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badańklinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanieapiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymującychapiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowaniaapiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowymmigotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takichjak:

 przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) wiek ≥ 75 lat

 nadciśnienie tętnicze  cukrzyca

 objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).

Badanie ARISTOTLE

W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów do grupy podwójniezaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobęu wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0);pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,1,a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względempierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lubniedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 6) w porównaniu z warfaryną.

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniuARISTOTLE

Apiksaban Warfaryna Współczynnik

Wartość

N=9120 N=9081 ryzyka p

n (%/rok) n (%/rok) (95% CI)

Udar mózgu lub zatorowość 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 systemowa

Udar mózgu

niedokrwienny lub 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)nieokreślony

krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowejczasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%.

W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowościsystemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku;w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanuw porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40).

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnejprzyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowaniaw celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu.Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach

21

końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 7).W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanuw porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze.

Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniuARISTOTLE

Apiksaban Warfaryna Współczynnik N = 9088 N = 9052 ryzyka Wartość p n (%/rok) n (%/rok) (95% CI)

Zdarzenia związane z krwawieniem

Poważne* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001

Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24) Wewnątrz- 52 (0,33) 122 (0,80)

czaszkowe

Poważne 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 + CRNM

Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001Inne punkty końcowe

Zgon z dowolnej 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465przyczyny

Zawał mięśnia 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) sercowego

* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH).

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniuARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny.

Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wynikuCHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, byłyzgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacjipacjentów uczestniczących w badaniu.

Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH(w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodupokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.

Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach,wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek,wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacjipacjentów uczestniczących w badaniu.

Badanie AVERROES

W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 pacjentów uznanych za nieodpowiednichkandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczeniez zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobęu wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawanow pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%),według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,0, a u13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.

Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brakmożliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganychodstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynikCHADS2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do

22

instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywanetrudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%).

Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej KomisjiMonitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstościwystępowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniuAVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego(ASA).

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względempierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu,niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 8) w porównaniuz ASA.

Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionkóww badaniu AVERROES

Apiksaban ASA Współczynnik

Wartość

N = 2807 N = 2791 ryzyka p

n (%/rok) n (%/rok) (95% CI)

Udar mózgu lub zatorowość 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 systemowa*

Udar mózgu

niedokrwienny lub 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)nieokreślony

krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)Udar mózgu, zatorowość 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgon

z przyczyn naczyniowych*†

Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)Zgon z przyczyn 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)naczyniowych

Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu.

† Drugorzędowy punkt końcowy.

Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawieńpomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 9).

Tabela 9: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionkóww badaniu AVERROES

Apiksaban ASA Współczynnik Wartość N = 2798 N = 2780 ryzyka (95% CI) p n (%/rok) n (%/rok)

Poważne* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716

Ze skutkiem 5 (0,16) 5 (0,16)śmiertelnym, n

Wewnątrzczasz- 11 (0,34) 11 (0,35)kowe, n

Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH).

23

† Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major, CRNM).

Pacjenci z NVAF oraz OZW i/lub poddani PCI

Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układemczynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lubu których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemuz zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadamipostępowania medycznego.

Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i /lub przeprowadzenia PCI pacjentówzrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razyna dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 10% pacjentówotrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lubplacebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskanowynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED.U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INRutrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu,w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którymwskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%.

Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktemkońcowym oceniającym bezpieczeństwo było duże krwawienie według kryteriów ISTH lubkrwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksabanz grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - dużekrwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącuwystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupieotrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezynieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, żenajwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień byłpodobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR.

W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowypunkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - poważne krwawienie według kryteriów ISTH lubkrwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupieotrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI:1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001).

W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotneklinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%)w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotneklinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122(10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktówkońcowych.

W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy,czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującejapiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czylizgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilnarewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%)pacjentów w grupie otrzymującej VKA.

W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punktkońcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonejASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgonlub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilnarewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%)pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

24

Pacjenci poddawani kardiowersji

Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 pacjentówzakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnychleków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostalizrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynęi/lub VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po otrzymaniu co najmniej 5dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i/lubfarmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano niewcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawkinasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującycj apiksaban 342 pacjentów otrzymałodawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg).

W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu,natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udarmózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupieotrzymującej heparynę i/lub VKA. Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej.

Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentóww grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującejheparynę i/lub VKA.

W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skutecznośći bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i/lub VKA przedkardiowersją.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

Program badań klinicznych (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną,AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skutecznośći bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a takżew przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczeniaprzeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi,prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby,międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawowąZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności byływeryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą.

Badanie AMPLIFY

W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanemw dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg,doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartośćwskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0).

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowałyniesprowokowane epizody ŻChZZ.

W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedzialeterapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstościwystępowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnychpoziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzykowzględne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39;1,61).

25

W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie podwzględem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowananawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgonzwiązany z ŻChZZ (patrz Tabela 10).

Tabela 10: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

Apixaban Enoksaparyna/ Ryzyko względne

N=2609 Warfaryna (95% CI)

n (%) N=2635

n (%)

ŻChZZ lub zgon związany

z ŻChZZ

59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*

ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)

ZP 27 (1,0) 23 (0,9)

zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)

ŻChZZ lub zgon z dowolnej

przyczyny

84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)

ŻChZZ lub zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych

61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)

ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ,

lub poważne krwawienie

73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001)

Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzybyli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8;95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tymwyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopniaciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnegopodawania heparyny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważnekrwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniuz enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącegobezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55),wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 11).

Tabela 11: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

Apiksaban Enoksaparyna/ Ryzyko względne

N=2676 Warfaryna (95% CI)

n (%) N=2689

n (%)

Poważne 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)

Poważne + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)

Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)

Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNMw dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniuz grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie

26

z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%)pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną.

Badanie AMPLIFY-EXT

W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 pacjentów zrandomizowano do grup leczonychapiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lubplacebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczeniaprzeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przedwłączeniem do badania AMPLIFY-EXT.

Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowałyniesprowokowane epizody ŻChZZ.

W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo podwzględem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻGniezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrzTabela 12).

Tabela 12: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

Apiksaba

n

Apiksaba

n

Placebo Ryzyko względne (95% CI)

2,5 mg 5,0 mg Apiksaban 2,5 mg Apiksaban 5,0 mg

(N=840) (N=813) (N=829)

w porównaniu

z placebo

w porównaniu

z placebo

n (%)

Nawrotowa ŻChZZ

lub zgon z dowolnej

przyczyny

19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24

(0,15; 0,40)¥

0,19

(0,11; 0,33)¥

ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Zgon

z dowolnej

przyczyny

6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

Nawrotowa ŻChZZ

lub zgon związany

z ŻChZZ

14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19

(0,11; 0,33)

0,20

(0,11; 0,34)

Nawrotowa ŻChZZ

lub zgon z przyczyn

sercowo-

naczyniowych

14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18

(0,10; 0,32)

0,19

(0,11; 0,33)

ZŻG niezakończona

zgonem†

6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11

(0,05; 0,26)

0,15

(0,07; 0,32)

ZP niezakończony

zgonem†

8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51

(0,22; 1,21)

0,27

(0,09; 0,80)

Zgon związany

z ŻChZZ

2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28

(0,06; 1,37)

0,45

(0,12; 1,71)

¥ wartość p < 0,0001

* W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG).† U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach.

27

Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkichpodgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawieniew okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupachdawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzonostatystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM,niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 13).

Tabela 13: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)

2,5 mg 5,0 mg Apiksaban 2,5 mg Apiksaban 5,0 mg

(N=840) (N=811) (N=826)

w porównaniu

placebo

w porównaniu

placebo

n (%)

Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25

(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)

Poważne

+ CRNM

27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20

(0,69; 2,10)

1,62

(0,96; 2,73)

Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70

(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)

Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiłou 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnegoz pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentówotrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań produktu Eliquisprzeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży w zatorowościi zakrzepicy żylnej i tętniczej (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży -patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksabanulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax) stwierdzanym3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC aniCmax apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków.

Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostudawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczaneprzez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksabanwykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczeji wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.

28

Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonejz 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż popodaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanejprzez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innychbadaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkędoustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetycznyapiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach możnaodnieść do mniejszych dawek apiksabanu.

Dystrybucja

Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około21 litrów.

Biotransformacja i eliminacja

Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykrytow postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerkiodpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznychobserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogąjelitową.

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin.

Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszymstopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczuczłowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktuwe krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka(BCRP).

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczuniż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowanoróżnicy w wartości Cmax.

Zaburzenia czynności nerek

Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrostekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocązmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min),umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min)zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednioo 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzeniaczynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanuw osoczu a działaniem anty-Xa.

Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnościąnerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36%w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta

29

dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUCapiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartościklirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, abyhemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6)i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościwątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikamikontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawkiapiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR byłyporównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątrobyi u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.

Płeć

U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne i rasa

Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu międzyosobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizyfarmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodnez powyższymi wynikami badania I fazy.

Masa ciała

Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązałasię z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczua kilkoma PD punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniuszerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczua działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów,którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksycznościu dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związanez farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniachtoksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększeniakrwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedyekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunkuw badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.

U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu(Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.

30

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka:

Laktoza jednowodnaHypromeloza (E464)Tytanu dwutlenek (E171)Triacetyna

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al-PVC/PVdC. Pudełka tekturowe zawierają 10, 20, 60, 168 oraz 200 tabletek powlekanych.

