CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Romazic, 5 mg, tabletki powlekaneRomazic, 10 mg, tabletki powlekaneRomazic, 20 mg, tabletki powlekaneRomazic, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Romazic, 5 mg: Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej).Romazic, 10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej).Romazic, 20 mg: Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej).Romazic, 40 mg: Każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód, laktoza jednowodna.

Romazic, 5 mg: Każda tabletka zawiera 41,572 mg laktozy jednowodnej.Romazic, 10 mg: Każda tabletka zawiera 83,144 mg laktozy jednowodnej.Romazic, 20 mg: Każda tabletka zawiera 166,288 mg laktozy jednowodnej.Romazic, 40 mg: Każda tabletka zawiera 332,576 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Romazic, 5 mg: Białe lub prawie białe, okrągłe i obustronnie wypukłe tabletki powlekane z grawiurą „5” po jednej stronie.

Romazic, 10 mg: Białe lub prawie białe, okrągłe i obustronnie wypukłe tabletki powlekane z grawiurą „10” po jednej stronie.

Romazic, 20 mg: Białe lub prawie białe, okrągłe i obustronnie wypukłe tabletki powlekane z grawiurą „20” po jednej stronie.

Romazic, 40 mg: Białe lub prawie białe, podłużne i obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii

Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych (typu IIa,w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) jakouzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np.ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lati starszych jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np.afereza LDL) lub, jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe.

1

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Pierwotna profilaktyka dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z wysokim ryzykiemwystąpienia takiego zdarzenia (patrz punkt 5.1), w połączeniu z działaniami mającymi na celuredukcję pozostałych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszeniestężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymizaleceniami, zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Produkt leczniczy Romazic może być przyjmowany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa to 5 mg lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzynie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak i u leczonych innymi inhibitoramireduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć poduwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jakrównież ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstościwystępowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniemmniejszych dawek (patrz punkt 4.8), zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg możnarozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzykawystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4).Zaleca się, aby leczenie dawką 40 mg prowadzone było przez specjalistę.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci

Stosowanie leku u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie <II-V wg skali Tannera)

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawkapoczątkowa to 5 mg na dobę.

 U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej.

 U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dziecina leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przedrozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietęobniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczeniarozuwastatyną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

2

U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecanamaksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała orazwcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobępowinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jakzalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciemleczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężeniecholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów.

Tabletki 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Romazic u dzieci w wieku poniżej

6 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 70 roku życia wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z innych grup wiekowych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny 60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazaneu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu Romazicw jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lubmniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skaliChild-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2).U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danychdotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh.Stosowanie produktu Romazic jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrzpunkt 4.3).

Rasa

U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę(patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zalecana dawka początkowa u pacjentów pochodzenia azjatyckiegowynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny

Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których występuje tego typupolimorfizm, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Pacjenci predysponowani do miopatii

U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg(patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy(patrz punkt 4.3).

Terapia współistniejąca

3

Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP).Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawanarównocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatynyw osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymiinhibitorami proteaz, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub)typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie lekówalternatywnych, a jeżeli konieczne, rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia rozuwastatyną.W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z rozuwastatyną jestniemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowaniadawkowania rozuwastatyny i terapii równoległej (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Romazic jest przeciwwskazane:

 u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą; u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem powyżej górnej granicy normy (GGN) aktywności jednej z nich;

 u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min); u pacjentów z miopatią;

 u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną;

 u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie

stosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Stosowanie produktu w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 60 ml/min); niedoczynność tarczycy;

 genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny; wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów;

 nadużywanie alkoholu;

 sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu we krwi; azjatyckie pochodzenie;

 jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzanoprzemijające lub sporadyczne występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego,wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienieostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania ciężkich działańniepożądanych ze strony nerek po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg.U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowejwizyty u lekarza.

Działanie na mięśnie

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano oddziaływaniena mięśnie szkieletowe, w postaci bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po jednoczesnymzastosowaniu ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadko przypadkirabdomiolizy. Należy zachować ostrożność, jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie możnawykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5).

