CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Silodosin Aurovitas, 4 mg, kapsułki, twardeSilodosin Aurovitas, 8 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Silodosin Aurovitas, 4 mg, kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 4 mg sylodosyny.

Silodosin Aurovitas, 8 mg, kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 8 mg sylodosyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Silodosin Aurovitas, 4 mg, kapsułki twarde

Kapsułka w rozmiarze „3” zawierająca biały lub białawy proszek, składająca się z białego,nieprzezroczystego, twardego żelatynowego wieczka z nadrukiem „SIL” i białego, nieprzezroczystego,twardego żelatynowego korpusu z nadrukiem „4 mg”, wykonanego czarnym tuszem.

Silodosin Aurovitas, 8 mg, kapsułki twarde

Kapsułka w rozmiarze „1” zawierająca biały lub białawy proszek, składająca się z białego,nieprzezroczystego, twardego żelatynowego wieczka z nadrukiem „SIL” i białego, nieprzezroczystego,twardego żelatynowego korpusu z nadrukiem „8 mg”, wykonanego czarnym tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia, BPH) u dorosłych mężczyzn.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna kapsułka sylodosyny 8 mg na dobę. Dla specjalnych grup pacjentów zalecanajest jedna kapsułka sylodosyny 4 mg na dobę (patrz poniżej).

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≥50 do ≤80 ml/min).

1

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≥30 do <50 ml/min) zalecana jestdawka początkowa 4 mg raz na dobę, którą można zwiększyć do 8 mg raz na dobę po tygodniuleczenia, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (CLCR <30 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawkowania.

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na brak danych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Silodosin Aurovitas nie stosuje się u dzieci i młodzieży w tym wskazaniu.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułkę należy zażywać z posiłkiem, najlepiej o stałej porze każdego dnia. Kapsułki nie należy przełamywać ani gryźć, lecz połykać w całości, najlepiej popijając szklanką wody.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. intraoperative floppy iris syndrome, IFIS)

Podczas operacji zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących leki blokujące receptory α1-adrenergiczne, lub uprzednio leczonych lekami blokującymi receptory α1-adrenergiczne, obserwowanoIFIS (odmianę zespołu małej źrenicy). Może to prowadzić do nasilonych powikłań w przebieguoperacji.

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sylodosyną u pacjentów planujących operację zaćmy. Zaleca sięprzerwanie leczenia α1-blokerem 1-2 tygodnie przed operacją zaćmy, ale nie ustalono jeszcze korzyściwynikających z przerwania leczenia ani optymalnej długości przerwy w leczeniu przed operacją zaćmy.W czasie oceny przedoperacyjnej zespół chirurgów i okulistów powinien ustalić, czy pacjencizakwalifikowani do operacji zaćmy są lub byli leczeni sylodosyną, aby zapewnić dostępnośćodpowiednich środków do opanowania IFIS podczas operacji.

Działania ortostatyczne

Częstość występowania działań ortostatycznych podczas stosowania sylodosyny jest bardzo mała.Jednak u pojedynczych pacjentów może wystąpić obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, w rzadkichprzypadkach prowadzące do omdlenia. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnieniaortostatycznego (takich jak zawroty głowy po pionizacji ciała) pacjent powinien usiąść lub położyć sięaż do ustąpienia objawów. Nie zaleca się leczenia sylodosyną pacjentów z niedociśnieniemortostatycznym.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLCR <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby nie zaleca się stosowania sylodosyny u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

2

Rak gruczołu krokowego

Ponieważ BPH i rak gruczołu krokowego mogą dawać takie same objawy i występować równocześnie,przed rozpoczęciem leczenia sylodosyną należy zbadać pacjentów z podejrzeniem BPH w celuwykluczenia obecności raka gruczołu krokowego. Przed leczeniem a następnie w regularnychodstępach czasu należy wykonywać badanie gruczołu krokowego palcem przez odbytnicę i, w raziepotrzeby, oznaczać stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antigen, PSA).

