CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cyprodiol, 2 mg + 0,035 mg, tabletki powlekane

Cyproteroni acetas + Ethinylestradiolum

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 2 mg cyproteronu octanu i 0,035 mg etynyloestradiolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

1 tabletka powlekana zawiera 47,4 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Okrągła, żółtawa tabletka powlekana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie umiarkowanego do ciężkiego trądziku (z łojotokiem lub bez niego) związanego zwrażliwością na androgeny i (lub) hirsutyzmu u kobiet w wieku rozrodczym.Produkt leczniczy Cyprodiol powinien być stosowany w leczeniu trądziku wyłącznie, wówczas gdyzawiodły terapia miejscowa i ogólnoustrojowe leczenie antybiotykami.

Ponieważ produkt leczniczy Cyprodiol jest również hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym, niepowinien być stosowany w skojarzeniu z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrzpunkt 4.3).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Cyprodiol hamuje owulację, w związku z czym wykazuje działanie antykoncepcyjne. Pacjentki stosujące produkt leczniczy Cyprodiol nie powinny zatem stosowaćdodatkowego hormonalnego środka antykoncepcyjnego, ponieważ doprowadzi to do przedawkowaniahormonów i nie jest konieczne do zapewnienia skutecznej ochrony antykoncepcyjnej. Z tego samegopowodu, kobiety planujące ciążę nie powinny stosować produktu leczniczego Cyprodiol.

Produkt leczniczy Cyprodiol należy przyjmować regularnie, w celu osiągnięcia oczekiwanych efektów terapeutycznych oraz skutecznej ochrony antykoncepcyjnej.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować codziennie o tej samej porze, w razie potrzeby popijając płynem, wkolejności zaznaczonej na blistrze. Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę przez 21 kolejnych dni.Przyjmowanie tabletek z następnego blistra należy rozpocząć po 7-dniowej przerwie w przyjmowaniutabletek, podczas której zazwyczaj występuje krwawienie z odstawienia. Krwawienie to zaczyna sięzwykle po 2-3 dniach od przyjęcia ostatniej tabletki i może utrzymywać się jeszcze w momencierozpoczęcia przyjmowania tabletek z kolejnego blistra.

1

Ochrona antykoncepcyjna występuje w pierwszym dniu przyjmowania tabletek i utrzymuje siępodczas 7-dniowej przerwy. Jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jestw związku z tym przeciwwskazane.

Rozpoczęcie przyjmowania produktu leczniczego Cyprodiol

 Jeżeli nie stosowano wcześniej hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w ostatnim miesiącu)Należy rozpocząć przyjmowanie tabletek w pierwszym dniu cyklu (1. dzień miesiączki) i przyjmowaćcodziennie 1 tabletkę. Jeśli przyjmowanie tabletek rozpocznie się pomiędzy 2. a 5. dniem cyklu,zaleca się stosowanie dodatkowej ochrony antykoncepcyjnej (metody barierowej) przez pierwsze 7 dnicyklu.

Jedynie kobiety, które nie miesiączkują, powinny niezwłocznie rozpocząć leczenie przepisane przezlekarza. W takim przypadku pierwszy dzień przyjmowania tabletek uznaje się za pierwszy dzień cyklui na tej podstawie określa się dalszy harmonogram przyjmowania produktu leczniczego.

 Jeżeli stosowano inny złożony doustny środek antykoncepcyjny, system terapeutyczny dopochwowy

lub system transdermalny

Pacjentka powinna rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Cyprodiol w następnym dniu poprzyjęciu ostatniej tabletki zawierającej substancje czynne wcześniej stosowanego złożonego środkaantykoncepcyjnego (lub po usunięciu systemu terapeutycznego dopochwowego lub systemutransdermalnego), jednak nie później niż w dniu po zwykłej przerwie w stosowaniu tabletek (systemuterapeutycznego dopochwowego, systemu transdermalnego) lub w następnym dniu po przyjęciuostatniej tabletki placebo wcześniej stosowanego złożonego środka antykoncepcyjnego.

 Zmiana z produktu leczniczego zawierającego tylko progestagen (minitabletka, wstrzyknięcie, implant) lub systemu terapeutycznego domacicznego (ang. intra-uterine system, IUS) uwalniającego progestagen

Jeśli pacjentka przyjmowała minitabletkę, może rozpocząć stosowanie produktu leczniczegoCyprodiol w dowolnym dniu, zmiana z implantu lub systemu terapeutycznego domacicznego musinastąpić w dniu jego usunięcia, zaś ze wstrzyknięcia – w dniu, kiedy powinno zostać wykonanekolejne wstrzyknięcie. W każdym jednak przypadku należy stosować dodatkową metodęantykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek.