4

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizyzwiązanej z rozuwastatyną po wprowadzeniu jej do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub kiedywystępują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, bowiem może to prowadzić donieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazykreatynowej była znacznie zwiększona (5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne.Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym aktywność CK przekraczapięciokrotnie GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów

z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się:

 zaburzenia czynności nerek;  niedoczynność tarczycy;

 genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny; wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leków z grupy fibratów;

 nadużywanie alkoholu;  wiek powyżej 70 lat;

 sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu (patrz

punkty 4.2, 4.5 i 5.2);

 jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

W tej grupie pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczeniazaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza sięznacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnionebóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub kurcze mięśni, szczególnie, jeśli towarzyszy im złesamopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazykreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (5 x GGN) lub jeśliobjawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawetwtedy, gdy CK 5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznychi zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych, można rozważyć ponownezastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce.Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą.

Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywnościkinazy kreatynowej. Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tymrozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym(IMNM=immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniemmięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymująsię pomimo zaprzestania leczenia statynami.

Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działaniarozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakżeu pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasufibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymistwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowanyjednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i rozuwastatyny. Należy dokładnierozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym

5

stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny. Jednoczesnestosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrzpunkty 4.5 i 4.8).

Nie wolno stosować produktu Romazic jednocześnie z kwasem fusydowym podawanymogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów,u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynaminależy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkachrabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych równocześniekwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w raziewystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłoczniezgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowegoprzez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Romazici kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłymnadzorem lekarza.

Nie należy stosować produktu Romazic, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogącewskazywać na miopatię lub usposabiające do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutekrabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzeniametaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka).

Działanie na czynność wątroby

Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jegorozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywnośćaminotransferaz w surowicy jest ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstośćwystępowania ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywnościaminotransferaz wątrobowych) po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu, jest większa po dawce40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołemnerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczeniechoroby podstawowej.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę była obserwowana u pacjentówprzyjmujących rozuwastatynę równolegle z różnymi inhibitorami proteaz w skojarzeniu zrytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyść wynikającą ze zmniejszenia stężeń lipidów wskutekstosowania produktu Romazic u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteaz jaki możliwość zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczeniai zwiększania dawki produktu Romazic u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz. Równoczesnestosowanie rozuwastatyny z niektórymi inhibitorami proteaz nie jest zalecane, jeśli dawkowanierozuwastatyny nie zostanie dostosowane (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowe zapalenie płuc

W wyjątkowych przypadkach donoszono o występowaniu śródmiąższowego zapalenia płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy

6

mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia(zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęło sięśródmiąższowe zapalenie płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogąpowodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tymryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych,a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka(pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2,ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroliklinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W przeprowadzonych badaniach JUPITER, całkowita częstość zgłaszanych przypadkówwystępowania cukrzycy wyniosła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3%u pacjentów przyjmujących placebo, w większości u pacjentów z cukrzycą stężenie glukozy naczczo wynosiło od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu, masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i stopnia rozwoju drugorzędowych cechpłciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jestograniczona do 2 lat. Po dwóch latach stosowania leczenia w ramach badań klinicznych, nie wykrytowpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, wzrostaktywności kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy mięśniowe następujące poćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w toku badańklinicznych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).

Nietolerancja laktozy

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowegotransportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP.Równoległe podawanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białektransportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniemryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększeniepowierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzanąu zdrowych ochotników (patrz Tabela 1).

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów leczonych cyklosporyną (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

7

Inhibitory proteaz

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz może znacząco zwiększać ekspozycję narozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład,w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotnikówrozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteaz(300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotnei siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie rozuwastatynyoraz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnym przeanalizowaniuzmian dawkowania produktu Romazic z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji narozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnegostężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4).W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewaćwystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpićinterakcje farmakodynamiczne.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innychleków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów(1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki tesame mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktuRomazic w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należyrozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenieAUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (patrz Tabela 1). Nie można wykluczyćinterakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem pod względem występowaniadziałań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowegozawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatynyw osoczu o ok. 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny pozastosowaniu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola podkrzywą AUC(0-t) rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%. Tainterakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniuerytromycyny.