Leczenie sylodosyną prowadzi do zmniejszenia ilości nasienia podczas orgazmu, co może miećtymczasowy wpływ na męską płodność. Działanie to ustępuje po przerwaniu przyjmowania sylodosyny(patrz punkt 4.8).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na każdą kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za„wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Sylodosyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, głównie przez izoenzym CYP3A4,dehydrogenazę alkoholową i UGT2B7. Sylodosyna jest również substratem P-glikoproteiny. Substancjehamujące (takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir lub cyklosporyna) lub indukujące (takie jakryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, fenytoina) te enzymy i transportery mogą mieć wpływ nastężenia sylodosyny i jej aktywnego metabolitu w osoczu.

Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne

Brak wystarczających informacji dotyczących bezpiecznego stosowania sylodosyny w połączeniu zinnymi antagonistami receptora α-adrenergicznego. W związku z powyższym nie zaleca sięrównoczesnego stosowania innych antagonistów receptora α-adrenergicznego.

Inhibitory CYP3A4

W badaniu interakcji zaobserwowano 3,7-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia sylodosyny wosoczu i 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na sylodosynę (tzn. AUC) podczas równoczesnegopodawania silnego inhibitora izoenzymu CYP3A4 (ketokonazol 400 mg). Nie zaleca się równoczesnegostosowania sylodosyny z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (takimi jak ketokonazol,itrakonazol, rytonawir lub cyklosporyna).

W przypadku równoczesnego podawania sylodosyny z inhibitorem izoenzymu CYP3A4 oumiarkowanej mocy, takim jak diltiazem, obserwowano zwiększenie AUC sylodosyny o około 30%,ale nie odnotowano wpływu na Cmax i okres półtrwania. Zmiana taka nie ma znaczenia klinicznego i niewymaga dostosowania dawki.

Inhibitory PDE-5

Obserwowano bardzo niewielkie interakcje farmakodynamiczne między sylodosyną a maksymalnymidawkami syldenafilu lub tadalafilu. W kontrolowanym badaniu z użyciem placebo z udziałem 24pacjentów w wieku 45-78 lat, przyjmujących sylodosynę, równoczesne podawanie syldenafilu 100 mglub tadalafilu 20 mg wywoływało nieistotne klinicznie średnie obniżenie skurczowego lubrozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, oceniane w testach ortostatycznych (pozycja stojąca wobecpozycji leżącej na plecach). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat średnie obniżenie w różnychpunktach czasu wynosiło między 5 a 15 mmHg (skurczowe) oraz 0 a 10 mmHg (rozkurczowe).Pozytywne testy ortostatyczne były tylko nieznacznie częstsze podczas równoczesnego podawania,jednak nie wystąpiły objawy niedociśnienia ortostatycznego ani zawroty głowy. Pacjentówzażywających inhibitory PDE-5 równocześnie z sylodosyną należy obserwować pod względemmożliwych działań niepożądanych.

Leki przeciwnadciśnieniowe

W programie badań klinicznych wielu pacjentów było równocześnie poddawanych leczeniu przeciwnadciśnieniowemu (przeważnie lekami działającymi na układ renina-angiotensyna, leki

3

blokujące receptory beta-adrenergiczne, antagonistami wapnia i lekami moczopędnymi), ale niestwierdzono zwiększenia częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u tych pacjentów.Należy jednak zachować ostrożność podczas rozpoczynania równoczesnego stosowania lekówprzeciwnadciśnieniowych oraz obserwować pacjentów pod względem możliwych działańniepożądanych.

Digoksyna

Równoczesne podawanie sylodosyny 8 mg raz na dobę nie miało istotnego wpływu na stężeniadigoksyny (substratu P-glikoproteiny) w stanie równowagi dynamicznej. Nie jest wymaganedostosowanie dawki.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża i karmienie piersią

Nie dotyczy, ponieważ sylodosyna jest przeznaczona tylko dla pacjentów płci męskiej.