 Po poronieniu lub usunięciu ciąży w pierwszym trymestrze

Pacjentka może rozpocząć przyjmowanie tabletek od razu. W takim przypadku stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji nie jest konieczne.

 Po porodzie bądź poronieniu lub usunięciu ciąży w drugim trymestrze

Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć między 21. a 28. dniem po porodzie bądź poronieniu lubusunięciu ciąży w drugim trymestrze. Jeżeli stosowanie produktu leczniczego rozpoczęte jest później,należy dodatkowo stosować metodę barierową przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek. Jeżelijednak pacjentka odbyła już stosunek płciowy, przed rozpoczęciem przyjmowania tabletek należyupewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży lub poczekać do wystąpienia pierwszego krwawieniamiesiączkowego.

Czas trwania leczenia

Czas potrzebny do złagodzenia objawów wynosi co najmniej 3 miesiące. Konieczność kontynuowanialeczenia powinna być okresowo oceniana przez lekarza prowadzącego.

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletki

Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę produktu leczniczego Cyprodiol o zwykłej porze,powinna przyjąć ją w ciągu 12 godzin. Kolejne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze.Skuteczność antykoncepcyjna nie zostaje zmniejszona. Jeżeli od czasu planowanego przyjęcia tabletkiupłynęło więcej niż 12 godzin, skuteczność antykoncepcyjna nie jest zapewniona. W przypadkupominięcia przyjęcia tabletki, należy postępować zgodnie z dwiema podstawowymi zasadami:

1. Nie wolno nigdy przerywać przyjmowania tabletek na dłużej niż 7 dni.

2

2. Przyjmowanie tabletek przez 7 kolejnych dni jest konieczne w celu zapewnienia odpowiedniej

skuteczności antykoncepcyjnej, tj. zahamowania osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej.

W związku z powyższym, w codziennej praktyce należy przestrzegać następujących zaleceń:

 Tydzień pierwszy

Należy przyjąć pominiętą tabletkę tak szybko, jak to możliwe, nawet jeśli oznacza to jednoczesneprzyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Ponadto w ciągukolejnych 7 dni należy dodatkowo stosować metodę barierową, np. prezerwatywę. Jeżeli pacjentkaodbyła stosunek płciowy w ciągu poprzednich 7 dni, należy rozważyć możliwość zajścia w ciążę. Imwięcej tabletek pominięto i im bliżej do okresu zwykłej przerwy w stosowaniu tabletek, tym większejest ryzyko zajścia w ciążę.

 Tydzień drugi

Należy przyjąć pominiętą tabletkę tak szybko, jak to możliwe, nawet jeśli oznacza to jednoczesneprzyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Nie ma potrzebystosowania dodatkowych metod antykoncepcji, pod warunkiem, że tabletki były przyjmowaneprawidłowo przez poprzednie 7 dni przed pominięciem tabletki. Jeżeli tabletki nie były przyjmowaneprawidłowo lub jeżeli pominięto więcej niż 1 tabletkę, zaleca się stosowanie dodatkowych metodantykoncepcji przez następne 7 dni.

 Tydzień trzeci

Ze względu na zbliżającą się 7-dniową przerwę w przyjmowaniu tabletek, całkowita ochronaantykoncepcyjna nie jest dłużej zapewniona. Można jednak zapobiec zmniejszeniu skutecznościantykoncepcyjnej dostosowując dawkowanie. Zastosowanie jednego z poniższych dwóch sposobówpostępowania wyeliminuje konieczność stosowania dodatkowej metody antykoncepcji, podwarunkiem że w ciągu 7 dni poprzedzających pominięcie tabletki, pozostałe przyjmowane byłyprawidłowo. W innym przypadku należy postępować tak jak opisano w punkcie 1 oraz stosowaćdodatkową metodę antykoncepcji przez 7 kolejnych dni.

1. Należy przyjąć pominiętą tabletkę tak szybko, jak to możliwe, nawet jeśli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Następnie należy rozpocząć przyjmowanie tabletek z kolejnego blistra od razu po zakończeniu aktualnego, tzn. bez przerwy w stosowaniu tabletek między przyjmowaniem tabletek z obu blistrów. Wystąpienie krwawienia z odstawienia przed zakończeniem drugiego blistra jest mało prawdopodobne, jednakże w czasie stosowania tabletek może pojawić się plamienie lub krwawienie śródcykliczne.

2. Można również zalecić przerwanie przyjmowania tabletek z aktualnego blistra i zrobienie przerwy w stosowaniu tabletek, trwającej do 7 dni, wliczając dzień, w którym pominięto tabletkę. Następnie rozpocząć przyjmowanie tabletek z nowego blistra.

Jeżeli pominięto tabletkę i nie wystąpiło krwawienie z odstawienia podczas kolejnej regularnej przerwy w przyjmowaniu tabletek, należy rozważyć możliwość zajścia w ciążę.

Brak krwawienia z odstawienia

Jeżeli nie wystąpi krwawienie z odstawienia, nie należy kontynuować przyjmowania produktuleczniczego Cyprodiol do czasu upewnienia się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Postępowanie w przypadku krwawienia śródcyklicznego

Jeżeli wystąpi krwawienie śródcykliczne, należy kontynuować przyjmowanie produktu leczniczegoCyprodiol. Plamienie zazwyczaj ustępuje samoistnie lub – w przypadku krwawienia śródcyklicznegoo intensywności krwawienia miesiączkowego – można je zahamować w ciągu 4-5 dni, podającpomocniczo 25–50 g etynyloestradiolu na dobę (nie dłużej niż do dnia przyjęcia ostatniej tabletkiz aktualnego blistra produktu leczniczego Cyprodiol).

3

Jeśli krwawienie śródcykliczne nie ustąpi lub będzie się powtarzać, wskazane jest przeprowadzeniedokładnych badań z łyżeczkowaniem, aby wykluczyć choroby organiczne.

To samo dotyczy plamienia pojawiającego się w nieregularnych odstępach czasu w ciągu kilkukolejnych cykli lub po raz pierwszy po długotrwałym stosowaniu produktu leczniczego Cyprodiol.W takich przypadkach krwawienie jest zwykle spowodowane zmianami organicznymi, nie zaśstosowaniem produktu leczniczego.

Postępowanie w przypadku wymiotów lub ostrej biegunki

Wymioty lub ostra biegunka mogą spowodować, że substancje czynne nie wchłoną się całkowicie.Należy stosować dodatkowo inne, niehormonalne metody antykoncepcji (z wyjątkiem kalendarzykamałżeńskiego i metody termicznej). W przypadku wystąpienia wymiotów lub ostrej biegunki w ciągupierwszych 3-4 godzin po przyjęciu tabletki, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymipominięcia dawki, opisanymi w punkcie 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”. Należy przyjąćzastępczo tabletkę/tabletki z innego blistra, aby zapobiec zakłóceniu harmonogramu przyjmowaniatabletek.

Wątroba

Po wyleczeniu wirusowego zapalenia wątroby (powrót parametrów czynności wątroby do normy),powinno upłynąć około 6 miesięcy do momentu rozpoczęcia stosowania takich leków jak produktleczniczy Cyprodiol.

4.3 Przeciwwskazania

Produktów leczniczych zawierających połączenie estrogenu z progestagenem nie wolno stosować,jeśli występują którekolwiek z poniższych stanów. Jeżeli któreś z wymienionych niżej zaburzeńpojawią się po raz pierwszy podczas przyjmowania produktu złożonego, trzeba natychmiast przerwaćstosowanie produktu leczniczego.

- Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w

punkcie 6.1.

- Cyprodiol jest przeciwwskazany przy jednoczesnym stosowaniu produktów zawierających ombitaswir/parytaprewir/rytonawir oraz dasabuwir (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5).- Jednoczesne stosowanie z innym środkiem antykoncepcyjnym (patrz punkt 4.1).- Idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) potwierdzona w wywiadzie indywidualnym lub rodzinnym (występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) u rodzeństwa bądź rodziców w stosunkowo młodym wieku),

- Aktualna lub przebyta zakrzepica żylna (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).- Aktualna lub przebyta zakrzepica tętnicza (np. zawał mięśnia sercowego) lub objawy prodromalne (np. dławica piersiowa i przemijający napad niedokrwienny).

- Dziedziczna lub nabyta predyspozycja do wystąpienia zakrzepicy żylnej lub tętniczej, np. oporność na aktywowane białko C (APC, ang. activated protein C), niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S, hiperhomocysteinemia i przeciwciała antyfosfolipidowe (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy).

- Aktualny lub przebyty udar mózgu.

- Obecność poważnego czynnika ryzyka lub wielu czynników ryzyka zakrzepicy żylnej bądź

tętniczej (patrz punkt 4.4) takich jak:

- cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi - ciężkie nadciśnienie tętnicze

- ciężka dyslipoproteinemia.

- Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.

- Występowanie obecnie lub w przeszłości zapalenia trzustki z towarzyszącą ciężką hipertriglicerydemią.

- Występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkich zaburzeń czynności wątroby (w tym zaburzenia wydzielania, takie jak zespół Dubina-Johnsona, zespół Rotora), jeśli parametry czynności wątroby nie powróciły do normy.

- Występowanie obecnie lub w przeszłości (łagodnych lub złośliwych) guzów wątroby.

4

- Krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie.- Występowanie w przeszłości migreny z ogniskowymi objawami neurologicznymi.- Palenie tytoniu (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

- Zdiagnozowane lub podejrzewane złośliwe nowotwory narządu rodnego lub piersi, zależne od

hormonów płciowych.

- Idiopatyczna żółtaczka ciążowa, ostry świąd w ciąży lub opryszczka ciężarnych w wywiadzie,

otoskleroza z nasileniem podczas wcześniejszej ciąży. - Planowanie ciąży, ciąża, karmienie piersią.

- Oponiak lub oponiak w wywiadzie.

Produktu leczniczego Cyprodiol nie wolno stosować u mężczyzn.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Cyprodiol składa się z progestagenu octanu cyproteronu i estrogenuetynyloestradiolu i jest podawany przez 21 dni cyklu miesiączkowego. Produkt leczniczy ma podobnyskład do złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (COC).

Czas trwania leczenia

Czas potrzebny do złagodzenia objawów wynosi co najmniej 3 miesiące. Konieczność kontynuowanialeczenia powinna być okresowo oceniana przez lekarza prowadzącego.(patrz punkt 4.2).

Badanie lekarskie/konsultacja

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego, powinno zostać przeprowadzone dokładnebadanie ogólne (w tym określenie masy ciała, pomiar ciśnienia tętniczego, badanie serca, kończyndolnych oraz skóry, badanie stężenia glukozy w moczu i, jeśli właściwe, badania specyficznychparametrów czynności wątroby) oraz badania ginekologiczne (w tym badanie piersi i cytologia szyjkimacicy i (lub) pochwy) oraz powinien być zebrany pełen wywiad rodzinny, dzięki któremu możliwejest ustalenie chorób wymagających leczenia oraz ryzyka. Należy upewnić się, że kobieta nie jest wciąży. Podczas stosowania produktu leczniczego zaleca się kontrole lekarskie w około półrocznychodstępach. Jeśli u członków rodziny wystąpiła choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żyłgłębokich, udar mózgu, zawał serca) we względnie młodym wieku, konieczne jest wykluczenie choróbukładu krzepnięcia.

Ponadto należy wyjaśnić, że doustne środki antykoncepcyjne nie zapewniają ochrony przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) ani innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.

Jeśli występuje którykolwiek z niżej wymienionych stanów i (lub) czynników ryzyka, u każdejkobiety należy rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania produktu leczniczegoCyprodiol oraz omówić je z kobietą przed podjęciem przez nią decyzji o rozpoczęciu stosowaniaproduktu leczniczego Cyprodiol . W razie pogorszenia, zaostrzenia lub wystąpienia po raz pierwszyktóregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka kobieta powinna zgłosić się do lekarzaprowadzącego, który zadecyduje, czy konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczegoCyprodiol.

Zaburzenia krążenia

 Stosowanie produktu leczniczego Cyprodiol wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) w porównaniu do sytuacji gdy produkt leczniczy nie jest stosowany. Nadmierne ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w pierwszym roku rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Cyprodiol przez kobietę lub w przypadku ponownego rozpoczęcia przyjmowania lub zmiany z co najmniej miesięcznego okresu wolnego od produktu leczniczego. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2 %.

5

 Badania epidemiologiczne wykazały, że ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (VTE) jest 1,5 do 2-krotnie większe u kobiet stosujących produkt leczniczy Cyprodiol niż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne (COCs, ang. Combined Oral Contraceptives) zawierające lewonorgestrel i może być ono porównywalne z ryzykiem związanym ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających dezogestrel, gestoden, drospirenon.

 W grupie pacjentek stosujących produkt leczniczy Cyprodiol mogą być pacjentki, u których występuje z natury zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, takie jak to związane z zespołem policystycznych jajników.

 Badania epidemiologiczne wykazały również związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowo- zatorowych tętnic (zawału mięśnia sercowego, przemijającego napadu niedokrwiennego).

 U kobiet stosujących środki antykoncepcyjne zgłaszano niezwykle rzadko występowanie zakrzepicy innych naczyń krwionośnych, np. żył i tętnic wątrobowych, krezkowych, nerkowych, mózgowych lub siatkówkowych.

 Objawy żylnych lub tętniczych zaburzeń zakrzepowych lub udaru mózgu mogą obejmować nietypowy ból i (lub) obrzęk kończyny dolnej, nagły silny ból w klatce piersiowej promieniujący bądź niepromieniujący do lewego ramienia, nagłą duszność; nagle pojawiający się kaszel; nietypowy, silny, długotrwały ból głowy; nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku; podwójne widzenie; niewyraźną mowę lub afazję; zawroty głowy; zapaść z drgawkami lub bez drgawek ogniskowych; nagłe osłabienie bądź silne zdrętwienie połowiczne lub w jednej części ciała, zaburzenia motoryczne, „ostry” brzuch

 Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych są: wiek;

 palenie tytoniu (ryzyko wzrasta dodatkowo w miarę zwiększania ilości wypalanych papierosów i z wiekiem, zwłaszcza u kobiet w wieku powyżej 35 lat. Kobietom w wieku powyżej 35 lat zdecydowanie zaleca się rzucenie palenia, jeśli zamierzają stosować produkt leczniczy Cyprodiol);

 dodatni wywiad rodzinny (tzn. występowanie żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u rodzeństwa bądź rodziców w stosunkowo młodym wieku). Jeżeli podejrzewa się predyspozycję genetyczną, przed podjęciem decyzji o stosowaniu środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację do specjalisty;

 długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg operacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w obrębie kończyn dolnych lub poważny uraz. W powyższych sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego (co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym) i nie wznawianie przyjmowania produktu leczniczego przed upływem dwóch tygodni od czas powrotu do sprawności ruchowej. Należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli stosowanie produktu leczniczego Cyprodiol nie zostało odpowiednio wcześnie przerwane; otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m2).

 Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych

lub udaru mózgu są:  wiek;

 palenie tytoniu (ryzyko wzrasta dodatkowo w miarę zwiększania ilości wypalanych papierosów i z wiekiem, zwłaszcza u kobiet w wieku powyżej 35 lat. Kobietom w wieku powyżej 35 lat zdecydowanie zaleca się rzucenie palenia, jeśli zamierzają stosować produkt leczniczy Cyprodiol);

 dyslipoproteinemia;

2

 otyłość (wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m ); wady zastawkowe serca;  migotanie przedsionków;

 nadciśnienie tętnicze;

6

 migrena;

 dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczych zaburzeń zakrzepowych u rodzeństwa bądź rodziców w stosunkowo młodym wieku). Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną przed podjęciem decyzji o stosowaniu środka antykoncepcyjnego kobieta powinna zostać skierowana na konsultację do specjalisty.

 Do innych stanów medycznych, które związane są ze zdarzeniami ze strony układu krążenia, zalicza się: cukrzycę, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. chorobę Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkową.

 Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej w okresie połogu (informacje dotyczące ciąży i laktacji patrz punkt 4.6).

 Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania produkt leczniczy Cyprodiol (która może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania produktu leczniczego Cyprodiol.

Kobietom stosującym produkt leczniczy Cyprodiol należy szczególnie podkreślić, żeby skontaktowałysię z lekarzem prowadzącym w razie wystąpienia objawów zakrzepicy. W przypadku podejrzenia lubpotwierdzenia zakrzepicy należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cyprodiol. Należyrozpocząć stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji ze względu na teratogenne działanieprzeciwzakrzepowych produktów leczniczych (pochodnych kumaryny).

Nowotwory

Wyniki niektórych badań epidemiologicznych wskazują, że długotrwałe stosowanie złożonychdoustnych środków antykoncepcyjnych może zwiększać ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy. Trwadyskusja na temat roli, jaką odgrywają w tym kontekście zachowania seksualne pacjentki, które sątrudne do oceny, i inne czynniki, takie jak zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).

Metaanaliza 54 badań epidemiologicznych ujawniła nieznaczne zwiększenie względnego ryzyka (RR= 1,24) wystąpienia raka piersi u kobiet aktualnie przyjmujących złożone doustne środkiantykoncepcyjne. Zwiększone ryzyko stopniowo zmniejsza się w ciągu 10 lat po zaprzestaniustosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi rzadko występujeu kobiet w wieku poniżej 40 lat, liczba przypadków raka piersi zdiagnozowanych u pacjentekstosujących obecnie lub ostatnio złożone doustne środki antykoncepcyjne jest mniejsza w porównaniuz całkowitym ryzykiem zapadalności na raka piersi. Badania te nie dostarczają dowodów na istnieniezwiązku przyczynowo-skutkowego. Obserwowane zwiększone ryzyko może wynikać zwcześniejszego rozpoznawania raka piersi u kobiet stosujących złożone doustne środkiantykoncepcyjne, skutków biologicznych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub obutych czynników łącznie. U kobiet stosujących zawsze złożone doustne środki antykoncepcyjnewykrywany rak piersi jest mniej zaawansowany klinicznie niż u kobiet, które nigdy nie stosowałyzłożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. W rzadkich przypadkach po zastosowaniuhormonów steroidowych, w tym substancji czynnych zawartych w produkcie Cyprodiol,obserwowano występowanie łagodnych i (jeszcze rzadziej) złośliwych nowotworów wątroby, którychpowikłania mogą obejmować zagrażające życiu krwotoki do jamy brzusznej. Jeżeli wystąpiniespecyficzne uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, powiększenie wątroby lub objawy krwotokuw jamie brzusznej, należy wziąć pod uwagę guz wątroby w diagnostyce różnicowej.

Nowotwory złośliwe mogą zagrażać życiu lub doprowadzić do zgonu.

Oponiak

Zgłaszano występowanie oponiaków (pojedynczych i mnogich), związane ze stosowaniemcyproteronu octanu, zwłaszcza w dużych dawkach wynoszących 25 mg i więcej oraz przez dłuższyczas (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta wykryto oponiaka, leczenie produktami zawierającymicyproteron, w tym produktem Cyprodiol, musi być przerwane jako środek ostrożności.

7

Podstawy do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego Cyprodiol: migrenowe bóle głowy pojawiające się po raz pierwszy lub ze zwiększonym nasileniem, albo pojawienie się niezwykle częstych lub niezwykle silnych bólów głowy;

 ostre zaburzenia widzenia lub słuchu lub inne formy zaburzenia percepcji, jak również zaburzenia ruchowe, szczególnie porażenie (prawdopodobnie pierwsze objawy udaru);

 pierwsze objawy zakrzepowego zapalenia żył lub zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (np. nietypowy ból lub obrzęk jednej lub obu kończyn dolnych, kłujący ból przy oddychaniu lub kaszel bez określonej przyczyny). Ból lub uczucie ucisku w klatce piersiowej;

 4 tygodnie przed planowaną poważną operacją (np. w obrębie jamy brzusznej lub ortopedyczną), jakikolwiek zabieg chirurgiczny kończyn dolnych, leczenie żylaków lub przedłużone unieruchomienie, np. po wypadku lub operacji. Do przyjmowania tabletek można powrócić najwcześniej po dwóch tygodniach od całkowitego powrotu do zdrowia. W przypadku nagłej operacji, zalecana jest zwykle profilaktyka zakrzepicy, np. heparyna podawana podskórnie; pojawienie się żółtaczki, zapalenie wątroby lub świąd całego ciała;

 nasilenie napadów padaczkowych;

 umiarkowane zwiększenie ciśnienia krwi;  wystąpienie silnej depresji;

 ostry ból nadbrzusza lub powiększenie wątroby;

 znaczne nasilenie zaburzeń, o których wiadomo, że nasilają się podczas stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub podczas ciąży;

 ciąża stanowi podstawę do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego, ponieważ niektóre badania sugerują, że doustne środki antykoncepcyjne przyjmowane na początku ciąży mogą nieznacznie zwiększyć ryzyko wad rozwojowych u płodu. Chociaż inne badania tego nie potwierdzają, nie można jednak całkowicie wykluczyć takiej możliwości. Jeżeli istnieje jakiekolwiek ryzyko, jest ono małe.

Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnychśrodków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrzeznanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmianynastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowałasię z lekarzem.

Zaburzenia i (lub) czynniki ryzyka wymagające szczegółowego nadzoru medycznego:Łagodne schorzenia rozrostowe macicy, stwardnienie rozsiane, tężyczka, zaburzenia czynności nerek,rak piersi w wywiadzie rodzinnym oraz łagodne zmiany piersi w wywiadzie u pacjentki, nietolerancjasoczewek kontaktowych, astma.

Ponadto kobiety w wieku powyżej 40 lat oraz kobiety z zapaleniem żył w wywiadzie lub ryzykiem cukrzycy powinny być uważnie obserwowane.

Należy pamiętać o zwiększonym ryzyku wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych podczas połogu(informacje na temat ciąży i laktacji – patrz punkt 4.6).