Enzymy układu cytochromu P450

Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo dorozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udzialecytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcjiz flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1):

Gdy konieczne jest podawanie produktu Romazic równolegle z innymi produktami leczniczymi,o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki produktu Romazicpowinny zostać dostosowane. Należy rozpocząć od dawki produktu Romazic 5 mg raz na dobę, jeżelispodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosowaćmaksymalną dawkę dobową produktu Romazic tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie

8

przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg produktu Romazic przyjmowanej bezwchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka produktu Romazic 20 mgz gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka produktu Romazic 10 mg przy jednoczesnympodawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).

Tabela 1 Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych opublikowanych z badań klinicznych

Schemat dawkowania produktu leczniczego

wchodzącego w interakcję

Schemat dawkowania

rozuwastatyny

Zmiana AUC

dla

rozuwastatyny*

Cyklosporyna 75 mg dwa razy na dobę do 200 mg 10 mg raz na dobę, przez 7,1-krotne dwa razy na dobę, przez 6 miesięcy 10 dni

Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne ↑ Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na 10 mg, dawka pojedyncza 3,1-krotne  dobę, przez 8 dni

Welpataswir 100 mg raz na dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne ↑ Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne ↑ 100 mg raz na dobę/dazabuwir 400 mg dwa razy

na dobę, 14 dni

Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg raz na dobę, 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne ↑ 11 dni

Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg raz na 5 mg raz na dobę, 7 dni 2,2-krotne ↑ dobę, 7 dni

Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na 20 mg raz na dobę, przez 7 2,1-krotne dobę, przez 17 dni dni

Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, następnie 20 mg, dawka pojedyncza 2-krotne  75 mg po 24 godzinach

Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę, przez 80 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne  7 dni

Eltrombopag 75 mg raz na dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,6-krotne 

Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na 10 mg raz na dobę, przez 7 1,5-krotne dobę, 7 dni dni

Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg dwa razy 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne na dobę, przez 11 dni

Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę Niedostępny 1,4-krotne Itrakonazol 200 mg raz na dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza 1,4-krotne ** Ezetymib 10 mg raz na dobę, przez 14 dni 10 mg, raz na dobę, przez 1,2-krotne **

14 dni

Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 10 mg, dawka pojedyncza 100 mg dwa razy na dobę, przez 8 dni

Aleglitazar 0,3 mg, przez 7 dni 40 mg, przez 7 dni Sylimaryna 140 mg trzy razy na dobę, przez 5 dni 10 mg, dawka pojedyncza Fenofibrat 67 mg trzy razy na dobę, przez 7 dni 10 mg, przez 7 dni Ryfampicyna 450 mg raz na dobę, przez 7 dni 20 mg, dawka pojedyncza  Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę, przez 7 80 mg, dawka pojedyncza 

dni

Flukonazol 200 mg raz na dobę, przez 11 dni 80 mg, dawka pojedyncza  Erytromycyna 500 mg cztery razy na dobę, przez 80 mg, dawka pojedyncza 20% 

7 dni

Bajkalina 50 mg trzy razy na dobę, przez 14 dni 20 mg, dawka pojedyncza 47% 

9

*Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynępodczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylkorozuwastatyny. Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianęwzględem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny.

Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “↑”, brak zmiany - symbolem “↔”, a zmniejszenie – symbolem “↓”.** Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziejistotną proporcję.

Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lubzwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lubinnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększeniemiędzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lubzaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należyodpowiednio kontrolować INR.

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowałozwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki lekuantykoncepcyjnego. Brak jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnegostosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyćwystępowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkamiantykoncepcyjnymi. Leki te jednakże były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wielepacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.

Inne produkty lecznicze

Digoksyna

Na podstawie przeprowadzonych badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną.

Kwas fusydowy

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym.

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniakwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czyma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jaki farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymkilku zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takim połączeniem. U pacjentów, u którychpodawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie rozuwastatynąnależy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres i stopień interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie rozuwastatyny w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowegorozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższakorzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają

10

ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczeniaproduktem Romazic pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie.

Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Nie ma danych dotyczącychwydzielania z mlekiem kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny możnasądzić, że nie powinna ona wywierać takiego wpływu.

W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są najczęściej łagodnei przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną, biorących udział w kontrolowanychbadaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działańniepożądanych.