Płodność

W badaniach klinicznych podczas leczenia sylodosyną obserwowano występowanie wytrysku zmniejszą ilością nasienia lub bez nasienia (patrz punkt 4.8) z powodu farmakodynamicznychwłaściwości sylodosyny. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwościwystąpienia takiego działania, mającego tymczasowo wpływ na męską płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Silodosin Aurovitas wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia objawówzwiązanych z niedociśnieniem ortostatycznym (takich jak zawroty głowy) oraz przestrzec ich przedprowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem urządzeń mechanicznych, zanim nie poznają, jaksylodosyna na nich działa.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania sylodosyny badano w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych fazyII-III przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby (z udziałem 931 pacjentów przyjmującychsylodosynę 8 mg raz na dobę i 733 pacjentów przyjmujących placebo) i w dwóch długookresowychotwartych badaniach fazy obserwacyjnej. Łącznie 1 581 pacjentów przyjmowało sylodosynę w dawce8 mg raz na dobę, w tym 961 pacjentów przez okres co najmniej 6 miesięcy, a 384 pacjentów przez1 rok.

Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania sylodosyny w kontrolowanych badaniach klinicznych z użyciem placebo i podczas długotrwałego stosowania byłyzaburzenia wytrysku, takie jak wytrysk wsteczny i anejakulacja (zmniejszona objętość wytrysku lubbrak wytrysku), z częstością występowania wynoszącą 23%. Może to tymczasowo wpływać na męskąpłodność. Działanie to jest odwracalne w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Wykaz działań niepożądanych w tabeli

Działania niepożądane, zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktudo obrotu, mające uzasadniony związek przyczynowy, są wymienione w tabeli poniżej wedługklasyfikacji układów narządowych MedDRA i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzorzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Wobrębie każdej grupy o określonej częstości występowania obserwowane działania niepożądanewymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

4

Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość często nieznanaZaburzenia reakcje typu układu alergicznego, w immunologi-

tym obrzęk cznego

twarzy, obrzęk języka i obrzęk gardła 1

Zaburzenia zmniejszone psychiczne libido

Zaburzenia zawroty głowy omdlenie, układu utrata nerwowego przytomności1 Zaburzenia tachykardia1 kołatanie serca1

serca

Zaburzenia niedociśnienie niedociśnienie1 naczyniowe ortostatyczne Zaburzenia przekrwienie układu błony śluzowej oddechowego, nosa

klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia biegunka nudności, żołądka i jelit suchość w jamie

ustnej Zaburzenia nieprawidłowe wątroby i wyniki testów dróg czynnościowych żółciowych wątroby1 Zaburzenia wysypka1, skóry i tkanki świąd1, podskórnej pokrzywka1,

wysypka polekowa1

Zaburzenia zaburzenia zaburzenia erekcji układu wytrysku, w rozrodczego i tym piersi wytrysk

wsteczny anejakulacja

Urazy, śródoperacyjnyzatrucia i zespół wiotkiejpowikłania po tęczówkizabiegach

1 – działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu (częstośćwystępowania obliczona na podstawie zdarzeń zgłaszanych w badaniach klinicznych fazy I-IV i badaniachnieinterwencyjnych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Niedociśnienie ortostatyczne

Częstość występowania niedociśnienia ortostatycznego w badaniach klinicznych kontrolowanych zużyciem placebo wynosiła 1,2% z sylodosyną i 1,0% z placebo. Niedociśnienie ortostatyczne możesporadycznie prowadzić do omdlenia (patrz punkt 4.4).

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS)

IFIS zgłaszano podczas operacji zaćmy (patrz punkt 4.4).

5

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Sylodosynę oceniano przy dawkach do 48 mg na dobę u zdrowych mężczyzn. Działaniemniepożądanym ograniczającym wielkość dawki było niedociśnienie ortostatyczne. W przypadkuniedawnego zażycia, można rozważyć wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Jeśliprzedawkowanie sylodosyny prowadzi do niedociśnienia, należy zapewnić leczenie wspomagająceukład krążenia. Dializa nie daje prawdopodobnie istotnych korzyści, ponieważ sylodosyna wiąże się wznacznym stopniu (96,6%) z białkami.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, antagoniści receptorów α-adrenergicznych. Kod ATC: G04CA04.