Pozostałe zaburzenia, w przebiegu których mogą wystąpić powikłania naczyniowe, to zespółpolicystycznych jajników, zespół hemolityczno-mocznicowy i przewlekła zapalna choroba jelit(choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).

Pacjentki z hipertriglicerydemią lub dodatnim wywiadem rodzinnym, stosujące złożone doustneśrodki antykoncepcyjne, mogą być narażone na wystąpienie zapalenia trzustki.

Mimo że nieznaczny wzrost ciśnienia krwi zgłaszano u wielu kobiet stosujących złożone doustneśrodki antykoncepcyjne lub Cyprodiol, przypadki istotnego klinicznie wzrostu ciśnienia są rzadkie.Tylko w tych rzadkich przypadkach konieczne jest niezwłoczne odstawienie złożonego doustnegośrodka antykoncepcyjnego. Tym niemniej, jeśli przedłużające się podwyższone ciśnienie krwi lubznaczne nadciśnienie nie poddaje się leczeniu przeciwnadciśnieniowemu, podczas przyjmowania

8

złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, produkt leczniczy należy odstawić. Jeżeli zostanie touznane za stosowne, złożony doustny środek antykoncepcyjny można ponownie zastosować, kiedypod wpływem leczenia nadciśnienia wartość ciśnienia krwi powróci do normy.

Zarówno w trakcie ciąży, jak podczas stosowania złożonej doustnej antykoncepcji, zgłaszanopojawienie się lub nasilenie następujących zaburzeń (nie ustalono jeszcze jednoznacznie ich związkuze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych): żółtaczka cholestatyczna i (lub)świąd; kamica żółciowa; porfiria; toczeń rumieniowaty układowy; zespół hemolityczno-mocznicowy;pląsawica Sydenhama; opryszczka ciężarnych; zaburzenia słuchu związane z otosklerozą, padaczka.

U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym, estrogeny egzogenne mogą wywołać lub zaostrzyć objawy obrzęku naczynioruchowego.

Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby wymagają odstawienia złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. Oprócz tegoponowne wystąpienie żółtaczki cholestatycznej i (lub) świądu cholestatycznego, występującychwcześniej podczas ciąży lub w czasie wcześniejszego stosowania steroidowych hormonów płciowych,wymaga odstawienia złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na obwodową oporność na insulinęi tolerancję glukozy, nie ma jednak potrzeby dostosowania dawki u pacjentek chorych na cukrzycę,stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Kobiety z cukrzycą muszą natomiast znajdowaćsię pod ścisłą kontrolą lekarza, szczególnie na początku stosowania tego rodzaju produktuleczniczego.

Dodatkowo, podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych obserwowanonasilenie depresji endogennej, padaczki, choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapaleniajelita grubego.

Niekiedy może wystąpić ostuda, szczególnie u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety z takątendencją powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w trakcieprzyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeżeli w ostatnim czasie nastąpiłoznaczące nasilenie objawów u kobiet z hirsutyzmem, przyczyny tego stanu (nowotwory wytwarzająceandrogeny, zaburzenia wydzielania enzymów kory nadnerczy) należy określić poprzez diagnostykęróżnicową.

Zmniejszenie skuteczności

Skuteczność produktu leczniczego Cyprodiol może zostać zmniejszona na przykład w raziepominięcia tabletki (punkt 4.2), w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych (punkt 4.2) lub podczasjednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych (punkt 4.5).

Nieregularne krwawienia

W przypadku wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może wystąpićnieregularne krwawienie (plamienie lub krwawienie śródcykliczne), w szczególności podczaspierwszych miesięcy stosowania. Dlatego właściwa ocena przyczyny występowania nieregularnychkrwawień możliwa jest dopiero po okresie adaptacyjnym organizmu, trwającym około trzech cykli.Jeśli nieregularne krwawienia utrzymują się lub występują po uprzednich regularnych cyklach, należyrozważyć przyczyny niehormonalne i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celuwykluczenia nowotworu lub ciąży. Mogą one obejmować łyżeczkowanie.

U niektórych kobiet w czasie przerwy w przyjmowaniu tabletek krwawienie z odstawienia może niewystąpić. Jeżeli złożony doustny środek antykoncepcyjny (COC) stosowano zgodnie z zaleceniamizawartymi w punkcie 4.2, prawdopodobieństwo zajścia w ciążę jest niewielkie. Jeżeli jednak nieprzyjmowano złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zgodnie z zaleceniami i krwawieniez odstawienia nie wystąpiło raz lub dwukrotnie, wówczas przed dalszym stosowaniem złożonegodoustnego środka antykoncepcyjnego należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

9

W przypadku przerwania przyjmowania produktu leczniczego Cyprodiol, należy zastosować innąmetodę antykoncepcyjną, jeśli istnieje taka potrzeba.

