1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Agomelatine Adamed, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny w postaci agomelatyny z kwasem cytrynowym.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:każda tabletka zawiera 0,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana [tabletka]

Żółta, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o długości 9,0 mm i szerokości 4,5 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie dużych epizodów depresyjnych.

Produkt leczniczy Agomelatine Adamed jest wskazana do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie wieczorem przed snem.Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz nadobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych jednocześnie wieczorem przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferaz. Zwiększenie dawki do 50 mg powinno być każdorazowo poprzedzone oceną korzyścii ryzyka u konkretnego pacjenta, a także wymaga dokładnego monitorowania wyników testówczynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciemleczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnieprzekracza górną granicę normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzechtygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterechtygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane(patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnieprzekracza górną granicę normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zwiększając dawkowanie, należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samączęstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia

Aby zapewnić ustąpienie objawów, leczenie pacjentów z depresją powinno trwać wystarczająco długo,nie krócej niż 6 miesięcy.

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatynąPo przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin ReuptakeInhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. SerotoninNorepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny)u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w CharakterystyceProduktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy goodstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowanialeku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia

Nie ma potrzeby stopniowego zmniejszania dawki w celu przerwania leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) potwierdzono u pacjentóww podeszłym wieku <75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat.Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4i 5.1). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrówfarmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczącestosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachowaćostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby

Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny w leczeniu dużychepizodów depresyjnych u dzieci powyżej 2 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4).Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 rokużycia.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Agomelatine Adamed w postaci tabletek powlekanych można przyjmowaćniezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywnośćaminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczają górną granicę normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrzpunkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano przypadkiuszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadkówzakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzykauszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotnej wartościgórnej granicy normy, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadkówwystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na poziomiehepatocytów, przy czym zwiększone aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają dopoziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważniemonitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątrobylub gdy są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzeniawątroby.

• Przed rozpoczęciem leczenia

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.:

- z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą,- z zaburzeniem spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilościalkoholu oraz jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze, których stosowanie niesie ryzykouszkodzenia wątroby, stosowanie produktu leczniczego Agomelatine Adamed można zalecać tylko poostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania czynnościwątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnejwartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Agomelatine Adamed pacjentom, u którychprzed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy normyi ≤3- krotnej wartości górnej granicy normy).

• Jak często badać czynność wątroby

- przed rozpoczęciem leczenia

- następnie:

- po około 3 tygodniach,

- po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy),

- po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej)- oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

- Zwiększając dawkowanie należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tąsamą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy,należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby.

• W trakcie leczenia

Stosowanie produktu leczniczego Agomelatine Adamed należy natychmiast przerwać, jeśli:

- u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie).- aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górną granice normy.

Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed należy powtarzać badaniaczynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed w leczeniu depresji u pacjentóww wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczegoAgomelatine Adamed w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonychinnymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem(próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niżu pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak udokumentowanego działania agomelatyny u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna niepowinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Produktu leczniczego Agomelatine Adamed nie należy stosować w leczeniu dużych epizodówdepresyjnych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nichbezpieczeństwa i skuteczności tego produktu.

Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Agomelatine Adamed u pacjentów z chorobąafektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeliu pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa(zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów

należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, żeryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczeniaznacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myślisamobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.Metaanaliza badań klinicznych z placebo w grupie kontrolnej, dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała u pacjentów w wiekuponiżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy pouczyćo konieczności zwrócenia uwagi na wszelkie objawy pogorszenia stanu pacjenta, wystąpieniezachowań lub myśli samobójczych lub nietypowych zmian w zachowaniu oraz koniecznościnatychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5)

Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Agomelatine Adamed jednocześniez umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może topowodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

• Sód

Agomelatine Adamed zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przezCYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lubzwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamujemetabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji naagomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Agomelatine Adamed z silnymiinhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powodujekilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie odnotowano szczególnych sygnałówdotyczących bezpieczeństwa po zastosowaniu leczenia skojarzonego z estrogenami u 800 pacjentek,należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2(np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmieagomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny,zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2).

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze

In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani

innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza

Agomelatyna nie zmienia stężenia niezwiązanej z białkami frakcji produktów leczniczych silniewiążących się z białkami osocza, ani vice versa.

Inne produkty lecznicze

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcjifarmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być wpopulacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem,paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.

Alkohol

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed z alkoholem.

Terapia elektrowstrząsami (TE)

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania nazwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego następstwakliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu leczniczego Agomelatine Adamed uważasię za mało prawdopodobne.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowaniaagomelatyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego anipośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwójpourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktuleczniczego Agomelatine Adamed w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawiedostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzonoprzenikanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyćzagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czyprzerwać lub nie rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Agomelatine Adamed, biorąc poduwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla matki.

Płodność

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny napłodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorącpod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentówprzed ograniczeniem ich zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W ramach badań klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę. Działanianiepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóchtygodniach leczenia.

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy.Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwanialeczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych zzastosowaniem zarówno placebo jak i substancji referencyjnej w grupie kontrolnej.Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10);częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000);bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnychdanych). Częstości występowania nie korygowano względem placebo.

Klasyfikacja układów i Częstość występowania Preferowane określenie narządów

Zaburzenia psychiczne Często Lęk

Nietypowe sny*

Niezbyt często Myśli lub zachowania samobójcze (patrz

punkt 4.4)

Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jakdrażliwość i niepokój)

Agresja*

Koszmary senne*

Mania/hipomania*

Objawy te mogą być także spowodowane przezchorobę podstawową (patrz punkt 4.4).