Mechanizm działania

Sylodosyna jest wysoce selektywna wobec receptorów α1A-adrenergicznych zlokalizowanych główniew ludzkim gruczole krokowym, podstawie pęcherza, szyjce pęcherza, torebce stercza i częścisterczowej moczowodu. Blokada tych receptorów α1A-adrenergicznych powoduje rozluźnienie mięśnigładkich w tych tkankach, co zmniejsza opór podpęcherzowy, bez wpływu na kurczliwość mięśnigładkich wypieracza. Powoduje to poprawę objawów w fazie gromadzenia moczu (podrażnieniowych) ifazie wydalania moczu (zaporowych), powiązanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego(objawy ze strony dolnych dróg moczowych, ang. lower urinary tract symptoms, LUTS).Sylodosyna wykazuje istotnie mniejsze powinowactwo do receptorów α1B-adrenergicznych,zlokalizowanych głównie w układzie krążenia. Wykazano in vitro, że stosunek wiązania α1A:α1Bsylodosyny (162:1) jest niezwykle wysoki.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniu klinicznym fazy II nad optymalną dawką, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepejpróby, kontrolowanym z użyciem placebo, dotyczącym sylodosyny 4 lub 8 mg raz na dobę,zaobserwowano większą poprawę wskaźnika objawów według Amerykańskiego TowarzystwaUrologicznego (ang. American Urologic Association, AUA) podczas stosowania sylodosyny 8 mg(-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) i sylodosyny 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) w porównaniu z placebo(-4,0±5,5, n=83).

Ponad 800 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami BPH (międzynarodowa skala objawówze strony gruczołu krokowego, ang. International Prostate Symptom Score, IPSS, wartość początkowa≥13) przyjmowało sylodosynę 8 mg raz na dobę w dwóch badaniach klinicznych fazy III,

6

kontrolowanych z użyciem placebo, przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych oraz w jednymbadaniu kontrolowanym z użyciem placebo i aktywnego leczenia, przeprowadzonym w Europie. Wewszystkich badaniach pacjenci, którzy nie reagowali na placebo w ciągu 4-tygodniowego okresuwstępnego badania z placebo (ang. run-in), byli przyporządkowani losowo do danego leczenia. Wewszystkich badaniach pacjenci leczeni sylodosyną osiągnęli znaczniejsze zmniejszenie objawów BPHw fazie gromadzenia moczu (podrażnieniowych) i fazie wydalania moczu (zaporowych) w porównaniuz placebo według oceny po 12 tygodniach leczenia. Dane uzyskane w populacjach zgodnych zzaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat) wszystkich badań przedstawiono poniżej:

Badanie Grupa

Liczba

pacjen-

tów

233

228

233

229

371

IPSS

Punktacja łączna

Wartość

począt-

kowa

(±SD)

Zmiana w

porównaniu

do wartości

począt-

kowej

22 ± 5 -6,5

21 ± 5

21 ± 5

-3,6

-6,3

21 ± 5

19 ± 4

-3,4

-7,0

Różnica

(95%

CI)

wobec

placebo

-2,8*

(-3,9, -

1,7)

-2,9*

(-4,0, -

1,8)

-2,3*

(-3,2, -

1,4)

-2,0*

(-2,9, -

1,1)

IPSS

Objawy

podrażnieniowe

Zmiana Różnica

w (95%

porówna-

CI)

wobec

niu do

placebo

wartości

począt-

kowej

-2,3 -0,9*

(-1,4, -

-1,4 0,4)

-2,4 -1,0*

(-1,5, -

-1,3 0,6)

-2,5 -0,7°

(-1,1, -

-2,4 0,2)

-0,6°

-1,8 (-1,1, -

0,2)

IPSS

Objawy zaporowe

Zmiana

w

porówna-

niu do

wartości

począt-

kowej

-4,2

-2,2

-3,9

-2,1

-4,5

-4,2

-2,9

Różnica

(95%

CI)

wobec

placebo

-1,9*

(-2,6, -

1,2)

-1,8*

(-2,5, -

1,1)

-1,7*

(-2,2, -

1,1)