Perforowane, podzielne na dawki pojedyncze blistry Al-PVC/PVdC zawierające 60x1 lub100x1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIGPlaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

31

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/691/001EU/1/11/691/002EU/1/11/691/003EU/1/11/691/004EU/1/11/691/005EU/1/11/691/013EU/1/11/691/015

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 maj 2011Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 stycznia 2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu

.

32

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eliquis 5 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 102,9 mg laktozy (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Różowe, owalne tabletki (9,73 mm x 5,16 mm), z wytłoczonym napisem „894” po jednej stronie i „5”po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowymmigotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation, NVAF) z co najmniej jednymczynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang.transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowaniewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowejZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem

przedsionków (NVAF)

Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę.

Zmniejszenie dawki

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwomaz następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie,dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowanadoustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące)

33

powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabiegchirurgiczny, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowanadoustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innegoleku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jakwskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1).

Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa

Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobę 20 mg przez pierwsze 7 dni

następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

Zapobieganie nawrotowej ZŻG

i (lub) ZP po zakończeniu

6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP

2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyściz leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć produkt Eliquis bezzwłocznie, a następniekontynuować jego przyjmowanie jak poprzednio, dwa razy na dobę.

Zmiana leczenia

Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis(i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należypodawać jednocześnie tych produktów leczniczych.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis

U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquisnależy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdywartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2.

Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA

W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawaćpacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnegopodawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanympodaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należykontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2.

Pacjenci w podeszłym wieku

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻGi ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chybaże spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „Zmniejszenie dawki” na początkupunktu 4.2).

34

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następującezalecenia:

- w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2);

- w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę według wytycznych podanych powyżej. Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązująnastępujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):

- w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością;

- w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę.

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentówdializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymiz koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lubumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzebymodyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej(AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowaniaproduktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przedrozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby.

Masa ciała

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻGi ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba żespełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit "Zmniejszenie dawki" na początkupunktu 4.2).

Płeć

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

35

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3,

4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonaniakardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniemkardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednejz metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE, ang.transesophageal echocardiography) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymiwytycznymi postępowania.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnićodpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszeniadawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynnościnerek” powyżej).

Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należywówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy nadobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „Zmniejszenie dawki”i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lekpodawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godzinyprzed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).

U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskaćpotwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciuleczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznychzalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW)

i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI)

Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAFw skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciuhemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieżyponiżej 18. roku życia. Brak danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletkiEliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w sokujabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podaćnatychmiast przez zgłębnik nosowo - żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquispozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie4 godziny.

36

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

 Czynne, istotne klinicznie krwawienie.

 Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia

(patrz punkt 5.2).

 Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.

 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwowaćpacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanieostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiemkrwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrzpunkty 4.8 i 4.9).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany,ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomośćekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagłyzabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1).

Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych lekówprzeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrzpunkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitorywychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoninyi noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwasacetylosalicylowy.

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwijednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5).

37

U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lubpodwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyściw kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowaniekwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowaniaapiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczasstosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczonaliczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1).

Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanychprzezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions, PCI), u którychplanowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnegopodawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistamiwitaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesnestosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawieniazdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy(ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznieinnego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrzpunkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespolewieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejącychdotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASAz klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawieniaspełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku)w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).

Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaruniedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawekserca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tymstanie.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban,u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentówz trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe orazprzeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantówo działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowychniż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne

Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lubinnym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnegoklinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.

38

Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lubinnym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to równieżinterwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpiw stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania.

Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczasnależy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyćryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lubinterwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiedniąhemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie makonieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Tymczasowe przerwanie stosowania leku

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia,planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzykozakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowegoprzerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jaknajszybciej.

Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub

embolektomii płucnej

Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjachklinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentówz zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolityczniebądź poddani embolektomii.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w leczeniu ZŻG, leczeniu ZPi zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z czynną chorobą nowotworową.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić dozwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanuw leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowymmigotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl(133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejsządawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentówdializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).

39

Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasemacetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większegoryzyka krwawienia.

Masa ciała

Mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatiąi klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkt 5.2).

Produkt Eliquis należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lubumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2i 5.2).

Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN orazstężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związkuz powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przedrozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenieukładowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np.ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir).Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrzpunkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję naapiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną,fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszeniaekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniemprzedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczasjednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu dostosowania apiksabanu w monoterapii.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniuogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):

- apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP;

- nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.

40

Parametry laboratoryjne

Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wynikibadań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji(aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej,były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1).

Informacje o substancjach pomocniczych

Eliquis zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiemlaktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktuleczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznajesię za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnyminhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni podkrzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax)apiksabanu.

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymiinhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol,itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrzpunkt 4.4).

Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp(np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogąw pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawaniaapiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma koniecznościmodyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany zaumiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększeniaśredniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg),inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększeniaodpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy nadobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnegozwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cmax apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło dozmniejszenia średniego AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesnestosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną,fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanuw osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktówleczniczych, jednakże w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZPapiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktoramizarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześniesilne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jestzalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

41

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiemprzeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczeniaprzeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnościcentralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacjicewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.

Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pojednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz nadobę.

Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniemklopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz nadobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lubdalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bezapiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniemapiksabanu stosowanego w monoterapii.

Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnegozwiększenia średniego AUC i Cmax apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wynikówbadań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregacjępłytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasukrwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.

Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowychjednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną.Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI,NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzykokrwawienia (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi(na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem)albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzykokrwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4).

Inne terapie towarzyszące

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdyjednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanuw dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu nafarmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnieAUC i Cmax apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesnepodanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnegostwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywnośćCYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 M) i wywierałsłaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 M). Apiksaban w stężeniu do 20 M nieindukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanuna klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowaneprzez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.

42

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierałistotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna

Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg razna dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani Cmax digoksyny. W związku z tym apiksaban niehamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.

Naproksen

Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechniestosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol

Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechniestosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywowany

Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone nazwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwegowpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowaniaapiksabanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne danepochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3).Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem,biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływuproduktu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych fazy III u ponad15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotaniaprzedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz

43

zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni,odpowiednio (patrz punkt 5.1).

Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profildziałań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 2).

W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstośćwystępowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanuwynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniuporównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksabanz warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniającychkryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinkaprzewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH pozastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.

W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólnaczęstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniuapiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1).

Tabela działań niepożądanych

Tabela 2 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układówi narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10),często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000),bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych) dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobieganianawrotowej ZŻG i ZP, odpowiednio.

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań

niepożądanychKlasyfikacja układów i

narządów

Zapobieganie udarom

mózgu i zatorowości

systemowej u dorosłych

pacjentów

z niezastawkowym

migotaniem

przedsionków (NVAF)

z co najmniej jednym

czynnikiem ryzyka

Leczenia ZŻG i ZP

oraz zapobieganie

nawrotowej ZŻG

i ZP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często CzęstoMałopłytkowość Niezbyt często CzęstoZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Niezbyt często Niezbyt częstoŚwiąd Niezbyt często Niezbyt często*Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok śródmózgowy† Niezbyt często Rzadko Zaburzenia oka

Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie

spojówkowe)

Zaburzenia naczyniowe

Często Niezbyt często

Krwawienie, krwiak Często CzęstoHipotonia (w tym hipotonia okołozabiegowa) Często Niezbyt często

44

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań Zapobieganie udarom Leczenia ZŻG i ZP niepożądanychKlasyfikacja układów i mózgu i zatorowości oraz zapobieganie narządów systemowej u dorosłych nawrotowej ZŻG

pacjentów i ZP z niezastawkowym

migotaniem przedsionków (NVAF)

z co najmniej jednym

czynnikiem ryzyka

Krwawienie wewnątrzbrzuszne Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Często CzęstoKrwioplucie Niezbyt często Niezbyt częstoKrwawienie w obrębie układu oddechowego Rzadko RzadkoZaburzenia żołądka i jelit

Nudności Często CzęstoKrwawienie z przewodu pokarmowego Często CzęstoKrwawienie z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt częstoKrwawienie z jamy ustnej Niezbyt często CzęstoKrwawe stolce Niezbyt często Niezbyt częstoKrwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Często CzęstoKrwawienie zaotrzewnowe Rzadko Częstość nieznanaZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych Niezbyt często Niezbyt częstowątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Zwiększenie aktywności gamma- Często Częstoglutamylotransferazy

Zwiększenie aktywności aminotransferazy Niezbyt często Częstoalaninowej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Niezbyt często CzęstoŁysienie Niezbyt często Niezbyt częstoRumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Częstość nieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwawienie do mięśni Rzadko Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwiomocz Często Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Nieprawidłowe krwawienie z pochwy,

krwawienie w obrębie układu moczowo-

płciowego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Często

Krwawienie w miejscu podania leku Niezbyt często Niezbyt często Badania diagnostyczne

Dodatni wynik badania na krew utajoną Niezbyt często Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Wylew podskórny Często Często

45

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań Zapobieganie udarom Leczenia ZŻG i ZPniepożądanychKlasyfikacja układów i mózgu i zatorowości oraz zapobieganienarządów systemowej u dorosłych nawrotowej ZŻG pacjentów i ZP

z niezastawkowym

migotaniem przedsionków (NVAF)

z co najmniej jednym

czynnikiem ryzyka

Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak Niezbyt często Niezbyt częstopooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego

i krwawienie w miejscu założenia wenflonu),wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięciatkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne

Krwawienie urazowe Niezbyt często Niezbyt często* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu.† Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych(na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lubkrwotok podtwardówkowy).

Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawieniaz każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawyprzedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lubnasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłańkrwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyćrozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonegoosocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa.

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobomw dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz nadobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.

U zdrowych osób podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanuzmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu nawartość Cmax. Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samegoapiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywowanego może być przydatnew leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu.

W sytuacjach, gdy niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającegożyciu lub niekontrolowanego krwawienia, dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorówczynnika Xa (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołuprotrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działańfarmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było

46

ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin odrozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie madoświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celuzatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczeniaz zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyćpodanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciuo stopień zmniejszenia krwawienia.

W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyćkonsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.

Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnościąnerek (ang. End-Stage Renal Disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanuo 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczympodczas przedawkowania apiksabanu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC:B01AF02

Mechanizm działania

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitoremmiejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działaniaprzeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywnośćprotrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, alepośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiegawytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelachzwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczeji żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.

Działanie farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowaniaczynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wynikówbadań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny poaktywacji (aPTT). Stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawkiterapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dlaoceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszałendogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim.

Apiksaban wykazuje także działanie anty-Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznejczynnika Xa w wielokrotnym komercyjnym zestawie anty-Xa, jednakże wyniki różnią się wzależności od zestawu. Dane z badań klinicznych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparynyRotachrom®. Działanie anty-Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniemapiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnegostężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi,a działaniem anty-Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 3 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnikaXa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania. U pacjentów z niezastawkowym migotaniemprzedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej,wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym.

47

U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻGi ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnymi minimalnym.

Tabela 3: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w staniestacjonarnym

Apiksaban

Cmax (ng/ml)

Apiksaban

Cmin (ng/ml)

Apiksaban

maksymalne

zahamowanie

aktywności

czynnika Xa

(j.m./ml)

Apiksaban

minimalne

zahamowanie

aktywności

czynnika Xa

(j.m./ml)

Mediana [5./95. percentyl]

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF

2,5 mg dwa razy na

dobę*

123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]

5 mg dwa razy na

dobę

171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

2,5 mg dwa razy na

dobę

67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]

5 mg dwa razy na

dobę

132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]

10 mg dwa razy na

dobę

251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE.

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany,ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomośćekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagłaoperacja.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem

przedsionków (NVAF)

Łącznie 23 799 pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badańklinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanieapiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymującychapiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowaniaapiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowymmigotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takichjak:

 przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) wiek ≥ 75 lat

 nadciśnienie tętnicze  cukrzyca

 objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).

Badanie ARISTOTLE

W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę

48

u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0);pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentówwynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udarmózgu lub TIA w wywiadzie.

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względempierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lubniedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 4) w porównaniu z warfaryną.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniuARISTOTLE

Apiksaban Warfaryna Współczynnik

Wartość

N=9120 N=9081 ryzyka p

n (%/rok) n (%/rok) (95% CI)

Udar mózgu lub zatorowość 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 systemowa

Udar mózgu

niedokrwienny lub 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)nieokreślony

krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowejczasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%.

W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowościsystemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku;w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanuw porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40).

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnejprzyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowaniaw celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu.Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktachkońcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 5).W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanuw porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze.

Tabela 5: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniuARISTOTLE

Apiksaban Warfaryna Współczynnik N = 9088 N = 9052 ryzyka Wartość p n (%/rok) n (%/rok) (95% CI)

Zdarzenia związane z krwawieniem

Poważne* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001

Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24) Wewnątrz- 52 (0,33) 122 (0,80)

czaszkowe

Poważne + 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 CRNM†

Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001 Inne punkty końcowe

Zgon z dowolnej 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 przyczyny

Zawał mięśnia 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)sercowego

49

* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy(ISTH).

† Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major, CRNM).

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniuARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny.

Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wynikuCHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, byłyzgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacjipacjentów uczestniczących w badaniu.

Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH(w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodupokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.

Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach,wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS2, wieku, masy ciała, płci, czynności nerek,wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacjipacjentów uczestniczących w badaniu.

Badanie AVERROES

W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 pacjentów uznanych za nieodpowiednichkandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczeniez zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobęu wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawanow pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%),według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS2 wynosił 2,0, a u13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.

Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brakmożliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganychodstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynikCHADS2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta doinstrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywanetrudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%).

Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej KomisjiMonitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstościwystępowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniuAVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego(ASA).

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względempierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu,niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 6) w porównaniuz ASA.

50

Tabela 6: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionkóww badaniu AVERROES

Apiksaban ASA Współczynnik

Wartość

N = 2807 N = 2791 ryzyka p

n (%/rok) n (%/rok) (95% CI)

Udar mózgu lub zatorowość 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 systemowa*

Udar mózgu

niedokrwienny lub 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)nieokreślony

krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)Udar mózgu, zatorowość 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgon

z przyczyn naczyniowych*†

Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)Zgon z przyczyn 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)naczyniowych

Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu.

† Drugorzędowy punkt końcowy.

Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawieńpomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 7).

Tabela 7: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionkóww badaniu AVERROES

Apiksaban ASA Współczynnik Wartość N = 2798 N = 2780 ryzyka (95% CI) p

n (%/rok) n (%/rok)

Poważne* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716

Ze skutkiem 5 (0,16) 5 (0,16) śmiertelnym, n

Wewnątrzczasz- 11 (0,34) 11 (0,35) kowe, n

Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH).

† Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major, CRNM).

Pacjenci z NVAF oraz OZW i/lub poddani PCI

Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układemczynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lubu których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemuz zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadamipostępowania medycznego.

Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i/lub przeprowadzenia PCI pacjentówzrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razyna dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 10% pacjentówotrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lubplacebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskanowynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED.U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR

51

utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu,w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którymwskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%.

Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktemkońcowym oceniającym bezpieczeństwo było duże krwawienie według kryteriów ISTH lubkrwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksabanz grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - dużekrwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącuwystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupieotrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezynieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, żenajwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień byłpodobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR.

W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowypunkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - poważne krwawienie według kryteriów ISTH lubkrwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupieotrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI:1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001).

W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotneklinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%)w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotneklinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122(10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktówkońcowych.

W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy,czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującejapiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czylizgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilnarewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%)pacjentów w grupie otrzymującej VKA.

W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punktkońcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonejASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgonlub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilnarewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%)pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 pacjentówzakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnychleków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostalizrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynęi/lub VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po otrzymaniu co najmniej 5dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i/lubfarmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano niewcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawkinasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującycj apiksaban 342 pacjentów otrzymałodawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg).

W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu,natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar

52

mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupieotrzymującej heparynę i/lub VKA. Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej.

Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentóww grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującejheparynę i/lub VKA.

W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skutecznośći bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i/lub VKA przedkardiowersją.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP

Program badań klinicznych (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną,AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skutecznośći bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a takżew przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczeniaprzeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi,prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby,międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawowąZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności byływeryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą.

Badanie AMPLIFY

W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanemw dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg,doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartośćwskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0).

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowałyniesprowokowane epizody ŻChZZ. W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfarynyśredni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanuwykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanychz ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTRw danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło0,79 (95% CI: 0,39; 1,61).

W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie podwzględem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowananawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgonzwiązany z ŻChZZ (patrz Tabela 8).

53

Tabela 8: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

Apixaban Enoksaparyna/ Ryzyko względne

N=2609 Warfaryna (95% CI)

n (%) N=2635

n (%)

ŻChZZ lub zgon

związany z ŻChZZ

59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*

ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)

ZP 27 (1,0) 23 (0,9)

zgon związany

z ŻChZZ

12 (0,4) 15 (0,6)

ŻChZZ lub zgon

z dowolnej przyczyny

84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)

ŻChZZ lub zgon

z przyczyn sercowo-

naczyniowych

61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)

ŻChZZ, zgon związany

z ŻChZZ, lub poważne

krwawienie

73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001)

Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzybyli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8;95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tymwyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopniaciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnegopodawania heparyny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważnekrwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniuz enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącegobezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55),wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 9).

Tabela 9: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

Apiksaban Enoksaparyna/ Ryzyko względne

N=2676 Warfaryna (95% CI)

n (%) N=2689

n (%)

Poważne 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)

Poważne + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)

Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)

Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

54

Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNMw dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniuz grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawieniez przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%)pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną.

Badanie AMPLIFY-EXT

W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 pacjentów zrandomizowano do grup leczonychapiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lubplacebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczeniaprzeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przedwłączeniem do badania AMPLIFY-EXT.

Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowałyniesprowokowane epizody ŻChZZ.

W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo podwzględem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻGniezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrzTabela 10).

Tabela 10: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

Apiksaba

n

Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)

2,5 mg 5,0 mg Apiksaban 2,5 mg Apiksaban 5,0 mg

(N=840) (N=813) (N=829)

w porównaniu

z placebo

w porównaniu

z placebo

n (%)

Nawrotowa

ŻChZZ lub zgon

z dowolnej

przyczyny

19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24

(0,15; 0,40)¥

0,19

(0,11; 0,33)¥

ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Zgon

z dowolnej

przyczyny

6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

Nawrotowa

ŻChZZ lub zgon

związany

z ŻChZZ

14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19

(0,11; 0,33)

0,20

(0,11; 0,34)

Nawrotowa

ŻChZZ lub zgon

z przyczyn

sercowo-

naczyniowych

14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18

(0,10; 0,32)

0,19

(0,11; 0,33)

ZŻG

niezakończona

zgonem†

6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11

(0,05; 0,26)

0,15

(0,07; 0,32)

55

Apiksaba

n

Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)

2,5 mg 5,0 mg Apiksaban 2,5 mg Apiksaban 5,0 mg

(N=840) (N=813) (N=829)

w porównaniu

z placebo

w porównaniu

z placebo

n (%)

ZP

niezakończony

zgonem†

8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51

(0,22; 1,21)

0,27

(0,09; 0,80)

Zgon związany

z ŻChZZ

2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28

(0,06; 1,37)

0,45

(0,12; 1,71)

¥ wartość p < 0,0001

* W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszanotylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG).† U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkichpodgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawieniew okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupachdawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzonostatystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM,niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 11).

Tabela 11: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)

2,5 mg 5,0 mg Apiksaban 2,5 mg Apiksaban 5,0 mg

(N=840) (N=811) (N=826)

w porównaniu

placebo

w porównaniu

placebo

n (%)

Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25

(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)

Poważne +

CRNM

27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20

(0,69; 2,10)

1,62

(0,96; 2,73)

Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70

(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)

Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiłou 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnegoz pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentówotrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań produktu Eliquisprzeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży w zatorowości

56

i zakrzepicy żylnej i tętniczej (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży -patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksabanulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (Cmax) stwierdzanym 3 do4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmaxapiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków.

Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostudawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczaneprzez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksabanwykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczeji wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.

Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonejz 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż popodaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanejprzez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innychbadaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkędoustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetycznyapiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach możnaodnieść do mniejszych dawek apiksabanu.

Dystrybucja

Apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około21 litrów.

Biotransformacja i eliminacja

Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u ludzi, około 25% wykrytow postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerkiodpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznychobserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogąjelitową.

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin.

Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszymstopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczuczłowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktuwe krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka(BCRP).

57

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczuniż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowanoróżnicy w wartości Cmax.

Zaburzenia czynności nerek

Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrostekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocązmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min),umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min)zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednioo 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzeniaczynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanuw osoczu a działaniem anty-Xa.

Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnościąnerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36%w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczętadwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUCapiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartościklirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. Dlatego jest mało prawdopodobne, abyhemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6)i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościwątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikamikontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawkiapiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR byłyporównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątrobyi u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.

Płeć

U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne i rasa

Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu międzyosobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizyfarmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodnez powyższymi wynikami badania I fazy.

Masa ciała

Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązałasię z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczua kilkoma PD punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniuszerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu

58

a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów,którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksycznościu dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związanez farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniachtoksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększeniakrwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedyekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunkuw badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.

U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu(Cmax około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka:

Laktoza jednowodnaHypromeloza (E464)Tytanu dwutlenek (E171)Triacetyna

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al-PVC/PVdC. Pudełka tekturowe zawierają 14, 20, 28, 56, 60, 168 oraz 200 tabletekpowlekanych.

59

Perforowane, podzielne na dawki pojedyncze blistry Al-PVC/PVdC zawierające 100x1 tabletekpowlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIGPlaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/691/006EU/1/11/691/007EU/1/11/691/008EU/1/11/691/009EU/1/11/691/010EU/1/11/691/011EU/1/11/691/012EU/1/11/691/014

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 maj 2011Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 stycznia 2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu

.

60

ANEKS II

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

61

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii

CATALENT ANAGNI S.R.L.Loc. Fontana del Ceraso sncStrada Provinciale Casilina, 4103012 Anagni (FR)

Włochy

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbHBetriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Niemcy

Swords Laboratories T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnegoza zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCA DOPUSZCZENIA DO OBROTU

 Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports,

PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktuleczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowaw art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiejstronie internetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU

 Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• Na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

• W razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku

62

uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczegolub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

 Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Podmiot odpowiedzialny zapewni, że wszyscy lekarze mogący przepisywać apiksaban otrzymająnastępujące materiały edukacyjne:

 Charakterystykę Produktu Leczniczego Wytyczne dla lekarzy

 Karty Ostrzeżeń dla Pacjenta.

Kluczowe elementy wytycznych dla lekarzy:

 Szczegóły na temat populacji narażonej na potencjalne wysokie ryzyko krwawienia Zalecane dawki i wytyczne dotyczące dawkowania dla różnych wskazań Zalecenia związane z dostosowaniem dawki w populacjach ryzyka, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

 Wytyczne dotyczące zmiany leczenia z produktu Eliquis oraz na produkt Eliquis Wytyczne dotyczące zabiegów chirurgicznych lub innych zabiegów inwazyjnych oraz tymczasowego przerwania stosowania leku

 Postępowanie po przedawkowaniu i w przypadku krwotoku Zastosowanie testów koagulacji i ich interpretacja

 Informacja, iż wszyscy pacjenci powinni otrzymać Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta oraz powinni

otrzymać poradę w zakresie:

- oznak lub objawów krwawień oraz w jakich przypadkach zgłaszać się do pracowników ochrony zdrowia

- ważności przestrzegania zaleconej terapii

- konieczności przynoszenia ze sobą Karty Ostrzeżeń dla Pacjenta na każdą wizytę- potrzeby informowania pracowników ochrony zdrowia, że pacjent przyjmuje produkt Eliquis, w przypadku planowanego jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego lub inwazyjnego.

Kluczowe elementy Karty Ostrzeżeń dla Pacjenta:

 Objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawień oraz w jakich przypadkach należy zgłaszać się

do pracowników ochrony zdrowia

 Znaczenie przestrzegania zaleconej terapii

 Konieczność przynoszenia ze sobą Karty Ostrzeżeń dla Pacjenta na każdą wizytę Potrzeba informowania pracowników ochrony zdrowia, że pacjent przyjmuje produkt Eliquis, w przypadku planowanego jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego lub inwazyjnego.

63

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

64

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

65

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO TEKTUROWE 2,5 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eliquis 2,5 mg tabletki powlekaneapiksaban

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera laktozę i sód. Dodatkowe informacje można znaleźć w ulotce informacyjnej.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

tabletka powlekana

10 tabletek powlekanych20 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych60 x 1 tabletek powlekanych100 x1 tabletek powlekanych168 tabletek powlekanych200 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

66

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIGPlaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/691/001EU/1/11/691/002EU/1/11/691/003EU/1/11/691/004EU/1/11/691/005EU/1/11/691/013EU/1/11/691/015

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Eliquis 2,5 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

67

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER 2,5 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eliquis 2,5 mg tabletkiapiksaban

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

68

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER 2,5 mg (Symbol)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eliquis 2,5 mg tabletkiapiksaban

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

słońce jako symbolksiężyc jako symbol

69

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO TEKTUROWE 5 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eliquis 5 mg tabletki powlekaneapiksaban

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera laktozę i sód. Dodatkowe informacje można znaleźć w ulotce informacyjnej.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

tabletka powlekana

14 tabletek powlekanych20 tabletek powlekanych28 tabletek powlekanych56 tabletek powlekanych60 tabletek powlekanych100 x 1 tabletek powlekanych168 tabletek powlekanych200 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

70

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIGPlaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/691/006EU/1/11/691/007EU/1/11/691/008EU/1/11/691/009EU/1/11/691/010EU/1/11/691/011EU/1/11/691/012EU/1/11/691/014

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Eliquis 5 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

71

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER 5 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Eliquis 5 mg tabletkiapiksaban

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

72

KARTA OSTRZEŻEŃ DLA PACJENTA

Eliquis (apiksaban)

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta

Należy zawsze mieć tę kartę przy sobie.

Należy pokazać tę kartę farmaceucie, dentyście i innym osobom należącym do fachowegopersonelu medycznego, którzy leczą pacjentów.

Leczę się przeciwzakrzepowo z zastosowaniem leku Eliquis (apiksaban) w celu zapobieganiapowstaniu zakrzepów krwi.

Należy uzupełnić ten punkt lub zwrócić się do lekarza z prośbą o uzupełnienie

Imię i nazwisko: Data urodzenia: Wskazanie:

Dawka: mg dwa razy na dobęImię i nazwisko lekarza: Numer telefonu lekarza:

Informacja dla pacjentów

. Lek Eliquis należy przyjmować regularnie, zgodnie z zaleceniami. W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć tabletkę od razu, jak tylko pacjent sobie o tym przypomni, a następnie kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z zaleceniami.

. Nie należy przerywać stosowania leku Eliquis bez konsultacji z lekarzem, ze względu na ryzyko

wystąpienia udaru mózgu lub innych powikłań.

. Eliquis pomaga w rozrzedzaniu krwi. Jednakże może to zwiększyć ryzyko wystąpienia

krwawienia.

. Objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawień w tym zasinienie lub wylew podskórny, smoliste stolce, krew w moczu, krwawienie z nosa, zawroty głowy, zmęczenie, bladość lub osłabienie, nagły, silny ból głowy, odkrztuszanie krwi lub krwawe wymioty.. Jeśli krwawienie nie ustępuje samoczynnie, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

. W przypadku konieczności poddania się zabiegowi chirurgicznemu lub jakiemukolwiek

zabiegowi inwazyjnemu, należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Eliquis.

{MMM RRRR}

Informacja dla osób należących do fachowego personelu medycznego

. Eliquis (apiksaban) jest doustnym lekiem przeciwzakrzepowym działającym poprzez

bezpośrednie, selektywne hamowanie czynnika Xa.

. Eliquis może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia poważnego krwawienia,

należy niezwłocznie przerwać leczenie.

. Leczenie lekiem Eliquis nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek. Kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (nie jest zalecane oznaczanie czasu protrombinowego (PT), międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)).

. Dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa.

73

B. ULOTKA DLA PACJENTA

74

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane

apiksaban

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacjeważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Eliquis i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Eliquis

3. Jak przyjmować lek Eliquis

4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Eliquis

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Eliquis i w jakim celu się go stosuje

Lek Eliquis zawiera czynną substancję apiksaban i należy do grupy tzw. leków przeciwzakrzepowych.Lek ten pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi przez blokowanie czynnika Xa, który jestważnym czynnikiem krzepnięcia.

Eliquis jest stosowany u dorosłych:

- w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi (zakrzepica żył głębokich) po operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Po operacji biodra lub kolana u pacjenta może wzrosnąć ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych. Może to prowadzić do wystąpienia obrzęku nóg, przebiegającego z bólem lub bez bólu. Jeżeli zakrzep krwi przemieści się z kończyny dolnej do płuc, może zablokować przepływ krwi przez płuca, co spowoduje duszność z uczuciem bólu w klatce piersiowej lub bez. Ten stan (zatorowość płucna) może zagrażać życiu i wymagać natychmiastowej interwencji lekarza.

- w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca (migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Zakrzepy krwi mogą odrywać się i przemieszczać do mózgu, co prowadzi do udaru mózgu, bądź do innych narządów, utrudniając dopływ krwi do tych narządów (co określa się także jako zatorowość systemową). Udar mózgu może zagrażać życiu i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej.

- w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) oraz w naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna), a także w zapobieganiu ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych i (lub) płuc.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Eliquis

Kiedy nie stosować leku Eliquis

- jeśli pacjent ma uczulenie na apiksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6),

- jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie,

75

- jeśli pacjent ma chorobę narządu, która zwiększa ryzyko poważnego krwawienia (takie jak czynny lub niedawno rozpoznany wrzód żołądka lub jelita, niedawno rozpoznane krwawienie do mózgu),

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka

krwawienia (koagulopatia wątrobowa),

- jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfarynę, rywaroksaban, dabigatran lub heparynę), z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy u pacjenta założono linię dostępu dożylnego lub dotętniczego i heparyna jest podawana przez tę linię w celu utrzymania jej drożności albo gdy pacjent jest poddawany ablacji cewnikowej (do jego żyły wprowadzany jest cewnik) z powodu nieregularnego bicia serca (arytmii).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeżeliu pacjenta występuje jeden z poniższych stanów:

- zwiększone ryzyko krwawienia, na przykład:

- zaburzenia przebiegające z krwawieniem, w tym przypadki skutkujące zmniejszoną

aktywnością płytek krwi,

- bardzo wysokie ciśnienie krwi, niewyrównane za pomocą leków,- jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat,

- jeśli pacjent waży 60 kg lub mniej,

- ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent jest dializowany,- problem z wątrobą lub przypadki problemów z wątrobą występujące w przeszłości. - Ten lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z oznakami zmian czynności wątroby.

- rurka (cewnik) lub zastrzyk do kręgosłupa (znieczulający lub przeciwbólowy), w takim przypadku lekarz zaleci przyjęcie tego leku po 5 lub więcej godzinach od usunięcia cewnika,- jeśli pacjent ma protezę zastawki serca,

- jeśli lekarz określi, że ciśnienie krwi pacjenta jest niestabilne lub planowane jest inne leczenie, lub zabieg chirurgiczny w celu usunięcia zakrzepu krwi z kończyn dolnych.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Eliquis

- jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

W przypadku konieczności poddania się operacji lub zabiegowi, które mogą być związanez krwawieniem, lekarz może poprosić pacjenta o tymczasowe zaprzestanie przyjmowania tego leku nakrótki czas. W przypadku braku pewności, czy dany zabieg może być związany z krwawieniem,należy zapytać o to lekarza.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Lek Eliquis a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanychprzez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Niektóre leki mogą nasilać działanie leku Eliquis, a niektóre mogą osłabiać jego działanie. Lekarzpodejmie decyzję, czy pacjent powinien otrzymywać lek Eliquis w trakcie przyjmowania innychleków i jak skrupulatnie powinien być monitorowany.

Następujące leki mogą nasilać działanie leku Eliquis i zwiększać ryzyko niepożądanego krwawienia:- niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol i inne)- niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV / AIDS (np. rytonawir)- inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepnięcia krwi (np. enoksaparyna i inne)

76

- leki przeciwzapalne lub przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy lub naproksen), szczególnie w przypadku, kiedy pacjent ma więcej niż 75 lat i przyjmuje kwas acetylosalicylowy, może być narażony na zwiększone ryzyko niepożądanego krwawienia- leki stosowane w przypadku wysokiego ciśnienia krwi lub problemów z sercem (np. diltiazem)

- leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny.

Następujące leki mogą zmniejszać zdolność leku Eliquis do zapobiegania tworzeniu zakrzepów:- leki zapobiegające padaczce lub napadom drgawkowym (np. fenytoina i inne)- ziele dziurawca (suplement ziołowy stosowany w depresji)

- leki stosowane w leczeniu gruźlicy lub innych zakażeń (np. ryfampicyna).

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje miećdziecko, powinna poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed zastosowaniem tego leku.

Wpływ leku Eliquis na ciążę i nienarodzone dziecko jest nieznany. Nie należy przyjmować tego lekuw ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego leku, powinna natychmiastskontaktować się z lekarzem.

Nie wiadomo, czy lek Eliquis przenika do mleka ludzkiego. Przed zastosowaniem tego leku w trakciekarmienia piersią należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Pacjentce może zostaćzalecone przerwanie karmienia piersią lub przerwanie/nierozpoczynanie przyjmowania tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania maszyn.

Lek Eliquis zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód

Jeżeli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należyskontaktować się z lekarzem.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak przyjmować lek Eliquis

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwościnależy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Dawka

Tabletkę należy połknąć popijając wodą. Lek Eliquis można przyjmować niezależnie od posiłków.W celu uzyskania najlepszych wyników leczenia zaleca się przyjmowanie tabletek każdego dniao tych samych porach.

Jeśli pacjent ma problemy z połykaniem tabletek w całości, należy porozmawiać z lekarzem o innychsposobach przyjmowania leku Eliquis. Tabletkę można bezpośrednio przed zażyciem rozkruszyći wymieszać z wodą lub 5% wodnym roztworem glukozy, sokiem lub musem jabłkowym.

Instrukcje dotyczące rozkruszania tabletek:

 Rozkruszyć tabletkę tłuczkiem w moździerzu.

 Ostrożnie przenieść proszek do odpowiedniego pojemnika, a następnie wymieszać go z niewielką ilością, np. 30 ml (2 łyżki), wody lub innego wymienionego powyżej płynu w celu sporządzenia mieszaniny.

 Połknąć mieszaninę.

 Przepłukać tłuczek i moździerz użyte do rozkruszenia tabletek oraz pojemnik niewielką ilością

wody lub innym płynem (np. 30 ml) i połknąć płyn po przepłukaniu.

77

W razie potrzeby lekarz może podać pacjentowi rozkruszoną tabletkę leku Eliquis wymieszanąz 60 ml wody lub 5% wodnego roztworu glukozy przez rurkę nosowo-żołądkową.

Lek Eliquis należy przyjmować zgodnie z zaleceniami w następujących wskazaniach:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi po operacjach protezoplastyki stawu biodrowego lub

kolanowego

Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Eliquis 2,5 mg dwa razy na dobę.Na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem.

Pierwszą tabletkę należy przyjąć 12 do 24 godzin po operacji.

Jeżeli pacjent przebył poważną operację stawu biodrowego, zazwyczaj będzie przyjmował tabletki przez 32 do 38 dni.

Jeżeli pacjent przebył poważną operację stawu kolanowego, zazwyczaj będzie przyjmował tabletki przez 10 do 14 dni.

Zapobieganie powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca

(migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka

Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Eliquis 5 mg dwa razy na dobę.

Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Eliquis 2,5 mg dwa razy na dobę, jeżeli:- u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek,- spełnione są dwa lub więcej spośród następujących warunków: - wyniki badań krwi pacjenta sugerują obniżoną czynność nerek (wartość stężenia kreatyniny w surowicy wynosi 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) lub więcej), - pacjent jest w wieku 80 lat lub więcej,

- masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej.

Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jednawieczorem. Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.

Leczenie zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych

w płucach

Zalecana dawka wynosi dwie tabletki leku Eliquis 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład dwie tabletki rano i dwie wieczorem.

Po 7 dniach zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Eliquis 5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem.

Zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia

Zalecana dawka to jedna tabletka leko Eliquis 2,5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletkarano i jedna wieczorem.

Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.

Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe w następujący sposób:

- Zmiana z leku Eliquis na leki przeciwzakrzepowe

Należy przerwać przyjmowanie leku Eliquis. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi (na przykładheparyną) należy rozpocząć w chwili zaplanowanego przyjęcia następnej tabletki.

- Zmiana z leków przeciwzakrzepowych na lek Eliquis

Należy przerwać przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych. Leczenie lekiem Eliquis należyrozpocząć w chwili zaplanowanego przyjęcia następnej dawki leku przeciwzakrzepowego, a następniekontynuować jego zwykłe przyjmowanie.

78

- Zmiana z leczenia przeciwzakrzepowego obejmującego antagonistę witaminy K (np. warfarynę)

na lek Eliquis

Należy odstawić lek zawierający antagonistę witaminy K. Lekarz musi wykonać badania krwii poinformuje pacjenta, kiedy należy rozpocząć przyjmowanie leku Eliquis.

- Zmiana z leku Eliquis na leczenie przeciwzakrzepowe obejmujące antagonistę witaminy K (np.

warfarynę)

Jeśli lekarz poinformuje pacjenta, że powinien on rozpocząć przyjmowanie leku zawierającegoantagonistę witaminy K, wówczas należy w dalszym ciągu stosować lek Eliquis przez co najmniej2 dni po przyjęciu pierwszej dawki leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz musi wykonaćbadania krwi i poinformować pacjenta, kiedy należy przerwać przyjmowanie leku Eliquis.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Pacjenci, u których w celu przywrócenia prawidłowego rytmu serca konieczne jest przeprowadzeniezabiegu kardiowersji, powinni przyjmować ten lek w godzinach określonych przez lekarza, abyzapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych mózgu oraz w innych naczyniachkrwionośnych organizmu.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Eliquis

Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę tego leku, należy natychmiast powiadomić o tymlekarza. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, nawet jeżeli jest puste.

Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Eliquis, może wystąpić zwiększone ryzykokrwawienia. W przypadku krwawienia konieczne może być leczenie chirurgiczne, przetoczenie krwilub inne leczenie mogące odwrócić działanie skierowane przeciw czynnikowi Xa.

Pominięcie zastosowania leku Eliquis

- Należy przyjąć dawkę od razu jak pacjent sobie o tym przypomni oraz: - następną dawkę leku Eliquis należy przyjąć o zwykłej porze - następnie przyjmować lek tak jak wcześniej.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku lub w przypadku pominięcia więcej niż jednej dawki należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Przerwanie przyjmowania leku Eliquis

Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem, gdyż w przypadkuprzedwczesnego przerwania przyjmowania leku Eliquis ryzyko wystąpienia zakrzepu krwi może byćwyższe.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.Lek Eliquis można stosować w trzech różnych stanach medycznych. Znane działania niepożądane orazczęstość ich występowania w każdym z tych stanów medycznych mogą być różne i są onewymienione osobno poniżej. W tych stanach najczęstszym ogólnym działaniem niepożądanym tegoleku jest krwawienie, które może potencjalnie zagrażać życiu i może wymagać natychmiastowejpomocy medycznej.

79

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Eliquis w celu

zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi po operacji stawu biodrowego lub kolanowego.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;- Krwawienia obejmujące:

- wylewy podskórne i obrzęki; - Nudności (mdłości).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)- Zmniejszona liczba płytek krwi (co może wpływać na krzepnięcie krwi);- Krwawienia:

- po operacji, w tym siniaki i obrzęki, wyciek krwi lub innego płynu z rany/cięcia pooperacyjnego (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia;- z żołądka, jelit lub jasnoczerwona krew w stolcu;- krew w moczu;

- z nosa;

- z pochwy;

- Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca;- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- zaburzenia czynności wątroby;

- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych; - zwiększenie stężenia bilirubiny, produktu powstałego ze zniszczonych czerwonych krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu;- Swędzenie.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)

- Reakcje uczuleniowe (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, ust,

języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku wystąpienia któregokolwiek

z tych objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem;- Krwawienie:

- w obrębie mięśnia; - do oczu;

- z dziąseł i odkrztuszanie krwi;- z odbytnicy;

- Wypadanie włosów.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Krwawienie:

- do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; - w płucach lub w gardle;

- w jamie ustnej;

- do jamy brzusznej lub do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej;- z żylaków odbytu;

- wyniki badań świadczące o obecności krwi w stolcu lub w moczu;- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy).

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Eliquis w celu

zapobiegania powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca i co

najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)

- Krwawienie, w tym: - do oka;

- do żołądka lub jelita;

80

- z odbytnicy

- krew w moczu; - z nosa;

- z dziąseł;

- wylew podskórny i obrzęk;

- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;- Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca;- Nudności (mdłości);

- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) - Krwawienie:

- do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; - w jamie ustnej lub krwioplucie;

- w jamie brzusznej lub z pochwy; - jasnoczerwona krew w stolcu;

- krwawienie występujące po operacji, w tym zasinienie i obrzęk, wyciek krwi lub płynu z rany operacyjnej/miejsca nacięcia tkanek (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia- z żylaków odbytu;

- obecność krwi w stolcu lub w moczu wykryta w badaniach laboratoryjnych;- Zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może wpływać na krzepnięcie);- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- nieprawidłową czynność wątroby;

- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;- zwiększone stężenie bilirubiny – produktu rozpadu czerwonych krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu;

- Wysypka skórna; - Swędzenie;

- Wypadanie włosów;

- Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) - Krwawienie:

- w płucach lub w gardle;

- do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej;- do mięśni.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób)- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy).

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Eliquis w celu

leczenia lub zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach w kończynach dolnych

i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych w płucach.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) - Krwawienie, w tym:

- z nosa;

- z dziąseł;

- krew w moczu;

- wylew podskórny i obrzęk;- w żołądku, w jelicie, z odbytnicy;- w jamie ustnej;

81

- z pochwy;

- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;- Zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może wpływać na krzepnięcie);- Nudności (mdłości);

- Wysypka skórna;

- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)- Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca;- Krwawienie:

- do oczu;

- w jamie ustnej lub odkrztuszanie krwi; - jasnoczerwona krew w stolcu;

- wyniki badań świadczące o krwi w stolcu lub w moczu;- krwawienie występujące po operacji, w tym zasinienie i obrzęk, wyciek krwi lub płynu z rany operacyjnej/miejsca nacięcia tkanek (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia- z żylaków odbytu;

- do mięśni; - Swędzenie;

- Wypadanie włosów;

- Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem;- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- nieprawidłową czynność wątroby;

- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;- zwiększone stężenie bilirubiny – produktu rozpadu czerwonych krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) - Krwawienie:

- w mózgu lub w obrębie kręgosłupa;- w płucach.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Krwawienie:

- do jamy brzusznej lub do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej.- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V

.Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Eliquis

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowymi blistrze po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

82

Lek ten nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Eliquis

 Substancją czynną leku jest apiksaban. Każda tabletka zawiera 2,5 mg apiksabanu. Pozostałe składniki to:

- Rdzeń tabletki: laktoza [patrz punkt 2 „Lek Eliquis zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód”], celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa [patrz punkt 2 „Lek Eliquis zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód”], sodu laurylosiarczan, magnezu stearynian (E 470b),

- Otoczka: laktoza jednowodna [patrz punkt 2 „Lek Eliquis zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód”], hypromeloza (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), triacetyna, żelaza tlenek żółty (E 172).

Jak wygląda lek Eliquis i co zawiera opakowanieTabletki powlekane są żółte, okrągłe (o średnicy 5,95 mm) z napisem „893” po jednej stronie i „2½”po drugiej stronie.

- Umieszczone w blistrach znajdujących się w pudełkach tekturowych po 10, 20, 60, 168 i 200 tabletek powlekanych.

- Dostępne są także blistry podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach tekturowych po 60 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych przeznaczone dla szpitali.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta: informacja dotycząca użytkowania

Wewnątrz opakowania leku Eliquis, obok ulotki dla pacjenta znajduje się Karta Ostrzeżeń dla Pacjentalub lekarz prowadzący może dać pacjentowi podobną kartę.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta zawiera informacje pomocne pacjentowi oraz ostrzegające innych lekarzy, że pacjent przyjmuje lek Eliquis. Należy zawsze mieć tę kartę przy sobie.

1. Należy wziąć kartę.

2. W razie konieczności należy oddzielić właściwy język (jest to ułatwione przez perforowane

brzegi).

3. Należy uzupełnić poniższe punkty lub zwrócić się do lekarza z prośbą o uzupełnienie: - Imię i nazwisko:

- Data urodzenia: - Wskazanie:

- Dawka: ........ mg dwa razy na dobę- Imię i nazwisko lekarza: - Numer telefonu lekarza:

4. Należy złożyć kartę i mieć ją zawsze przy sobie.

83

Podmiot odpowiedzialnyBristol-Myers Squibb/Pfizer EEIGPlaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

Wytwórca

CATALENT ANAGNI S.R.L.Loc. Fontana del Ceraso sncStrada Provinciale Casilina, 4103012 Anagni (FR)

Włochy

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbHBetriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Niemcy

Swords Laboratories T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Belgique/België/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika

Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Bristol-Myers Squibb Denmark

Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Tel: 0800 0752002 (+49 (0)89 121 42 350)

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V.

Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway Ltd.

Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 67 85 800

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH

Tel: + 43 1 60 14 30

84

España

Bristol-Myers Squibb, S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Bristol-Myers Squibb SARL

Tél: +33 (0)1 58 83 84 96

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa,

S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc

Tel: + 353 (0)1 483 3625

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Bristol-Myers Squibb Aktiebolag

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: +371 670 35 775

United Kingdom

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu

/.

85

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Eliquis 5 mg tabletki powlekane

apiksaban

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacjeważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Eliquis i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Eliquis

3. Jak przyjmować lek Eliquis

4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Eliquis

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Eliquis i w jakim celu się go stosuje

Lek Eliquis zawiera czynną substancję apiksaban i należy do grupy tzw. leków przeciwzakrzepowych.Lek ten pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi przez blokowanie czynnika Xa, który jestważnym czynnikiem krzepnięcia.

Eliquis jest stosowany u dorosłych:

- w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca (migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Zakrzepy krwi mogą odrywać się i przemieszczać do mózgu, co prowadzi do udaru mózgu, bądź do innych narządów, utrudniając dopływ krwi do tych narządów (co określa się także jako zatorowość systemową). Udar mózgu może zagrażać życiu i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej.