Stan splątania*

Rzadko Omamy* Zaburzenia układu Bardzo często Ból głowynerwowego Często Zawroty głowy

Senność

Bezsenność

Niezbyt często Parestezje

Zespół niespokojnych nóg*

Migrena

Rzadko Akatyzja*

Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenieZaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne*

Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności

Biegunka Zaparcia Ból brzucha Wymioty*

Zaburzenia wątroby i dróg Często Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [wżółciowych badaniach klinicznych, wartości >3-krotnej

wartości górnej granicy normy dla AlAT i (lub)AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg nadobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].

Niezbyt często Zwiększona aktywność gamma-

glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy normy)

Rzadko Zapalenie wątroby Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*

(>3-krotnej wartości górnej granicy normy)

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

Niewydolność wątroby*(1)

Żółtaczka*

Niezbyt często Egzema

Wzmożone pocenie

Świąd*

Pokrzywka*

Rzadko Wysypka rumieniowata

Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy*

Często Ból pleców

szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często Ból mięśni*

Zaburzenia nerek i dróg Rzadko Zatrzymanie moczu* moczowych

Zaburzenia ogólne i stany wCzęsto Zmęczenie miejscu podania

Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała*

Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała** Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznychraportów.

(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagającychprzeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C,02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniuagomelatyny zgłaszano następujące objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk,napięcie, zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie.

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niejnieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Leczenie

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przypadku przedawkowaniapowinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowym monitorowaniu stanu pacjenta. Zalecasię kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22.

Mechanizm działania

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie wykazujepowinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych,dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.

Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego.

Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie mawpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelachdepresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak równieżw modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszonąfazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano wprogramie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów poddanych leczeniu agomelatyną.

Przeprowadzono dziesięć badań z placebo w grupie kontrolnej z ustaloną i(lub) zwiększaną dawkąw celu sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnymu dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skutecznośćagomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych badaniach z podwójnie ślepąpróbą i z placebo w grupie kontrolnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacjiw skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułośćpotwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, użytymi jako grupa kontrolna, nie udało sięwykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywanobezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodanew celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąćjakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną,zastosowanymi jako aktywne grupy kontrolne, a placebo. Jednakże, w badaniach tych nie byłodozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawetjeśli odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D25) we wszystkich badaniach z grupą kontrolną aktywną oraz placebo.

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciuz siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu zlekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna,wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skaliHAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom.Pacjenci odpowiadający na leczenie przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę,podawaną zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupyotrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobęnad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonegojako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji zpodwójnie ślepą próbą, wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo.

Agomelatyna nie zaburza czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentówz depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasutrwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W oceniepacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bezzaburzenia sprawności w ciągu dnia.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących

pacjentów z depresją, u stosujących agomelatynę zaobserwowano tendencję (statystycznie nieistotną)do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex EffectsScale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badańwykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nietowarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników stosowanie agomelatynypozwalało zachowywać funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnejDiscontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłezaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotnikówza pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej AddictionResearch Center Inventory (ARCI).

W trwającym 8 tygodni badaniu, z placebo w grupie kontrolnej, z zastosowaniem agomelatynyw dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osóbprzyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skaliHAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagęagomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69,w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wiekubyła porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.

Przeprowadzono 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem specyficznej grupy kontrolnej, u pacjentówz ciężkimi epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lubwenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego lekuprzeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłymprzerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Teobjawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny.Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniuleczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki(stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkimokresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku)i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoAgomelatine Adamed w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużychepizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępnośćbiologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna.Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną

zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu.Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalniedo dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia.

Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznejani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynnościwątroby.

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzymCYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszymstopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywnei zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu.

Eliminacja

Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży(około 1 100 ml/min) i głównie na drodze metabolicznej.

Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związekwystępuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie wpływa na zmianę kinetyki.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=8, pojedyncza dawka 25 mg) nieobserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożnośću pacjentów z ciężkim lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dostępne są tylkoograniczone dane kliniczne dotyczące takich pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

W specyficznym badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby, z przewlekłym łagodnym (typA w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym (typ B w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniemczynności wątroby, ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg była znacznie zwiększona(odpowiednio 70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawykpalenia tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że popodaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i Cmax była odpowiednio około 4 razy i 13 razywiększa u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymującychdawkę 50 mg była zbyt mała, aby wyciągać jakiekolwiek wnioski. Nie ma potrzeby zmianydawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Grupy etniczne

Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnympodaniu dużych dawek.

U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A podawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach375 mg/kg mc./dobę była niewielka. W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotneju gryzoni i małp nie obserwowano szkodliwego wpływu na wątrobę. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów.Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwójzarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy.

Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego ani klastogennego agomelatyny.

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstości występowanianowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawkiterapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistądla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowegou szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawkaterapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak w grupach kontrolnych.

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG(human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów.Agomelatyna nie wykazywała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo.

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynnościrozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związanez właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczyu samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana: Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodnaMannitol Powidon 30

Krzemionka koloidalna bezwodnaKrospowidon (typ A) Sodu stearylofumaranMagnezu stearynian

Kwas stearynowy 50

Otoczka: Hypromeloza 2910/5Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceńdotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium Wielkość opakowania:

28 tabletek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25016

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA