CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Toptelmi HCT, 80 mg + 25 mg, tabletki drażowane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka drażowana zawiera 80 mg telmisartanu (Telmisartanum) i 25 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 306,8 mg laktozy

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka drażowana

Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka drażowana z wyciśniętym symbolem 80 po jednej stronie

i 25 po drugiej stronie (15,4 mm x 8,0 mm).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych.

Toptelmi HCT o ustalonej dawce (80 mg telmisartanu + 25 mg hydrochlorotiazydu) jest wskazanyw leczeniu dorosłych, których ciśnienie tętnicze krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczasstosowania produktu złożonego Toptelmi HCT zawierającego 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu lub u dorosłych, u których uzyskano stabilizację ciśnienia stosując osobno telmisartan i hydrochlorotiazyd.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Toptelmi HCT należy podawać dorosłym, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnieniatętniczego stosując telmisartan w monoterapii. Przed zastosowaniem produktu złożonego o ustalonejdawce należy stopniowo zwiększać dawkę obu jego składników. Jeśli jest to właściwe ze względówklinicznych, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na terapię produktem złożonym oustalonej dawce.

. Toptelmi HCT o mocy 80 mg + 25 mg można stosować raz na dobę u pacjentów, u których produkt Toptelmi HCT o mocy 80 mg + 12,5 mg nie zapewnia odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego lub u pacjentów, u których uzyskano stabilizację ciśnienia stosując osobno telmisartan i hydrochlorotiazyd.

Produkt leczniczy Toptelmi HCT jest także dostępny w mocy 40 mg + 12,5 mg oraz 80 mg + 12,5 mg.

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

1 NL/H/2603/003/ IB/019

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby dawka produktu Toptelmi HCT nie powinna być większa niż 40 mg + 12,5 mg raz na dobę. Stosowanie produktu leczniczego nie jest wskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby. Tiazydowe leki moczopędne należystosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Toptelmi HCT u dzieci i młodzieży

poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tabletki drażowane Toptelmi HCT należy przyjmować doustnie raz na dobę, popijając płynem, niezależnie od posiłków.

Środki ostrożności przed i podczas stosowania produktu leczniczego

Toptelmi HCT należy przechowywać w zamkniętym blistrze, gdyż tabletki drażowane mają właściwości higroskopijne. Tabletkę należy wyjąć z opakowania bezpośrednio przed podaniem.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na którąkolwiek z substancji czynnych lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1.

. Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidów (hydrochlorotiazyd należy do grupy pochodnych

sulfonamidów).

. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). . Zastój żółci i zaburzenia w odpływie żółci.

. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).. Oporna na leczenie hipokaliemia i hiperkalcemia.

. Jednoczesne stosowanie produktu Toptelmi HCT i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II podczas ciąży. Z wyjątkiemprzypadków wymagających leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planującychciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwaćpodawanie antagonisty receptora angiotensyny II i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie(patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

Produktu Toptelmi HCT nie należy podawać pacjentom z zastojem żółci, zaburzeniami w odpływie żółci lub z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3), gdyż telmisartan wydalany jest głównie z żółcią. U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszenia wątrobowego klirensu telmisartanu.

Ponadto Toptelmi HCT należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, gdyż niewielkie zmiany równowagi wodno- elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu Toptelmi HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

2 NL/H/2603/003/ IB/019

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki leczonych produktami leczniczymi, które wpływają na układ renina-angiotensyna-aldosteron,istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności nerek i przeszczepienie nerki

Produktu Toptelmi HCT nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), patrz punkt 4.3. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu Toptelmi HCT u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Ze względu na niewielkie doświadczenie dotyczące stosowania telmisartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) niedoborem sodu na skutek intensywnegoleczenia moczopędnego, ograniczenia soli w diecie, biegunki lub wymiotów, może wystąpićobjawowe niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego.Niedobory te należy wyrównać przed podaniem produktu Toptelmi HCT.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i osłabionej czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA przezjednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu(patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitówi ciśnienia tętniczego.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których napięcie ściany naczyniowej i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie produktami leczniczymi wpływającymina ten układ wiązało się z ostrym niedociśnieniem tętniczym, hiperazotemią, skąpomoczem lub rzadkoz ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem na ogół nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez zahamowanie układu renina-angiotensyna, dlatego stosowanie produktu Toptelmi HCT nie jestu nich zalecane.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa zawężająca

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność jestwskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki dwudzielnej alboz kardiomiopatią przerostową zawężającą.

Działania metaboliczne i endokrynologiczne

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą leczonychinsuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi oraz telmisartanem może wystąpić hipoglikemia. Dlatego należy rozważyć u tych pacjentów kontrolowanie stężenia glukozy we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawki insuliny lub leków przeciwcukrzycowych, jeśli to wskazane. Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować ujawnienie utajonej cukrzycy.

Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, ale

3 NL/H/2603/003/ IB/019

działania takiego nie notowano po zastosowaniu 12,5 mg hydrochlorotiazydu zawartego w produkciezłożonym zawierającym telmisartan i hydrochlorotiazyd lub działanie to było nieznaczne.

Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować u niektórych pacjentów hiperurykemię lub jawną dnęmoczanową.

Zaburzenia elektrolitowe

Tak jak u wszystkich pacjentów otrzymujących leki moczopędne, należy w odpowiednich odstępach czasu oznaczać stężenie elektrolitów we krwi.

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia wodno-elektrolitowe (w tym hipokaliemię, hiponatremię i zasadowicę hipochloremiczną). Sygnałamiostrzegawczymi takich zaburzeń są suchość w jamie ustnej, pragnienie, osłabienie, letarg, senność,niepokój, ból lub kurcze mięśni, zmęczenie mięśni, niedociśnienie tętnicze, skąpomocz, tachykardiai zaburzenia żołądkowo-jelitowe, tj. nudności lub wymioty (patrz punkt 4.8).

- Hipokaliemia

Wprawdzie tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię, ale jednoczesne stosowanietelmisartanu zmniejsza to działanie. Ryzyko hipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy, u pacjentów, którzy otrzymują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów i u pacjentów leczonych jednocześnie glikokortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH), patrz punkt 4.5.

- Hiperkaliemia

Ze względu na antagonizm receptorów angiotensyny II (AT1) i telmisartanu (składnika produktu Toptelmi HCT), możliwe jest wystąpienie hiperkaliemii. Wprawdzie nie udokumentowano znaczącej klinicznie hiperkaliemii związanej ze stosowaniem telmisartanu z hydrochlorotiazydem, do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii należy niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca, a także cukrzyca. Podczas stosowania produktu Toptelmi HCT należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas (patrz punkt 4.5).

- Hiponatremia i zasadowica hipochloremiczna

Brak dowodów na to, że telmisartan z hydrochlorotiazydem zmniejsza lub zapobiega hiponatremiiwywołanej przez lek moczopędny. Niedobór chlorków jest na ogół niewielki i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

- Hiperkalcemia

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszyć wydalanie wapnia w moczu oraz powodowaćprzemijające i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy przy braku rozpoznanych zaburzeńmetabolizmu wapnia. Znacząca hiperkalcemia może być dowodem istnienia utajonej nadczynnościtarczycy. Leki moczopędne należy odstawić przed przeprowadzeniem badania czynności przytarczyc.

- Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydowe leki moczopędne zwiększają nerkowe wydalanie magnezu, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych

4 NL/H/2603/003/ IB/019

skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badaćz możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniamimetabolicznymi przebiegającymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni go stosować.

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, telmisartan zdecydowanie mniejskutecznie zmniejsza ciśnienie tętnicze u osób rasy czarnej niż u osób innych ras. Jest toprawdopodobnie wynikiem częstszego występowania małej aktywności reninowej osocza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Inne

Tak jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniatętniczego u pacjentów z kardiomiopatią lub chorobą niedokrwienną serca może prowadzić do zawałumięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Ogólne

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów z alergią lub astmąoskrzelową w wywiadzie lub bez takiego wywiadu. Jednak są one częstsze u pacjentów, u którychalergia lub astma oskrzelowa występowała w przeszłości.

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, opisywanoprzypadki zaostrzenia lub ujawnienia tocznia rumieniowatego układowego. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie terapii. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra

wtórna zamkniętego kąta

Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratycznąwywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem polawidzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należy nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie w gałce ocznej pozostaje nieopanowane, może być konieczne rozważenie pilnej interwencji medycznej lub chirurgicznej. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów konwertazy angiotensyny opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i związane z tym działanie toksyczne. Podobne działanie rzadko opisywano również podczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, w tym produktów leczniczych zawierających telmisartan z hydrochlorotiazydem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i produktu Toptelmi HCT (patrz punkt 4.4). Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne,zaleca się w tym czasie uważne kontrolowanie stężeń litu w surowicy.

Produkty lecznicze, których stosowanie wiąże się z utratą potasu i hipokaliemią (np. kaliuretyczne leki

moczopędne, leki przeczyszczające, glikokortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon,

5 NL/H/2603/003/ IB/019

benzylopenicylina sodowa, kwas salicylowy i jego pochodne)

Ze względu na możliwość nasilenia przez wymienione leki wpływu hydrochlorotiazydu na stężeniepotasu w osoczu (patrz punkt 4.4), podczas ich jednoczesnego stosowania z produktem złożonymzawierającym telmisartan i hydrochlorotiazyd należy kontrolować stężenia potasu w osoczu.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie potasu lub wywołać hiperkaliemię (np. inhibitory

ACE, leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli zawierające potas, cyklosporyna lub inne produkty lecznicze, takie jak heparyna sodowa)

Jeśli wymienione leki są stosowane jednocześnie z produktem złożonym zawierającym telmisartani hydrochlorotiazyd, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu. Doświadczenie ze stosowaniainnych produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna wskazuje, że jednoczesnestosowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i z tego względu nie jestzalecane (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, na których działanie mają wpływ zmiany stężenia potasu w surowicy

Podczas jednoczesnego stosowania produktu Toptelmi HCT i produktów leczniczych, na którychdziałanie mają wpływ zmiany stężenia potasu w surowicy (tj. glikozydy naparstnicy, lekiprzeciwarytmiczne) oraz produktów leczniczych wywołujących zaburzenia rytmu serca typu torsadede pointes (do których należą niektóre leki przeciwarytmiczne) należy okresowo kontrolować stężeniepotasu w surowicy oraz zapis EKG, gdyż hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniuzaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes:

- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (tj. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid)- leki przeciwarytmiczne klasy III (tj. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) - niektóre leki przeciwpsychotyczne (tj. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol)

- inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, podawana dożylnie erytromycyna, halofantryna,

mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, podawana dożylnie winkamina)

Glikozydy naparstnicy

Wywołana przez tiazydowe leki moczopędne hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja zaburzeniom

rytmu serca indukowanym przez glikozydy naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Digoksyna

Podczas jednoczesnego stosowania telmisartanu i digoksyny maksymalne i minimalne stężeniedigoksyny w osoczu zwiększało się średnio (mediana) odpowiednio o 49% i 20%. W celu zachowaniastężenia digoksyny w zakresie terapeutycznym należy kontrolować jej stężenie na początkustosowania telmisartanu, podczas dostosowywania jego dawki i po odstawieniu.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilić hipotensyjne działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i osłabiona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki przeciwcukrzycowe (doustne lub insulina)

Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4).

Metformina

Podczas stosowania metforminy należy zachować środki ostrożności ze względu na ryzyko kwasicymleczanowej w następstwie czynnościowej niewydolności nerek związanej z działaniemhydrochlorotiazydu.

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

6 NL/H/2603/003/ IB/019

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności anionowych żywic jonowymiennych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2i niewybiórcze NLPZ) mogą zmniejszać diuretyczne, sodopędne i przeciwnadciśnieniowe działanietiazydowych leków moczopędnych i przeciwnadciśnieniowe działanie antagonistów receptoraangiotensymy II. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (tj. pacjenci odwodnieni lubpacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistówreceptora angiotensyny II i leków hamujących aktywność cyklooksygenazy może spowodować dalszepogorszenie czynności nerek, włącznie z ostrą niewydolnością nerek (zwykle odwracalną). Dlategotakie połączenie leków należy stosować z ostrożnością, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć konieczność kontrolowania czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a następnie okresowo.

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotnezwiększenie wartości AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.

Aminy presyjne (np. noradrenalina)

Ich działanie może być osłabione.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Hydrochlorotiazyd może nasilić działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnieszkieletowe.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (tj. probenecyd, sulfinpyrazon

i allopurynol)

Hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki produktów leczniczych, które zwiększają wydalanie kwasu moczowego w moczu. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydowego leku moczopędnego może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Sole wapnia

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w wyniku zmniejszenia jego wydalania. Jeśli konieczne jest stosowanie suplementów wapnia lub produktów leczniczych oszczędzających wapń (np. witaminy D), należy kontrolować stężenie wapnia w surowicyi odpowiednio dostosować jego dawkę.

Beta-adrenolityki i diazoksyd

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć hiperglikemizujące działanie beta-adrenolityków i diazoksydu.

Leki przeciwcholinergiczne (tj. atropina, biperyden)

Mogą zwiększyć biodostępność tiazydowych leków moczopędnych przez zmniejszenie perystaltykijelit i zmniejszenie szybkości opróżniania żołądka.

Amantadyna

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Leki cytotoksyczne (tj. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktówleczniczych i nasilić ich działanie mielosupresyjne.

Ze względu na ich właściwości farmakologiczne, baklofen i amifostyna, mogą nasilać hipotensyjne

działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu.

7 NL/H/2603/003/ IB/019

Ponadto alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne mogą nasilić niedociśnienie ortostatyczne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrzeciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu z hydrochlorotiazydem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznych w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II, podobne ryzyko może dotyczyć całej tej grupy leków. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży.

W razie stwierdzenia ciąży leczenie antagonistą receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Narażenie na działanie antagonisty receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrzpunkt 5.3.

Jeśli narażenie na działanie antagonisty receptora angiotensyny II nastąpiło od drugiego trymestruciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek płodu.Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały lek z grupy antagonistówreceptora angiotensyny II ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Mechanizm jego działania farmakologicznego sprawia, że stosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zmniejszać maciczno-łożyskowy przepływ krwi i wywoływać u płoduoraz noworodka żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i małopłytkowość. Hydrochlorotiazydu nie należystosować w leczeniu obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego lub stanu przedrzucawkowego zewzględu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i niedostatecznej perfuzji łożyska bez korzystnegowpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich przypadków, w których nie można zastosować innego leczenia.

Karmienie piersią

Telmisartan

Ze względu na brak dostępnych informacji o stosowaniu produktu Toptelmi HCT w okresie karmieniapiersią, nie zaleca się jego podawania, a preferowane jest stosowanie produktów leczniczycho lepszym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienianoworodka lub wcześniaka.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Duże dawki tiazydowych lekówmoczopędnych wywołując intensywną diurezę mogą zahamować wytwarzanie mleka. Nie zaleca się

8 NL/H/2603/003/ IB/019

stosowania produktu Toptelmi HCT w okresie karmienia piersią. Gdyby jednak był w tym czasie

stosowany, jego dawka musi być możliwie mała.

Płodność

W badaniach nieklinicznych nie obserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu na płodnośćmężczyzn i kobiet.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Toptelmi HCT może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Podczas jego stosowania mogą sporadycznie wystąpić zawroty głowy lub senność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.

Całkowita częstość i profil działań niepożądanych notowanych podczas stosowania telmisartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 80 mg + 25 mg i w dawce 80 mg + 12,5 mg była porównywalna. Nie ustalono zależności działań niepożądanych od dawki ani ich korelacji z płcią, wiekiem lub rasąpacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niżej przedstawiono działania niepożądane notowane we wszystkich badaniach klinicznychi występujące częściej (p ≤0,05) podczas stosowania telmisartanu z hydrochlorotiazydem niż podczas stosowania placebo, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Działania niepożądane, które występują podczas stosowania każdej z substancji czynnych w monoterapii, a których nie obserwowano w badaniach klinicznych, mogą wystąpić podczas stosowania telmisartanu z hydrochlorotiazydem.

Działania niepożądane uszeregowano według częstości, stosując następujące definicje: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów Częstość Działanie niepożądane

i narządów

Zakażenia i zarażenia Rzadko Zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapaleniepasożytnicze zatok

Zaburzenia układu Rzadko Zaostrzenie lub aktywacja tocznia układowego immunologicznego rumieniowatego1 Zaburzenia metabolizmu i Niezbyt często Hipokaliemia

odżywiania Rzadko Hiperurykemia, hiponatremiaZaburzenia psychiczne Niezbyt często Niepokój

Rzadko Depresja Zaburzenia układu Często Zawroty głowynerwowego Niezbyt często Omdlenie, parestezje Rzadko Bezsenność, zaburzenia snu

Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenieZaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoZaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, zaburzenia rytmu sercaZaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne

9 NL/H/2603/003/ IB/019

Zaburzenia układu Niezbyt często Duszność

oddechowego, klatki Rzadko Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapaleniepiersiowej i śródpiersia płuc i obrzęk płuc)

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Biegunka, suchość w jamie ustnej, wzdęcia Rzadko Ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wymioty,

zapalenie błony śluzowej żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg Rzadko Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzeniażółciowych czynności wątroby2Zaburzenia skóry i tkanki Rzadko Obrzęk naczynioruchowy (również zakończonypodskórnej zgonem), rumień, świąd, wysypka, nadmierne pocenie się, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często Ból pleców, skurcze mięśni, bóle mięśniszkieletowe i tkanki łącznej Rzadko Bóle stawów, kurcze mięśni, bóle kończynZaburzenia układu Niezbyt często Zaburzenia wzwodurozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w Niezbyt często Ból w klatce piersiowejmiejscu podania Rzadko Choroba grypopodobna, bólBadania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi Rzadko Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi,

zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

1 Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu telmisartanu z hydrochlorotiazydem do obrotu2 Dalsze szczegóły – patrz niżej „ Opis wybranych działań niepożądanych”

Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych

Działania niepożądane opisane wcześniej w związku z jedną z substancji czynnych mogą byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu złożonego zawierającego telmisartani hydrochlorotiazyd, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych tego produktuleczniczego.