- w leczeniu zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) oraz w naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna), a także w zapobieganiu ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych kończyn dolnych i (lub) płuc.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Eliquis

Kiedy nie stosować leku Eliquis

- jeśli pacjent ma uczulenie na apiksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6),

- jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie,

- jeśli pacjent ma chorobę narządu, która zwiększa ryzyko poważnego krwawienia (takie jak czynny lub niedawno rozpoznany wrzód żołądka lub jelita, niedawno rozpoznane krwawienie do mózgu),

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka

krwawienia (koagulopatia wątrobowa),

- jeśli pacjent przyjmuje leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfarynę, rywaroksaban, dabigatran lub heparynę), z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy u pacjenta założono linię dostępu dożylnego lub dotętniczego i heparyna jest podawana przez tę

86

linię w celu utrzymania jej drożności albo gdy pacjent jest poddawany ablacji cewnikowej (dojego żyły wprowadzany jest cewnik) z powodu nieregularnego bicia serca (arytmii).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką, jeżeliu pacjenta występuje jeden z poniższych stanów:

- zwiększone ryzyko krwawienia, na przykład:

- zaburzenia przebiegające z krwawieniem, w tym przypadki skutkujące zmniejszoną

aktywnością płytek krwi,

- bardzo wysokie ciśnienie krwi, niewyrównane za pomocą leków, - jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat,

- jeśli pacjent waży 60 kg lub mniej,

- ciężka choroba nerek lub jeśli pacjent jest dializowany,- problem z wątrobą lub przypadki problemów z wątrobą występujące w przeszłości. - Ten lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z oznakami zmian czynności wątroby,

- jeśli pacjent ma protezę zastawki serca,

- jeśli lekarz określi, że ciśnienie krwi pacjenta jest niestabilne lub planowane jest inne leczenie, lub zabieg chirurgiczny w celu usunięcia zakrzepu krwi z kończyn dolnych.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Eliquis

- jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

W przypadku konieczności poddania się operacji lub zabiegowi, które mogą być związanez krwawieniem, lekarz może poprosić pacjenta o tymczasowe zaprzestanie przyjmowania tego leku nakrótki czas. W przypadku braku pewności, czy dany zabieg może być związany z krwawieniem,należy zapytać o to lekarza.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.

Lek Eliquis a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanychprzez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.

Niektóre leki mogą nasilać działanie leku Eliquis, a niektóre mogą osłabiać jego działanie. Lekarzpodejmie decyzję, czy pacjent powinien otrzymywać lek Eliquis w trakcie przyjmowania innychleków i jak skrupulatnie powinien być monitorowany.

Następujące leki mogą nasilać działanie leku Eliquis i zwiększać ryzyko niepożądanego krwawienia:- niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol i inne)- niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV / AIDS (np. rytonawir)- inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepnięcia krwi (np. enoksaparyna i inne)- leki przeciwzapalne lub przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy lub naproksen), szczególnie w przypadku, kiedy pacjent ma więcej niż 75 lat i przyjmuje kwas acetylosalicylowy, może być narażony na zwiększone ryzyko niepożądanego krwawienia- leki stosowane w przypadku wysokiego ciśnienia krwi lub problemów z sercem (np. diltiazem)

- leki przeciwdepresyjne zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny.

Następujące leki mogą zmniejszać zdolność leku Eliquis do zapobiegania tworzeniu zakrzepów:- leki zapobiegające padaczce lub napadom drgawkowym (np. fenytoina i inne)- ziele dziurawca (suplement ziołowy stosowany w depresji)

- leki stosowane w leczeniu gruźlicy lub innych zakażeń (np. ryfampicyna).

87

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje miećdziecko, powinna poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki przed zastosowaniem tego leku.

Wpływ leku Eliquis na ciążę i nienarodzone dziecko jest nieznany. Nie należy przyjmować tego lekuw ciąży. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego leku, powinna natychmiastskontaktować się z lekarzem.

Nie wiadomo, czy lek Eliquis przenika do mleka ludzkiego. Przed zastosowaniem tego leku w trakciekarmienia piersią należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Pacjentce może zostaćzalecone przerwanie karmienia piersią lub przerwanie/nierozpoczynanie przyjmowania tego leku.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania maszyn.

Lek Eliquis zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód

Jeżeli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należyskontaktować się z lekarzem.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak przyjmować lek Eliquis

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwościnależy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Dawka

Tabletkę należy połknąć popijając wodą. Lek Eliquis można przyjmować niezależnie od posiłków.W celu uzyskania najlepszych wyników leczenia zaleca się przyjmowanie tabletek każdego dniao tych samych porach.

Jeśli pacjent ma problemy z połykaniem tabletek w całości, należy porozmawiać z lekarzem o innychsposobach przyjmowania leku Eliquis. Tabletkę można bezpośrednio przed zażyciem rozkruszyći wymieszać z wodą lub 5% wodnym roztworem glukozy, sokiem lub musem jabłkowym.

Instrukcje dotyczące rozkruszania tabletek:

 Rozkruszyć tabletkę tłuczkiem w moździerzu.

 Ostrożnie przenieść proszek do odpowiedniego pojemnika, a następnie wymieszać go z niewielką ilością, np. 30 ml (2 łyżki), wody lub innego wymienionego powyżej płynu w celu sporządzenia mieszaniny.

 Połknąć mieszaninę.

 Przepłukać tłuczek i moździerz użyte do rozkruszenia tabletek oraz pojemnik niewielką ilością

wody lub innym płynem (np. 30 ml) i połknąć płyn po przepłukaniu.

W razie potrzeby lekarz może podać pacjentowi rozkruszoną tabletkę leku Eliquis wymieszanąz 60 ml wody lub 5% wodnego roztworu glukozy przez rurkę nosowo-żołądkową.

Lek Eliquis należy przyjmować zgodnie z zaleceniami w następujących wskazaniach:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca

(migotaniem przedsionków) i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka

Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Eliquis 5 mg dwa razy na dobę.

88

Zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Eliquis 2,5 mg dwa razy na dobę, jeżeli:

- u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek- spełnione są dwa lub więcej spośród następujących warunków: - wyniki badań krwi pacjenta sugerują obniżoną czynność nerek (wartość stężenia kreatyniny w surowicy wynosi 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) lub więcej) - pacjent jest w wieku 80 lat lub więcej

- masa ciała pacjenta wynosi 60 kg lub mniej

Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jednawieczorem.

Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.

Leczenie zakrzepów krwi w żyłach kończyn dolnych i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych

w płucach

Zalecana dawka wynosi dwie tabletki leku Eliquis 5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, na przykład dwie tabletki rano i dwie wieczorem.

Po 7 dniach zalecana dawka wynosi jedną tabletkę leku Eliquis 5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletka rano i jedna wieczorem.

Zapobieganie ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia

Zalecana dawka to jedna tabletka leko Eliquis 2,5 mg dwa razy na dobę, na przykład jedna tabletkarano i jedna wieczorem.

Lekarz zdecyduje, jak długo należy kontynuować leczenie.

Lekarz może zmienić leczenie przeciwzakrzepowe w następujący sposób:

- Zmiana z leku Eliquis na leki przeciwzakrzepowe

Należy przerwać przyjmowanie leku Eliquis. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi (na przykładheparyną) należy rozpocząć w chwili zaplanowanego przyjęcia następnej tabletki.

- Zmiana z leków przeciwzakrzepowych na lek Eliquis

Należy przerwać przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych. Leczenie lekiem Eliquis należyrozpocząć w chwili zaplanowanego przyjęcia następnej dawki leku przeciwzakrzepowego, a następniekontynuować jego zwykłe przyjmowanie.

- Zmiana z leczenia przeciwzakrzepowego obejmującego antagonistę witaminy K (np. warfarynę)

na lek Eliquis

Należy odstawić lek zawierający antagonistę witaminy K. Lekarz musi wykonać badania krwii poinformuje pacjenta, kiedy należy rozpocząć przyjmowanie leku Eliquis.

- Zmiana z leku Eliquis na leczenie przeciwzakrzepowe obejmujące antagonistę witaminy K (np.

warfarynę)

Jeśli lekarz poinformuje pacjenta, że powinien on rozpocząć przyjmowanie leku zawierającegoantagonistę witaminy K, wówczas należy w dalszym ciągu stosować lek Eliquis przez co najmniej2 dni po przyjęciu pierwszej dawki leku zawierającego antagonistę witaminy K. Lekarz musi wykonaćbadania krwi i poinformować pacjenta, kiedy należy przerwać przyjmowanie leku Eliquis.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Pacjenci, u których w celu przywrócenia prawidłowego rytmu serca konieczne jest przeprowadzeniezabiegu kardiowersji, powinni przyjmować ten lek w godzinach określonych przez lekarza, abyzapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych mózgu oraz w innych naczyniachkrwionośnych organizmu.

89

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Eliquis

Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Eliquis należy natychmiast powiadomićo tym lekarza. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku, nawet jeżeli jest puste.

Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Eliquis, może wystąpić zwiększone ryzykokrwawienia. W przypadku krwawienia konieczne może być leczenie chirurgiczne, przetoczenie krwilub inne leczenie mogące odwrócić działanie skierowane przeciw czynnikowi Xa.

Pominięcie zastosowania leku Eliquis

- Należy przyjąć dawkę od razu jak pacjent sobie o tym przypomni oraz: - następną dawkę leku Eliquis należy przyjąć o zwykłej porze, - następnie przyjmować lek tak jak wcześniej.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku lub w przypadku pominięcia więcej niż jednej dawki należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Przerwanie przyjmowania leku Eliquis

Nie należy przerywać przyjmowania tego leku bez konsultacji z lekarzem, gdyż w przypadkuprzedwczesnego przerwania przyjmowania leku Eliquis ryzyko wystąpienia zakrzepu krwi może byćwyższe.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić siędo lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.Najczęstszym ogólnym działaniem niepożądanym tego leku jest krwawienie, które może potencjalniezagrażać życiu i może wymagać natychmiastowej pomocy medycznej.