-1,4*

(-2,0, -

0,8)

pacjentów

leczonych

US-1 Sylodosyna

Placebo

US-2 Sylodosyna

Placebo

Europa Sylodosyna

Tamsulo- 376 19 ± 4 -6,7

syna

185 19 ± 4 -4,7

Placebo

* p<0,001 wobec placebo; ° p =0,002 wobec placebo

W badaniu klinicznym kontrolowanym z aktywnym leczeniem, przeprowadzanym w Europie,wykazano, że sylodosyna 8 mg raz na dobę nie jest gorsza niż tamsulosyna 0,4 mg raz na dobę.skorygowana średnia różnica (95% CI) w punktacji łącznej IPSS między leczeniami w populacjizgodnej z protokołem badania wynosiła 0,4 (-0,4 do 1,1). Odpowiedź na leczenie (tzn. poprawa dlapunktacji łącznej IPSS wynosząca co najmniej 25%) była istotnie częstsza w grupie sylodosyny (68%) itamsulosyny (65%) w porównaniu z placebo (53%).

W długookresowej, otwartej fazie obserwacyjnej tych badań kontrolowanych wszyscy pacjenciprzyjmowali sylodosynę przez okres do 1 roku, poprawa objawów wywołana sylodosyną w 12.tygodniu leczenia utrzymywała się przez 1 rok.

W europejskim badaniu klinicznym IV fazy, gdzie średnia łączna wartość początkowa IPSS wynosiła18,9 punktów, w 77,1% odnotowano odpowiedź na sylodosynę (na podstawie zmiany łącznego wynikuIPSS o co najmniej 25% w stosunku do wartości początkowych). Na podstawie oceny kwestionariuszaICS stwierdzono, że około połowa pacjentów zauważyła poprawę w zakresie najbardziej uciążliwychobjawów zgłaszanych na początku badania (np. oddawanie moczu w nocy, częste oddawanie moczu,zmniejszenie strumienia moczu, nagłe parcie na mocz, wykapywanie moczu po mikcji, uczucieniecałkowitego opróżnienia pęcherza).

We wszystkich badaniach klinicznych sylodosyny nie zaobserwowano istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej na plecach.

Sylodosyna w dawkach 8 mg i 24 mg na dobę nie miała statystycznie istotnego wpływu na odstępy w EKG lub repolaryzację serca w stosunku do placebo.

7

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoSilodosin Aurovitas we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w BPH (stosowanie udzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę sylodosyny i jej głównych metabolitów oceniano u dorosłych mężczyzn z BPH lubbez BPH po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dawek w zakresie od 0,1 mg do 48 mg na dobę.Farmakokinetyka sylodosyny jest liniowa w tym zakresie dawek.

Ekspozycja na główny metabolit w osoczu, glukuronid sylodosyny (KMD-3213G), w stanie równowagidynamicznej jest około 3-krotnie większa niż na substancję macierzystą. Sylodosyna i jej glukuronidosiągają stan równowagi dynamicznej odpowiednio po 3 dniach i 5 dniach leczenia.

Wchłanianie

Podawana doustnie sylodosyna jest dobrze wchłaniana, a wchłanianie jest proporcjonalne do dawki.Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 32%.

Badanie in vitro z użyciem komórek Caco-2 wykazało, że sylodosyna jest substratem P-glikoproteiny.Pokarm zmniejsza Cmax o około 30%, zwiększa tmax o około 1 godziny i ma mały wpływ na AUC.U zdrowych mężczyzn w docelowym przedziale wiekowym (n=16, średni wiek 55±8 lat) uzyskanonastępujące parametry farmakokinetyczne po podawaniu doustnym raz na dobę 8 mg natychmiast pośniadaniu przez 7 dni: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 godziny (zakres 1,0-3,0), AUC433±286 ng • h/ml.

Dystrybucja

Sylodosyna wykazuje objętość dystrybucji 0,81 l/kg i wiąże się w 96,6% z białkami osocza. Nie zachodzi dystrybucja do krwinek.

Stopień wiązania glukuronidu sylodosyny z białkami wynosi 91%.