Telmisartan

Działania niepożądane występowały z podobną częstością u pacjentów otrzymujących telmisartan i otrzymujących placebo.

W kontrolowanych placebo badaniach całkowita częstość działań niepożądanych notowanych podczasstosowania telmisartanu (41,4%) i stosowania placebo (43,9%) była zazwyczaj porównywalna. Niżej zestawiono działania niepożądane, które notowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia tętniczego lub pacjentów w wieku co najmniej 50 lat z grupy dużego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Klasyfikacja układów i Częstość Działanie niepożądane narządów

Zakażenia i zarażenia Niezbyt często Zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażeniapasożytnicze dróg moczowych, w tym zapalenie pęcherza moczowego

Rzadko Posocznica, również zakończona zgonem3Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często Niedokrwistośćchłonnego Rzadko Eozynofilia, małopłytkowośćZaburzenia układu Rzadko Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczneimmunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i Niezbyt często Hiperkaliemiaodżywiania Rzadko Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą)Zaburzenia serca Niezbyt często BradykardiaZaburzenia układu Rzadko Sennośćnerwowego

10 NL/H/2603/003/ IB/019

Zaburzenia układu Niezbyt często Kaszel

oddechowego, klatki Bardzo rzadko Śródmiąższowa choroba płuc3 piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko Odczucie dyskomfortu w żołądkuZaburzenia skóry i tkanki Rzadko Wyprysk, wysypka polekowa, wykwity skórne opodskórnej podłożu toksycznymZaburzenia mięśniowo- Rzadko Choroba zwyrodnieniowa stawów, ból ścięgnaszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Niezbyt często Zaburzenia czynności nerek (w tym ostramoczowych niewydolność nerek)Zaburzenia ogólne i stany w Niezbyt często Osłabieniemiejscu podania

Badania diagnostyczne Rzadko Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

3 Dalsze szczegóły – patrz niżej „ Opis wybranych działań niepożądanych”

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd może spowodować lub nasilić hipowolemię, co może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych (patrz punkt 4.4).

Do działań niepożądanych występujących z nieznaną częstością podczas monoterapiihydrochlorotiazydem należą:

Klasyfikacja układów Częstość Działanie niepożądane

i narządów

Zakażenia i zarażenia Częstość nieznana Zapalenie ślinianki pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu Rzadko Małopłytkowość (czasami z plamicą)chłonnego Częstość nieznana Niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego,

leukopenia, neutropenia, agranulocytoza Zaburzenia układu Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość immunologicznego

Zaburzenia Częstość nieznana Niedostateczna kontrola cukrzycy endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i Często Hipomagnezemiaodżywiania Rzadko Hiperkalcemia Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczna

Częstość nieznana Jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zaburzenia

równowagi elektrolitowej, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipowolemia

Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Niepokój ruchowyZaburzenia układu Rzadko Ból głowynerwowego Częstość nieznana OszołomienieZaburzenia oka Częstość nieznana Widzenie na żółto, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra zamkniętego kąta, nadmierne

nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką

Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Martwicze zapalenie naczyńZaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Częstość nieznana Zapalenie trzustki, odczucie dyskomfortu w żołądku

Zaburzenia wątroby i dróg Częstość nieznana Żółtaczka miąższowa, żółtaczka cholestatyczna żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki Częstość nieznana Zespół toczniopodobny, reakcje nadwrażliwościpodskórnej na światło, zapalenie naczyń skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień

11 NL/H/2603/003/ IB/019

wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo- Częstość nieznana Osłabienie szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzeniamoczowych czynności nerek, glukozuriaNowotwory łagodne, Częstość nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rakzłośliwe i nieokreślone podstawnokomórkowy i rak(w tym torbiele i polipy) kolczystokomórkowy skóry)4Zaburzenia ogólne i stany w Częstość nieznana Gorączka

miejscu podania

Badania diagnostyczne Częstość nieznana Zwiększenie stężenia triglicerydów4 Dalsze szczegóły – patrz niżej „ Opis wybranych działań niepożądanych”

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonychw okresie po wprowadzeniu telmisartanu do obrotu wystąpiła u pacjentów w Japonii, u którychistnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

Posocznica

W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan obserwowano zwiększoną częstość posocznicy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zdarzenie to może być przypadkowe lub związane z nieznanym dotąd mechanizmem (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu telmisartanu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płucpozostające w związku czasowym z jego przyjmowaniem. Nie ustalono jednak związkuprzyczynowego.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łącznądawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie wiadomo, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd usuwany jest z organizmu metodą hemodializy.

Objawy

Najważniejszymi objawami przedawkowania telmisartanu było niedociśnienie tętnicze i tachykardia.Notowano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie stężenia kreatyninyw surowicy i ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu wiąże się z utratąelektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemią na skutek nadmiernej diurezy. Najczęściejwystępującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są nudności i senność.Hipokaliemia może spowodować skurcze mięśni i (lub) nasilić zaburzenia rytmu związanez jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych produktów leczniczych

12 NL/H/2603/003/ IB/019

o działaniu przeciwarytmicznym.

Leczenie

Telmisartan nie jest usuwany z organizmu metodą hemodializy. Stan pacjenta należy uważnie monitorować oraz stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Sposób postępowania zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku i od nasilenia objawów. Sugerowane metody to m.in. wywołaniewymiotów i (lub) płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocne może być podanie węgla aktywnego. Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W razie niedociśnienia tętniczego pacjenta należy umieścić w pozycji leżącej na plecach i szybko wyrównać u niego niedobór soli i płynów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia antagonistów angiotensyny II z lekami moczopędnymi Kod ATC: C09DA07

Toptelmi HCT jest złożonym produktem leczniczym zawierającym antagonistę receptora angiotensyny II (telmisartan) i tiazydowy lek moczopędny (hydrochlorotiazyd). Połączenie obusubstancji powoduje addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe, a ciśnienie tętnicze zmniejsza się wwiększym stopniu niż po zastosowaniu każdej z substancji czynnych w monoterapii. Telmisartan zhydrochlorotiazydem podawany raz na dobę skutecznie i płynnie zmniejsza ciśnienie tętnicze w całymzakresie dawek leczniczych.

Mechanizm działania

Telmisartan jest czynnym po podaniu doustnym, specyficznym antagonistą podtypu 1 receptora angiotensyny II (AT1). Dzięki dużemu powinowactwu wypiera angiotensynę II z jej miejsc wiążących z podtypem AT1 receptora, odpowiedzialnego za znane działania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1. Wybiórczo wiąże sięz receptorem AT1, a wiązanie to jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do AT2 i innych, słabiej scharakteryzowanych receptorów AT. Nie jest znana funkcja tych receptorów ani możliwy skutek nadmiernego ich pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie jest zwiększane przez telmisartan.

Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu, ale nie hamuje aktywności reniny w osoczu aninie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu katalizującego również rozkład bradykininy. Dzięki temu telmisartan nie powinien nasilać działań niepożądanych zależnych od bradykininy.

U ludzi telmisartan w dawce 80 mg hamuje niemal całkowicie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwiwywołane przez angiotensynę II. Działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny i pozostajeoznaczalne do 48 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydowych leków moczopędnych nie został w pełni poznany. Leki te wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, zwiększając wydalanie sodu i chlorków w prawie równych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza, zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu, w następstwie czego zwiększa się wydalanie potasu i dwuwęglanów w moczu, co prowadzi do zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Jednoczesne podawanie telmisartanu zmniejsza utratę potasu spowodowaną stosowaniem tiazydowego leku moczopędnego, prawdopodobnie w wyniku blokady układu renina-aldosteron. Popodaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, osiągając maksimum poupływie około 4 godzin i utrzymuje się od 6 do 12 godzin.

13 NL/H/2603/003/ IB/019

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Leczenie nadciśnienia samoistnego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne występuje stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi uzyskuje się zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się ono podczas długotrwałego leczenia.Pomiary ciśnienia tętniczego w warunkach ambulatoryjnych wykazały, że działanie hipotensyjnetelmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia dawki i obejmujeostatnie 4 godziny przed podaniem następnej dawki. Potwierdzają to wyniki badań kontrolowanychplacebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego zmniejszenia ciśnieniatętniczego w ciągu doby wynosił stale powyżej 80% zarówno po podaniu telmisartanu w dawce40 mg, jak i 80 mg.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan zmniejsza ciśnienie zarówno rozkurczowe, jaki skurczowe, bez wpływu na częstość akcji serca. Skuteczność hipotensyjnego działania telmisartanujest porównywalna ze skutecznością przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych innych klas (cowykazano w badaniach klinicznych, w których porównywano telmisartan z amlodypiną, atenololem,enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W oceniającym skuteczność kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (n= 687) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na telmisartan z hydrochlorotiazydem o mocy 80 mg + 12,5 mg, wykazano większe o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe; różnica między skorygowanymi średnimi odchyleniami od wartości wyjściowych) działanie hipotensyjne telmisartanu z hydrochlorotiazydem o mocy 80 mg + 25 mg w porównaniu z dalszym leczeniem dawką 80 mg + 12,5 mg. W badaniu kontrolnym (follow-up) z zastosowaniem dawki 80 mg + 25 mg ciśnienie tętniczezmniejszało się w dalszym ciągu (całkowite obniżenie o 11,5/9,9 mmHg [ciśnienie skurczowe/rozkurczowe).