Lista niepożądanych działań leku przedstawiona w postaci tabelarycznej

Na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych oraz bogatego doświadczeniazgromadzonego w toku porejestracyjnego stosowania rozuwastatyny, w poniższej tabeliprzedstawiono profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane wyszczególnioneponiżej zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacjinarządów.

Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą konwencją:często (1/100 do 1/10); niezbyt często (1/1000 do 1/100); rzadko (1/10 000 do 1/1000); bardzorzadko (1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Tabela 2 Działania niepożądane zgłoszone w czasie badań klinicznych i po wprowadzeniu

do obrotu

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunolo-

gicznego

Często Niezbyt

często

Rzadko Bardzo

rzadko

Małopłytko-

wość

Reakcje

nadwrażliwo-

ści, w tym

obrzęk

naczynioru-

chowy

Częstość

nieznana

Zaburzenia

endokrynolo-

giczne

Cukrzyca1

Zaburzenia

psychiczne

Depresja

11

Zaburzenia Bóle głowy Polineuropatia Neuropatia układu Zawroty Utrata pamięci obwodowa nerwowego głowy Zaburzenia

snu, w tym bezsenność i koszmary senne

Zaburzenia Kaszel układu Duszność oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia Zaparcia Zapalenie Biegunkażołądka i jelit Nudności trzustki Bóle brzucha

Zaburzenia Zwiększenie Żółtaczkawątroby i dróg aktywności Zapalenieżółciowych aminotrans- wątroby feraz

wątrobowych

Zaburzenia Świąd Zespółskóry i tkanki Wysypka Stevensa –podskórnej Pokrzywka JohnsonaZaburzenia Bóle mięśni Miopatia (w Artralgia Chorobymięśniowo- tym zapalenie ścięgien,szkieletowe i mięśni) czasamitkanki łącznej Rabdomioliza powikłane Zespół zerwaniem

toczniopodobn ścięgna

y Immuno- Zerwanie zależna mięśni miopatia

martwicza Zaburzenia Krwiomocz

nerek i dróg moczowych

Zaburzenia Ginekomastia układu rozrodczego i

piersi

Zaburzenia Osłabienie Obrzęki ogólne i stany

w miejscu podania

1 Częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki.

Działanie na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 mg lub 20 mg u mniej

12

niż 1% pacjentów i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg stwierdzano zmianę wyniku białkaw moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mgstwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”. W większości przypadkówproteinuria zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniurozuwastatyny do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między proteinurią a wystąpieniemostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowanowystępowanie hematurii, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że jej częstość jest mała.

Działanie na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzanodziałanie na mięśnie szkieletowe w postaci bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenie mięśni) orazrzadko rabdomiolizy z, lub bez, ostrej niewydolności nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowejzależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W raziezwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Działanie na wątrobę

U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniuinnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki.W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.

Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn:  Zaburzenia funkcji seksualnych

 W wyjątkowych przypadkach śródmiąższowe zapalenie płuc, szczególnie podczas długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4)

Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg.

Dzieci i młodzież

Zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśniwystępujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściejw 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniuz osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatynyu dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należystosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy

13

kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA07

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu,prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowymdla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwiawychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi dozmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna zmniejsza stężenie podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitegoi triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Rozuwastatyna powodujezmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększastężenie lipoproteiny ApoA-I (Tabela 3). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C,całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 3 Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych)

Dawka N LDL-

C

Całkowity-

C

HDL-

C

TG nonHDL-

C

ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnejodpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów z hipercholesterolemią współistniejącą zhipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania choróbdodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.

Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniuwiększości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998).Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dlastężenia LDL-C (3 mmol/l).

14

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotycznąhipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposóbwymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przezpacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia)stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (<3 mmol/l), które jest celemterapii wg zaleceń EAS, osiągnęło trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów.

W otwartym badaniu z zastosowaniem obligatoryjnego zwiększania dawki oceniano reakcję42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemiąna leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej populacji stężenie LDL-Czmniejszyło się średnio o 22%.

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatynyjednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów oraz że stosowaniejednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym(METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem chorobywieńcowej (zdefiniowanym jako 10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średniestężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych(stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT - ang. Carotid Intima MediaThickness) stosowano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0.0145 mm/rok (przedział ufności 95%: -0,0196, -0,0093; p0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok(0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok(p0,0001)) dla placebo. Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMTi redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentówbiorących udział w badaniu METEOR było małe. Nie była to reprezentatywna grupa do stosowaniarozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężkąhipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention TrialEvaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeńsercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat)i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującejrozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynęw porównaniu z grupą kontrolowaną placebo.

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka złożonej z osób z wyjściowym ryzykiem według skaliFramingham >20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonegopunktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawałmięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka(ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupiepacjentów dużego ryzyka (p=0,193). Analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów)z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat)wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowegoobejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dlarozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka(p=0,076).

15

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placeboprzerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniaminiepożądanymi powodującymi przerwanie leczenia były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymiwystępującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo byłyinfekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo),zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców(7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadkurozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).

Dzieci i młodzież

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny,pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczętau których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobęprzez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Napoczątku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% byłoodpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatynyw dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkęrozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło celterapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałośćpłciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działańniepożądanych produktu leczniczego.

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego nazwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadiumrozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mgrozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone byłozwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat(n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDLcholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów(LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupiewiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowychobliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa:234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl);oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupachwiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do <18 lat.

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto równieżstatystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowychzmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, non-HDL-C,LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C,TG/HDL-C, non-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-I. Zmiana każdej z tych zmiennych prowadziław kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego. Zmiany te utrzymywały się przez 2 lata.

16

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałośćpłciową (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo,wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym lekw dawce 20 mg raz dziennie lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie to obejmowało: 4-tygodniowączynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce10 mg; fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczeniarozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowymokresem podawania placebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscypacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniuw trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziałuw badaniu.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowanostatystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l).Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%,p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024). Stwierdzono takżeredukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężeniacholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. Po zwiększeniudawki do 40 mg u jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%),całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12.1% do -21,3%.

U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z obligatoryjnymzwiększaniem dawki (patrz wyżej), procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolucałkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanymwcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań zzastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentówsercowo-naczyniowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci zamieszczono w punkcie 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce tworzeniacholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l.Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.

17

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W badaniach metabolizmuwykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małepowinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udziałw metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne. MetabolityN-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity laktonowe uważa sięza nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA.

Eliminacja

Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jaki niewchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaciniezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazieeliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h(współczynnik zmienności 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA,wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C - związek transportowyw błonie komórek wątrobowych. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametryfarmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny.

Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się byćpodobna lub niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej: „Dzieci i młodzież”).

Rasa

U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) w badaniachfarmakokinetyki stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i Cmaxw porównaniu z rasą kaukaską. U Hindusów występuje 1,3 krotne zwiększenie powierzchni pola podkrzywą i Cmax. Badania farmakokinetyczne w populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnychklinicznie.

Niewydolność nerek

W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodnei umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatynylub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(CrCl30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotnezwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowychochotników. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym byłow przybliżeniu o 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skaliChild-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z grupy o 8 i 9 punktach w skali Child-Pugh stwierdzono conajmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbępunktów w tej skali. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skaliChild-Pugh.

Polimorfizm genetyczny

18

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnościąbiałek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymiSLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycjina rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA sązwiązane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyceklinicznej, lecz u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jeststosowanie mniejszej dawki produktu Romazic.

Dzieci i młodzież

Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) dzieciomi młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lubmniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę byłaprzewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznychdotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nieujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowychbadań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych,jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to:w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie,prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy,szczurów oraz w mniejszym stopniu, wraz ze zmianami w pęcherzyku żółciowym, u psów. Zmiantych nie obserwowano u małp. Ponadto, po podaniu większych dawek obserwowano działanieuszkadzające jądra u małp i psów. U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tymzmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznychdla matki. W badaniach tych ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawkileczniczej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodnaCeluloza mikrokrystalicznaSodu cytrynian Krospowidon (Typ B)

Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza 6 cPLaktoza jednowodnaMakrogol 3 350 Triacetyna

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

19

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. 3 blistry zawierające po 10 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Romazic 5 mg: Pozwolenie nr 18851Romazic 10 mg: Pozwolenie nr 18852Romazic 20 mg: Pozwolenie nr 18853Romazic 40 mg: Pozwolenie nr 18854

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09.11.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24.06.2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.01.2020 r.

20