CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Prohidna, 80 mg, tabletki powlekaneProhidna, 120 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Prohidna, 80 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu magnezowego).Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka zawiera 0,17 mmol (3,9 mg) sodu.

Prohidna, 120 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 120 mg febuksostatu (w postaci febuksostatu magnezowego).Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 114,70 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka zawiera 0,25 mmol (5,86 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Prohidna, 80 mg, tabletki powlekane

Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „80”, 17,2 ± 0,2 mm długości, 6,2 ± 0,2 mm szerokości, 5,6 ± 0,2 mm grubości.

Prohidna, 120 mg, tabletki powlekane

Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „120”, 19,2 ± 0,2 mm długości, 8,2 ± 0,2 mm szerokości, 6,1 ± 0,2 mm grubości.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogówmoczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie).

Zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapiiz powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpaduguza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS).

Produkt leczniczy Prohidna jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dna moczanowa: Zalecana doustna dawka produktu Prohidna to 80 mg raz na dobę, niezależnie odspożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi

>6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Prohidna w dawce 120 mg raz na dobę.

2

Działanie produktu Prohidna jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego wsurowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasumoczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).

Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).

Zespół rozpadu guza: Zalecana doustna dawka produktu Prohidna to 120 mg raz na dobę, niezależnieod spożycia posiłku.

Przyjmowanie produktu Prohidna należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekamicytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną.

Osoby w wieku podeszłym

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2).

Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg.Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościwątroby.

Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział wbadaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Prohidna u dzieci w wieku poniżej18 lat. Brak jest dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Prohidna należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Patrz również punkt 4.8.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Należy unikać leczenia febuksostatem u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobamiukładu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławicapiersiowa), chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych. Liczbowo większą częstość zdarzeń

3

sercowo-naczyniowych APTC (punkty końcowe określone zgodnie z Anti Platelet Trialists’Collaboration (APTC) obejmujące zgon w wyniku zaburzeń sercowo-naczyniowych, zawał sercanieprowadzący do zgonu, udar nieprowadzący do zgonu)

zaobserwowano w łącznej grupie pacjentów leczonej febuksostatem w porównaniu do grupy leczonejallopurynolem w badaniach APEX i FACT (1,3 w porównaniu do 0,3 zdarzeń na 100 pacjentolat), alenie w badaniu CONFIRMS (patrz punkt 5.1 gdzie podane są informacje dotyczące badań). Częstośćzgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC w połączonych badaniach 3 fazy(badania APEX, FACT i CONFIRMS) wyniosła 0,7 w porównaniu z 0,6 zdarzeń na 100 pacjentolat.W długotrwałych badaniach rozszerzonych częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 1,2 zdarzeń na 100 pacjentolat dla febuksostatu i 0,6 zdarzeń na100 pacjentolat dla allopurynolu. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic i nie ustalonozwiązku przyczynowo-skutkowego z febuksostatem. Rozpoznane czynniki ryzyka u tych pacjentówobejmowały miażdżycę i (lub) zawał mięśnia sercowego lub zastoinową niewydolność serca wwywiadzie.

W badaniu porejestracyjnym CARES (patrz punkt 5.1 aby zapoznać się ze szczegółami badania)odsetek występowania ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE – Major Adverse CardiacEvents) był podobny u pacjentów leczonych febuksostatem oraz leczonych allopurynolem (HR 1,03;95% CI 0,87–1,23) ale odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w (4,3% vs3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1.03-1,73).

Zapobieganie i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS)

U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiegoryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem febuksostat należy ściślemonitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie.

Alergia i (lub) nadwrażliwość na produkt

Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcjialergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona,toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu.W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczeniafebuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzeniaczynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcjez eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia andSystemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniamihematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach i ściśle monitorować wkierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcjialergicznych lub /nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne odstawieniedaje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości, w tym zespółStevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub w tym wstrząs, ponowne leczenie febuksostatemu tego pacjenta jest niedopuszczalne.

Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej)

Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego ataku dnymoczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutekzmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów wtkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca sięprofilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez conajmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).

W razie wystąpienia zaostrzenia dny moczanowej w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nienależy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dladanego pacjenta.

Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny.

4

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy ileczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczumoże w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów wdrogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym produktufebuksostat 120 mg stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeńdotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z zespołem Lesch-Nyhan.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równolegle merkaptopuryną/azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) comoże powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/ azatiopryny w osoczu i prowadzić dociężkiej toksyczności. Nie przeprowadzono badań interakcji u ludzi.

Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawkimerkaptopuryny/ azatiopryny. W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badańprzedklinicznych na szczurach, w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkęmerkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej,w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3).

Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/ azatiopryny należy następniedostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepach narządów

Ponieważ brak doświadczenia stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, niezaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).