W łącznej analizie wyników dwóch podobnych, trwających 8 tygodni, kontrolowanych placebo, oceniających skuteczność badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą (n=2121) wykazano znaczącowiększe o 2,2/1,2 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe; różnica między skorygowanymiśrednimi odchyleniami od wartości wyjściowych) działanie hipotensyjne telmisartanuz hydrochlorotiazydem o mocy 80 mg + 25 mg w porównaniu z produktem złożonym zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg + 25 mg.

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo w ciągu kilku dnido wartości sprzed leczenia, bez wystąpienia nadciśnienia tętniczego z odbicia.

W badaniach klinicznych, w których bezpośrednio porównywano dwie metody leczeniaprzeciwnadciśnieniowego, częstość suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem byłaznacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz połączenia telmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego u 25620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę niedokrwienną serca, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią), co stanowi populację obarczoną ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Pacjentów przydzielono losowo do jednej z trzech następujących grup terapeutycznych: otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=8542), otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lubotrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8502). Medianaokresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.

Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości

14 NL/H/2603/003/ IB/019

występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI: 0,93-1,10), p (non- inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił, odpowiednio, 11,6% i 11,8%.

Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktukońcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [0,99 (97,5% CI: 0,90-1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo.

W ramach badania TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE, ale spełniających podobne kryteria włączenia do badania, co zastosowane w badaniu ONTARGET, przydzielono losowo do grupy otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), podawane jako uzupełnienie standardowego leczenia. Średni czas obserwacji wyniósł 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśniasercowego, niezakończony zgonem udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowejniewydolności serca) [15,7% w grupie otrzymującej telmisartan i 17,0% w grupie otrzymującej placebo, ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI: 0,81-1,05; p=0,22]. Wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca oraz niezakończony zgonem udar mózgu) [0,87 (95% CI: 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI: 0,85-1,24).

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej niż u pacjentow otrzymujących ramipryl występował

kaszel i obrzęk naczynioruchowy, natomiast częściej zgłaszano niedociśnienie tętnicze.

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. Podczas leczenia skojarzonego większybył odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgonów z dowolnej przyczyny. Ponadtoznacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze orazomdlenie. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku co najmniej 50 lat po niedawno przebytym udarze mózgu, notowano zwiększoną częstość posocznicy w grupie otrzymującej telmisartan (0,70%) w porównaniu z grupą placebo (0,49%) [ryzyko względne 1,43 (95% CI: 1,00-2,06)]. Częstość posocznicy zakończonej zgonem byławiększa u pacjentów otrzymujących telmisartan (0,33%) niż u pacjentów otrzymujących placebo(0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% CI: 1,14- 3,76)]. Obserwowane zwiększenie częstościposocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowaneobecnie nieznanym mechanizmem.

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEi antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobąnaczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniaminarządowymi. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji, patrz wyżej „Zapobieganiechorobom sercowo-naczyniowym”.

W badaniu VA NEPHRON-D uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy

15 NL/H/2603/003/ IB/019

ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub)niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżonewłaściwości farmakodynamiczne, powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACEi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Wpływ produktu złożonego o ustalonej dawce zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest obecnie znany.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadkudużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktuleczniczego złożonego zawierającego telmisartan z hydrochlorotiazydem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (patrz informacja o stosowaniu u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nie wydaje się, aby u zdrowych osób jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu wpływało na farmakokinetykę każdej z tych substancji.

Wchłanianie

Telmisartan

Podany doustnie telmisartan uzyskuje maksymalne stężenie w ciągu 0,5 do 1,5 godziny od podania.Bezwzględna biodostępność telmisartanu po podaniu dawki 40 mg i 160 mg wynosi, odpowiednio,42% i 58%. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu: pole powierzchni pod krzywązależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu dawki 40 mg)i o około 19% po podaniu dawki 160 mg. Przed upływem 3 godzin od przyjęcia produktu leczniczego stężenie telmisartanu w osoczu jest podobne niezależnie od tego, czy był on przyjęty na czczo, czy z pokarmem. Niewielkie zmniejszenie wartości AUC nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Nie stwierdzono znaczącej kumulacji telmisartanu podawanego

16 NL/H/2603/003/ IB/019

w dawkach wielokrotnych. Hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu telmisartanu z hydrochlorotiazydem maksymalne stężenie hydrochlorotiazyduuzyskuje się po upływie około 1-3 godzin. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu określona napodstawie skumulowanego wydalania nerkowego wynosi około 60%.