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Eliquis w celu

zapobiegania powstawaniu zakrzepu krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym rytmem serca i co

najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) - Krwawienie, w tym:

- do oka;

- do żołądka lub jelita; - z odbytnicy;

- krew w moczu; - z nosa;

- z dziąseł;

- wylew podskórny i obrzęk;

- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;- Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca;- Nudności (mdłości);

- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) - Krwawienie:

- do mózgu lub w obrębie kręgosłupa; - w jamie ustnej lub krwioplucie;

- w jamie brzusznej lub z pochwy; - jasnoczerwona krew w stolcu;

- krwawienie występujące po operacji, w tym zasinienie i obrzęk, wyciek krwi lub płynu

90

z rany operacyjnej/miejsca nacięcia tkanek (wydzielina z rany) lub miejscawstrzyknięcia;

- z żylaków odbytu;

- obecność krwi w stolcu lub w moczu wykryta w badaniach laboratoryjnych;- Zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może wpływać na krzepnięcie);- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- nieprawidłową czynność wątroby;

- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;- zwiększone stężenie bilirubiny – produktu rozpadu czerwonych krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu;

- Wysypka skórna; - Swędzenie;

- Wypadanie włosów;

- Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) - Krwawienie:

- w płucach lub w gardle;

- do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej;- do mięśni.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób)- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy).

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku przyjmowania leku Eliquis w celu

leczenia lub zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach w kończynach dolnych

i zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych w płucach.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) - Krwawienie, w tym:

- z nosa;

- z dziąseł;

- krew w moczu;

- wylew podskórny i obrzęk;

- w żołądku, w jelicie, z odbytnicy;- w jamie ustnej;

- z pochwy;

- Niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;- Zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może wpływać na krzepnięcie);- Nudności (mdłości);

- Wysypka skórna;

- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na: - zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)Niskie ciśnienie krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia serca;- Krwawienie:

- do oczu;

- w jamie ustnej lub odkrztuszanie krwi; - jasnoczerwona krew w stolcu;

- wyniki badań świadczące o krwi w stolcu lub w moczu;

91

- krwawienie występujące po operacji, w tym zasinienie i obrzęk, wyciek krwi lub płynu z rany operacyjnej/miejsca nacięcia tkanek (wydzielina z rany) lub miejsca wstrzyknięcia;

- z żylaków odbytu; - do mięśni;

- Swędzenie;

- Wypadanie włosów;

- Reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem;- Wyniki badań krwi mogą wskazywać na:

- nieprawidłową czynność wątroby;

- zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;- zwiększone stężenie bilirubiny – produktu rozpadu czerwonych krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób) - Krwawienie:

- w mózgu lub w obrębie kręgosłupa;- w płucach.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Krwawienie:

- do jamy brzusznej lub do przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej- Wysypka skórna, w przebiegu której mogą tworzyć się pęcherze i która wyglądem przypomina małe tarcze strzelnicze (ciemne plamki w środku otoczone jaśniejszą obwódką, z ciemnym pierścieniem wokół krawędzi) (rumień wielopostaciowy).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „

krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V

.Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Eliquis

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowymi blistrze po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Lek ten nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Eliquis

 Substancją czynną leku jest apiksaban. Każda tabletka zawiera 5 mg apiksabanu. Pozostałe składniki to:

92

- Rdzeń tabletki: laktoza [patrz punkt 2 „Lek Eliquis zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód”], celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa [patrz punkt 2 „Lek Eliquis zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód”], sodu laurylosiarczan, magnezu stearynian (E 470b),

- Otoczka: laktoza jednowodna [patrz punkt 2 „Lek Eliquis zawiera laktozę (będącą cukrem) oraz sód”], hypromeloza (E 464), tytanu dwutlenek (E 171), triacetyna, żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Eliquis i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane są różowe, owalne (9,73 mm x 5,16 mm) z napisem „894” po jednej stronie i „5”po drugiej stronie.

- Umieszczone w blistrach znajdujących się w pudełkach tekturowych po 14, 20, 28, 56, 60, 168 i 200 tabletek powlekanych.

- Dostępne są także blistry podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach tekturowych po 100 x 1 tabletek powlekanych przeznaczone dla szpitali.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta: informacja dotycząca użytkowania

Wewnątrz opakowania leku Eliquis, obok ulotki dla pacjenta znajduje się Karta Ostrzeżeń dla Pacjentalub lekarz prowadzący może dać pacjentowi podobną kartę.

Karta Ostrzeżeń dla Pacjenta zawiera informacje pomocne pacjentowi oraz ostrzegające innych lekarzy, że pacjent przyjmuje lek Eliquis. Należy zawsze mieć tę kartę przy sobie.

1. Należy wziąć kartę.

2. W razie konieczności należy oddzielić właściwy język (jest to ułatwione przez perforowane

brzegi).

3. Należy uzupełnić poniższe punkty lub zwrócić się do lekarza z prośbą o uzupełnienie: - Imię i nazwisko:

- Data urodzenia: - Wskazanie:

- Dawka: ........ mg dwa razy na dobę- Imię i nazwisko lekarza: - Numer telefonu lekarza:

4. Należy złożyć kartę i mieć ją zawsze przy sobie.

Podmiot odpowiedzialnyBristol-Myers Squibb/Pfizer EEIGPlaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

Wytwórca

CATALENT ANAGNI S.R.L.Loc. Fontana del Ceraso sncStrada Provinciale Casilina, 4103012 Anagni (FR)

Włochy

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbHBetriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Niemcy

93

Swords Laboratories T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867Irlandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Belgique/België/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika

Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Bristol-Myers Squibb Denmark

Tlf: + 45 45 93 05 06

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Tel: 0800 0752002 (+49 (0)89 121 42 350)

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V.

Tel: + 31 (0)30 300 2222

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway Ltd.

Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 67 85 800

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH

Tel: + 43 1 60 14 30

España

Bristol-Myers Squibb, S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Bristol-Myers Squibb SARL

Tél: +33 (0)1 58 83 84 96

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa,

S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc

Tel: + 353 (0)1 483 3625

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

94

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Bristol-Myers Squibb Aktiebolag

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: +371 670 35 775

United Kingdom

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

95

ANEKS IV

WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY ZMIANY WARUNKÓWPOZWOLENIA (POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

96

Wnioski naukowe

Uwzględniając raport oceniający komitetu PRAC w sprawie okresowych raportów o bezpieczeństwie(PSUR) dotyczących substancji apiksaban, wnioski naukowe przyjęte przez komitet CHMP sąnastępujące:

Rumień wielopostaciowy: po wstępnym przeglądzie zgłoszonych sygnałów, przeprowadzonym przezEuropejską Agencję Leków (EMA) i komitet PRAC w lutym 2020 r., zidentyfikowano czteryprzypuszczalnie powiązane przypadki bez czynników zakłócających, w tym przypadek opisanyw literaturze naukowej (przez Shinya i in.), spośród których w trzech przypadkach objawy ustąpiły poodstawieniu leku. Biorąc pod uwagę niniejszy przegląd zgłoszonych sygnałów, zażądanoprzeprowadzenia zbiorczego przeglądu z uwzględnieniem wszystkich źródeł w celu opracowaniaaktualnego okresowego raportu o bezpieczeństwie (PSUR).

W zbiorczym przeglądzie przedstawionym przez podmiot odpowiedzialny, zamieszczonymw aktualnym okresowym raporcie o bezpieczeństwie (PSUR), uwzględniono trzy przypadki,w których stwierdzono możliwe występowanie związku przyczynowo-skutkowego wynikającego zestosowania apiksabanu, ponieważ we wszystkich tych przypadkach objawy ustąpiły po odstawieniuapiksabanu (częściowe ustąpienie zdarzeń). W opisywanych 3 przypadkach rozpoznanie zostałopotwierdzone przez dermatologa lub w badaniu lekarskim. Rumień wielopostaciowy wystąpił po 4, 8i 10 dniach od rozpoczęcia leczenia apiksabanem, a w jednym przypadku uzyskano dodatni wyniktestu stymulacji limfocytów (DLST, ang. drug-induced lymphocyte stimulation test) dla apiksabanu,co dodatkowo potwierdziło występowanie związku przyczynowo-skutkowego.

Jeden z omawianych przypadków uwzględniono również we wstępnym przeglądzie zgłoszonychsygnałów (tj. przypadek opisany w literaturze naukowej przez Shinya i in.).

W związku z powyższym, podmiot odpowiedzialny powinien zaktualizować druki informacyjne,dodając nowe działanie niepożądane: „rumień wielopostaciowy”. Biorąc pod uwagę, że na 11 000leczonych pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących niezastawkowego migotaniaprzedsionków (NVAF) zgłoszono 1 przypadek rumienia wielopostaciowego, w tym wskazaniu todziałanie niepożądane należy zaliczyć do kategorii częstości występowania „bardzo rzadko”.W badaniach klinicznych dotyczących pozostałych dwóch wskazań [zapobieganie żylnej chorobiezakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lubkolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP] nie zgłoszono żadnego przypadku rumienia wielopostaciowego, a więc w tychwskazaniach częstość występowania powinna być określona jako „częstość nieznana”.

Komitet CHMP zgadza się z wnioskami naukowymi komitetu PRAC.

Podstawy zmiany warunków pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Na podstawie wniosków naukowych dotyczących substancji apiksaban komitet CHMP uznał, żebilans korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczego zawierającego substancję czynną apiksabanpozostaje niezmieniony, pod warunkiem wprowadzenia proponowanych zmian do drukówinformacyjnych.

Komitet CHMP zaleca zmianę warunków pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

97