Metabolizm

Sylodosyna ulega znacznemu metabolizmowi szlakami glukuronidacji (UGT2B7), dehydrogenazyalkoholowej i aldehydowej oraz utleniania, głównie poprzez CYP3A4. Główny metabolit w osoczu,glukuronidowy koniugat sylodosyny (KMD-3213G), dla którego wykazano aktywność in vitro, maprzedłużony okres półtrwania (około 24 godzin) i osiąga około czterokrotnie wyższe stężenia w osoczuniż sylodosyna. Dane in vitro wskazują, że sylodosyna nie ma potencjału hamującego ani indukującegoenzymów układów cytochromu P450.

Eliminacja

Po podaniu doustnym sylodosyny znakowanej izotopem 14C odzysk radioaktywności po 7 dniachwynosił około 33,5% w moczu i 54,9% w kale. Klirens sylodosyny w organizmie wynosił około0,28 l/h/kg. Sylodosyna jest wydalana głównie w postaci metabolitów, bardzo małe ilościniezmienionego leku są odzyskiwane w moczu. Końcowy okres półtrwania leku macierzystego i jegoglukuronidu wynosi odpowiednio około 11 godzin i 18 godzin.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Ekspozycja na sylodosynę i jej główne metabolity nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem, nawet u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

Dzieci i młodzież

Sylodosyny nie oceniano u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

8

W badaniu dawki pojedynczej farmakokinetyka sylodosyny nie zmieniła się u dziewięciu pacjentów zumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 według skali Child-Pugh) w porównaniu dodziewięciu zdrowych ochotników. Wyniki tego badania należy interpretować z zachowaniemostrożności, ponieważ włączeni pacjenci mieli normalne wartości biochemiczne, wskazujące naprawidłową funkcję metaboliczną, i byli sklasyfikowani jako pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności wątroby na podstawie wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej.

Nie badano farmakokinetyki sylodosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu dawki pojedynczej ekspozycja na sylodosynę (niezwiązaną) u pacjentów z łagodnymi (n=8)i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=8) prowadziła przeciętnie do zwiększenia Cmax (1,6-krotnie) i AUC (1,7-krotnie) w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=8). Upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=5) zwiększenie ekspozycji było 2,2-krotne dlaCmax i 3,7-krotne dla AUC. Ekspozycja na główne metabolity, glukuronid sylodosyny i KMD-3293,była również zwiększona.

Kontrola stężenia w osoczu w badaniu klinicznym fazy III wykazała, że stężenia całkowitej sylodosynynie zmieniły się po 4 tygodniach leczenia u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności (n=70) wporównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=155), zaś stężenia były przeciętniedwukrotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności (n=7).

Przegląd danych dotyczących bezpieczeństwa pacjentów włączonych do wszystkich badań klinicznychnie wskazuje, aby łagodne zaburzenia czynności nerek (n=487) stanowiły dodatkowe zagrożenie dlabezpieczeństwa podczas leczenia sylodosyną (takie jak zwiększenie występowania zawrotów głowy lubniedociśnienia ortostatycznego), w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=955).W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniamiczynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (n=35), zaleca się niższą dawkę początkową 4 mg. Nie zaleca siępodawania produktu leczniczego Silodosin Aurovitas pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, rakotwórczości, potencjalnego działania mutagennego i teratogennego, nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie toksyczne na zwierzęta (dotyczące tarczycy gryzoni)obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka,co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

U samców szczurów obserwowano obniżoną płodność przy narażeniu na dawki przekraczające średniodwukrotnie narażenie przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi. Zaobserwowane działanie byłoodwracalne.

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Mannitol

Skrobia żelowana (kukurydziana) Sodu laurylosiarczan

Olej roślinny uwodorniony

Otoczka kapsułki

9

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Skład tuszu

Szelak (E 904)

Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek (E 525)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

2 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Silodosin Aurovitas jest dostępny w przezroczystych blistrach z foliiPVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań:

4 mg: 5, 10, 20, 30, 50, 90 i 100 kapsułek twardych. 8 mg: 5, 10, 20, 30, 50, 90 i 100 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.ul. Sokratesa 13D lokal 2701-909 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11