Dystrybucja

Telmisartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99,5%), głównie z albuminą i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 l, co wskazuje nadodatkowe wiązanie w tkankach.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi od 0,83 do 1,14 l/kg.

Metabolizm

Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie macierzystego związku, a powstałyacyloglukuronid nie ma aktywności farmakologicznej. Glukuronidowa pochodna jest jedynymmetabolitem stwierdzonym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki losartanu znakowanego węglem14C, około 11% aktywności promieniotwórczej w osoczu było związane z glukuronidem. W metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy układu cytochromu P450. U ludzi hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany.

Wydalanie

Telmisartan

Po dożylnym lub doustnym podaniu telmisartanu znakowanego węglem 14C większość podanej dawki(>97%) wydalane jest z żółcią w kale. Tylko nieznaczne ilości obecne są w moczu. Całkowity klirensosoczowy po podaniu doustnym wynosi >1500 ml/min. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacjijest dłuższy niż 20 godzin. Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest wydalany prawie całkowicie w niezmienionej postaci w moczu. Około 60%dawki podanej doustnie jest wydalane w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250 do 300ml/min. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Telmisartan

Farmakokinetyka podanego doustnie telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20 do 160 mg, a zwiększenie dawki prowadzi do nieproporcjonalnego zwiększenia stężenia w osoczu (Cmax i AUC).Hydrochlorotiazyd Farmakokinetyka jest liniowa.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu u osób w podeszłym wieku nie różni się od stwierdzanej u pacjentóww wieku poniżej 65 lat.

Płeć

Stężenie telmisartanu w osoczu u kobiet jest 2 do 3 razy większe niż u mężczyzn. Jednak w badaniachklinicznych nie stwierdzono znacząco większej odpowiedzi ciśnienia tętniczego lub zwiększeniaczęstości niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Modyfikacja dawki nie jest konieczna.Hydrochlorotiazyd osiąga większe stężenie w osoczu kobiet niż mężczyzn, ale uznaje się tęobserwację za nieistotną klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie ma udziału w klirensie telmisartanu. Skromne doświadczenie u pacjentówz lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min,średnio 50 ml/min) wskazuje, że modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niejest konieczna. Telmisartanu nie można usunąć z organizmu metodą dializy.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek szybkość wydalania hydrochlorotiazydu jestzmniejszona. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu w badaniu u pacjentów ze średnim klirensem

17 NL/H/2603/003/ IB/019

kreatyniny 90 ml/min był wydłużony. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania w fazieeliminacji wynosi około 34 godzin.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie biodostępności bezwzględnej do niemal 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacji u tych pacjentów nie zmienia się.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa, w których telmisartan podawano jednocześniez hydrochlorotiazydem szczurom i psom z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, dawki powodująceekspozycję porównywalną z uzyskaną po podaniu dawek terapeutycznych nie wywoływały żadnychdodatkowych działań, których nie stwierdzano po podaniu obu substancji osobno. Wydaje się, żeobserwowane działania toksyczne nie maja znaczenia dla terapeutycznego zastosowania u ludzi.

Dobrze znanymi z nieklinicznych badań inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II działaniami toksycznymi były: zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu) i zmiany w hemodynamicznej czynności nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny), zwiększona aktywność reninowa osocza, przerost/rozrost komórek przykłębuszkowych oraz uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Uszkodzeniom w obrębie żołądka można zapobiec lub można je łagodzić przez doustne uzupełnienie soli i odizolowanie grupy zwierząt. U psów obserwowanoposzerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uznaje się, ze wymienione działania są spowodowanefarmakologicznym działaniem telmisartanu.

Nie obserwowano jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne, jednak po zastosowaniutoksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na pourodzeniowy rozwój potomstwa, taki jakmniejsza masa ciała lub opóźniony moment otwarcia oczu.

W badaniach in vitro nie stwierdzono działania mutagennego ani znaczącego efektu klastogennego,a w badaniach na myszach i szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego. Badania z zastosowaniem hydrochlorotiazydu przyniosły niejednoznaczne dowody na genotoksyczne lub rakotwórcze działanie w niektórych modelach doświadczalnych.

Potencjalne toksyczne działanie złożonego produktu leczniczego zawierającego telmisartan z hydrochlorotiazydem na płód, patrz punkt 4.6.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu wodorotlenekMeglumina Powidon K25 Ludipress o składzie: Laktoza jednowodna Powidon K30

Krospowidon (typ A)Laktoza bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy Glikol polietylenowy

Krzemionka koloidalna bezwodnaKwas cytrynowy jednowodny

18 NL/H/2603/003/ IB/019

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium zawierające 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek drażowanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 21425

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.08.2013 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 05.04.2019 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09.03.2021 r.

19 NL/H/2603/003/ IB/019