Teofilina

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostatw dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równolegle teofiliną bez ryzykawystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu.

Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.

Zaburzenia wątroby

W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testachczynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testuczynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnieokresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia tarczycy

W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano podwyższone stężenia TSH(>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożnośćpodczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1).

Laktoza

Tabletki Prohidna zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna/azatiopryna

W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoległego

5

stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodowaćzwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do toksyczności. Nie przeprowadzono badańinterakcji leków (poza teofiliną) metabolizowanych przez oksydazę ksantynową (XO) i febuksostatu uludzi.

W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, wprzypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należyzmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkt 4.4 i 5.3).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemoterapeutycznymi.

W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobępacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałamimonokolonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami aniinterakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczeniacytotoksycznego.

Rosiglitazon/substraty CYP2C8

Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu, w którym wzięliudział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mgrosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolituN-desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Wzwiązku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawaniafebuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czyhamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innychinhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg nadobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwostosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadkurównoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny.

Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze,które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływaćna eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoległe stosowanie febuksostatu I naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków zgrupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniemczęstości zdarzeń niepożądanych.

Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu.

Leki indukujące glukuronidację

Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu iobniżenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasumoczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującymglukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może spowodowaćzwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez koniecznościmodyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równolegle stosowanej substancji aktywnej.

6

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu przy jednoczesnym podawaniu zhydrochlorotiazydem.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny przy jednoczesnym podawaniu z febuksostatem.Podawanie febuksostatu (80 lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało nafarmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnikakrzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu.

Dezypramina/substraty CYP2D6

Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowychuczestników dawka 120 mg leku Prohidna leku na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartościAUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamującefebuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesnepodawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tychleków.

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenekmagnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Ztego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok

żołądkowy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego wokresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowiapłodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwegowpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3).Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresieciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętachwykazały przenikanie tej substancji czynnej do pokarmu kobiecego i zaburzenia rozwoju karmionychmłodych.

Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować wtrakcie karmienia piersią.

Płodność

W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję do 48mg/kg/dobę nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawrotygłowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcieprowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub udziału w niebezpiecznych czynnościach do chwili,gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że febuksostat nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność dowykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych conajmniej jedną dawką produktu Prohidna – 10 mg do 300 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do

7

obrotu u pacjentów z dną moczanową to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby,biegunka, nudności, ból głowy, wysypka i obrzęk. Te działania niepożądane miały przeważniełagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkieprzypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawamiogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie(≥1/10000 do <1/1000) reakcje niepożądane, występujące w grupach pacjentów leczonychfebuksostatem.

Częstość występowania została podana w oparciu o badania i doświadczenie po wprowadzeniuproduktu do obrotu, u pacjentów z dną moczanową.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leku w badaniach klinicznych fazy 3,długotrwałych badaniach rozszerzonych oraz po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z dnąmoczanową.

Zaburzenia krwi i układu Rzadko

chłonnego Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*Zaburzenia układu Rzadko

immunologicznego Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*Zaburzenia Niezbyt często endokrynologiczne

Zwiększone stężenie TSH

Zaburzenia oka Rzadko

Niewyraźne widzenie Zaburzenia metabolizmu i Często***

odżywiania Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często

Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała Rzadko

Zmniejszenie masy ciała, nasilony zwiększenie łaknienia, jadłowstrętZaburzenia psychiczne Niezbyt często

Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko Nerwowość

Zaburzenia układu Często

nerwowego Ból głowy Niezbyt często

Zawroty głowy, parestezje, niedowład połowiczy, senność, zaburzeniasmaku, niedoczulica, osłabienie węchu

Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko

Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często

Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Rzadko

Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często

Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrzpunkt „Zespół rozpadu guza”)

Zaburzenia układu Niezbyt często

oddechowego, klatki Duszność, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, kaszelpiersiowej i śródpiersia

8

Zaburzenia żołądka i jelit Często

Biegunka**, nudności Niezbyt często:

Ból brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchośćbłony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie,wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowyRzadko

Zapalenie trzustki, owrzodzenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg Często

żółciowych Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często

Kamica żółciowa Rzadko

Zapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*Zaburzenia skóry i tkanki Często

podskórnej Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej)

Niezbyt często

Zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenieskóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa,wysypka grudkowaa polekowa

Rzadko

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawamiogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, rumień, wysypkazłuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypkakrostkowa, wysypka swędząca*, wysypka rumieniowata, wysypkaodropodobna, łysienie, nadmierne pocenie się

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często

Bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe,

osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki

Rzadko

Rabdomioliza*, sztywność stawów, sztywność mięśniowo-stawowa

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Niezbyt często

Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz,

białkomocz

Rzadko

Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, parcie na mocz

Niezbyt często

Zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Często

Obrzęk

Niezbyt często

Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej

Rzadko

Pragnienie

9

Badania diagnostyczne Niezbyt często

Zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi,zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów,zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężeniahemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniestężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężeniadehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwiRzadko

Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenieaktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi*

* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu

leczniczego do obrotu.

** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną.

*** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III3.

Opis niektórych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcjinadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka ireakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksycznemartwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lubuszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogątowarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka,nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębiepojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowezapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).

Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszychmiesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej w sposób zależny od czasu malałaz upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Zespół rozpadu guza

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE(FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanychchemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpieniazespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11(6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna alboumiarkowana.

Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestiibezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostat w leczeniu dny moczanowej, zwyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1).

Zaburzenia serca

Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: krwawienie

10

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, stronainternetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przecie dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadziehipoksantyna →ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach sąkatalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swojedziałanie terapeutyczne zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywnehamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartościąhamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarównoutlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innychenzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny,fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej,dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych

Dna moczanowa

Skuteczność kliniczną produktu febuksostat wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznychfazy 3 (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej),które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdympodstawowym badaniu klinicznym fazy 3 produkt febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością dozmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT byłodsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne pomiary stężenia kwasu moczowego w surowicybyły mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wynikizostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktufebuksostat, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u którychwyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizyciekońcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2).

Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) byłorandomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni,wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciudwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), febuksostat 80 mg na dobę (n=267), febuksostat 120 mg nadobę (n=269), febuksostat 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] upacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] u

11

pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl I ≤2,0 mg/dl). Jakodawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanejnajwiększej dawki).

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostat 80 mg na dobę, jak ifebuksostat 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowanedawki allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasumoczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).

Badanie FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym,prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniemklinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji siedemset sześćdziesięciu (760) pacjentów: febuksostat80 mg na dobę (n=256), febuksostat 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę(n=253).

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostat 80 mg na dobę, jak ifebuksostat 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowanądawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego wsurowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego:

Tabela 2

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

Febuksostat Febuksostat Allopurynol Badanie 80 mg /dobę 300 / 100 mg / dobę1

120 mg

APEX 48%* 65% * 22% (28 tygodni) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53%* 62%* 21% (52 tygodnie) (n=255) (n=250) (n=251) Wyniki 51%* 63%* 22% sumaryczne (n=517) (n=519) (n=519)1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/ dobę (n=10: ze stężeniem kreatyniny wsurowicy >1,5 i ≤2,0 mg/dl) lub 300 mg/ dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz.* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

Produkt febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale.Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzanodo wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasumoczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowychbadaniach klinicznych fazy 3 są przedstawione na Wykresie 1.

Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi połączonewyniki z podstawowych badań fazy 3

12

Febuksostat

Febuksostat

Febuksostat

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤ 2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).

Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa febuksostatu wdawce stanowiącej dwukrotność zalecanej największej dawki.

Badanie CONFIRMS – badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniemklinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwastosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu wdawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacjidwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: febuksostat 40 mg na dobę (n=757),febuksostat 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). Uprzynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek(klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dnymoczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej(357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% wprzypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300 lub 200 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowymstężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i <2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnościąnerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg nadobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla produktu febuksostat u 44% (80 mg na dobę,45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupachotrzymujących allopurynol 100 mg na dobę i placebo.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasumoczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie zprawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową izaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny wzmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu wdawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności nerek (65% badanych pacjentów).

13

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy≥10 mg/dl

U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężeniekwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy(stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dlaproduktu febuksostat u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę)pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem 300 mg lub 100 mg na dobę i 0 % wgrupie otrzymującej placebo.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy(stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów zpoczątkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem wdawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg razna dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230).

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowejBadanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetekpacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupieotrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat wdawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało pozakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46%do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28.Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetekpacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupieotrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat wdawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczeniaprofilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70%pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52).Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX iFACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego wsurowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, któraosiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl wtrakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52).

Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dnymoczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymującychfebuksostat i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia zpowodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach40 mg i 80 mg.

Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające

Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3.,otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym dotyczącymbezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEXlub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649),FEBUKSOSTAT 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n=145]. Około69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczeniapodtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło > 6,0 mg/dlpodczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania.

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania(np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.).

14

Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dnymoczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagającymi leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach30-36.

46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio,w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanikwyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym,wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonymdla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepionysposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowofebuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowaniadawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagałodostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczaswizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.

Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynnościwątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadkuallopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Podwyższone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano upacjentów leczonych przez długi okres czasu febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonychallopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbąprowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowewystępujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dnąmoczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśniasercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyńserca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, chorobanaczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celuosiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatupodawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynoluzwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcjąnerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów zumiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszegociężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events),złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru,zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznościąrewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane wpopulacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT - intention-to-treat analysis) włączając wszystkieosoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu wbadaniu z podwójnie ślepą próbą.

Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n=3098) i 719 dni w grupie otrzymującejallopurynol (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością wgrupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR –hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,87-1,23.W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowychbył wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR1,34; 95% CI 1.03-1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu iallopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR

0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI

15

0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8%pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był równieżwyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47),co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tejgrupie (patrz punkt 4.4).

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanychzaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniamizakrzepowozatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego byłporównywalny dla febuksostatu i allopurynolu.

Zespól rozpadu guza

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu FEBUKSOSTAT w zapobieganiu i leczeniu zespołurozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej iszybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.

Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą,podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężeniakwasu moczowego w surowicy podczas stosowania produktu febuksostat w dawce 120 mg raz na dobęw porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowaallopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg. Pacjenci zakwalifikowani do badaniamusieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy.Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obuprzypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.

Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii zumiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA sUA1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla produktu febuksostat (514,0 ± 225,71 w porównaniu do708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności:-238,600; -154,988]; p<.0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze wprzypadku produktu febuksostat od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedzialeczasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny wsurowicy (%) pomiędzy produktem febuksostat i allopurynolem. (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 wporównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95%przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nieodnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonegoodpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopyrynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedziałufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio wramieniu produktu febuksostat i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691;1,0199]; p=1,0000). Częstość występowanie wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak iobjawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla produktufebuksostat i alloporynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, żeprodukt febuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy wporównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących produkt febuksostat Irasburykazę. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów zostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasumoczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) i obszar pod krzywą stężenia wosoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu wzrastały proporcjonalnie do dawki, po pojedynczejdawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mgobserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza

się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni półokres eliminacji końcowej (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin.

Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem Prohidna w dawce 40 mg - 240 mg na

16

dobę. Ogólnie parametry farmakokinetyki febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne zparametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy sąreprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dnąmoczanową.

Wchłanianie

Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lubwielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie Cmax wynosiło odpowiednio

2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu febuksostatu w postacitabletek nie została zbadana.

Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg zposiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie Cmax odpowiednio o 49% i 38%oraz spadek wartości AUC o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnejzmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawkawielokrotna 80 mg). Z tego względu produkt Prohidna można przyjmować niezależnie odposiłków.

Dystrybucja

Obserwowana objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeńosiąganych po stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osoczaw zakresie od około 82% do 91%.

Metabolizm

Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układuenzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układucytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, zktórych trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątrobywykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lubCYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mgfebuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu wpostaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitówutleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem wmoczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acylo-glukuronidusubstancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innychnieznanych metabolitów (7%).

Zaburzenia czynności nerek

Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg produktu Prohidna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie Cmax febuksostatu nie zmieniałosię w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dlafebuksostatu wzrastała około 1,8 razy od 7,5 µg⋅ h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnościąnerek do 13,2 µg.h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax iAUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak koniecznościzmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg produktu Prohidna u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości Cmax i AUCfebuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłowączynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

17

Wiek

Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów powielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu Prohidna osobom w podeszłym wieku wporównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami.

Płeć

Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu Prohidna stwierdzono większe wartości Cmax iAUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax iAUC z korektą ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacjadawki w związku z płcią pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle przy ekspozycjiprzekraczającej maksymalną ekspozycję na lek u człowieka.

Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurachsugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatioprynynależy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwychreakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Rakotwórczość, genotoksyczność, zaburzenie płodności

U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie liczby guzów pęcherzamoczowego (brodawczaka lub rak komórek przejściowych) jedynie z towarzyszącymi złogamiksantyny w grupie otrzymującej duże dawki odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nienastąpił znaczący wzrost liczby żadnych innych typów guzów u samców ani u samic myszy lubszczurów. Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznegodla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej.

Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg/dobę nie wpływa na płodność izdolności rozrodcze u samców i samic szczurów.

Nie zaobserwowano dowodów zmniejszenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwegowpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania namatkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi,dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicachszczurów przy ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików przyekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaHydroksypropylocelulozaKroskarmeloza sodowaMagnezu tlenek lekki

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka: Opadry II Yellow

18

Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000 Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tekturowe pudełko zawierające odpowiednią ilość przezroczystych blistrów z foliiPVC/PCTFE/Aluminium z ulotką.

Produkt Prohidna jest dostępny w opakowaniach zawierających 28 i 84 tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.ul. Krakowiaków 6502-255 Warszawa

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25338, 25339

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13/05/2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18/11/2020

19