Po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Cyprodiol, u niektórych kobiet może wystąpić brakmiesiączki lub skąpe miesiączkowanie, szczególnie gdy oba te stany występowały przed rozpoczęciemstosowania leku. Należy poinformować pacjentki o takiej możliwości.

Należy wytłumaczyć pacjentce, że przyjmowanie produktów leczniczych takich jak Cyprodiol niezapewnia ochrony przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) ani innymi chorobami przenoszonymidrogą płciową.

Należy mieć na uwadze wpływ przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ocenyniektórych badań laboratoryjnych: badania stężenia hormonów, parametrów krzepnięcia krwi orazwskaźników czynności wątroby.

Wzrost poziomu ALT

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C(HCV) lekami zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir oraz dasabuwir w połączeniu zrybawiryną lub bez, wzrost poziomu transaminazy (ALT) do poziomu pięciokrotnie przekraczającegogranicę normy występował znacznie częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol,takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Cyprodiol zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produktuznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy CyprodiolMogą wystąpić interakcje z substancją czynną pobudzającą enzymy mikrosomalne, które mogązwiększać klirens hormonów płciowych i prowadzić do krwawień śródcyklicznych i (lub)nieskuteczności antykoncepcji.

Po kilku dniach leczenia można obserwować indukcję enzymów. Maksymalna indukcja enzymów jestzazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni. Indukcja enzymów może się utrzymywać przez około4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Kobiety leczone tymi lekami powinny stosować dodatkowo barierową metodę antykoncepcjiw połączeniu z produktem leczniczym Cyprodiol. Metoda barierowa powinna być stosowana w trakcieprzyjmowania wymienionych produktów leczniczych i 28 dni po zakończeniu leczenia. Jeżeli metodabarierowa będzie stosowana po zakończeniu opakowania, to następne opakowanie należy rozpocząćod razu po zakończeniu poprzedniego, bez siedmiodniowej przerwy.

Substancje zwiększające klirens produktu leczniczego Cyprodiol (zmniejszenie skuteczności produktu

leczniczego Cyprodiol z powodu indukcji enzymów):

np. barbiturany, rifampicyna i leki przeciwpadaczkowe (takie jak barbeksaklon, karbamazepina,fenytoina, prymidon) oraz prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat,gryzeofulwina i produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Substancje wykazujące zmienny wpływ na klirens produktu leczniczego Cyprodiol:Skojarzone stosowanie produktu leczniczego Cyprodiol z inhibitorami proteazy HIV/HCVi nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy może zwiększać lub zmniejszać stężenie

10

estrogenów lub progestagenów w osoczu. W niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.

Substancje zmniejszające klirens złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (inhibitory

enzymów)

Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznane.

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć stężenie estrogenu,progestagenu lub obu tych hormonów w osoczu.

Wykazano, że przyjmowanie etorykoksybu w dawkach 60 do 120 mg/dobę zwiększa stężenieetynyloestradiolu w osoczu odpowiednio 1,4- do 1,6-krotnie, gdy jest on przyjmowany jednocześnieze złożonym hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 0,035 mg etynyloestradiolu.

Wpływ produktów leczniczych zawierających połączenie estrogenu z progestagenem na inne produkty lecznicze

Połączenia estrogenu i progestagenu, takie jak Cyprodiol mogą wpływać na metabolizm niektórychproduktów leczniczych. W wyniku tego oddziaływania stężenie tych produktów leczniczych w osoczui tkankach może ulec odpowiednio zwiększeniu (np. cyklosporyna) lub zmniejszeniu (np.lamotrygina).

Zapotrzebowanie na produkty lecznicze przeciwcukrzycowe może ulec zmianie ze względu na wpływ na tolerancję glukozy.

Dane kliniczne wskazują, że etynyloestradiol hamuje klirens substratów CYP1A2, prowadząc doniewielkiego (np. teofilina) lub umiarkowanego (np. tizanidyna) wzrostu ich stężenia w osoczu.

Inne interakcje

Badania laboratoryjne

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych,w tym biochemicznych wskaźników czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, osoczowychstężeń białek (nośnikowych), takich jak transkortyna (globulina wiążąca glikokortykosteroidy, ang.CBG) oraz frakcje lipidów lub lipoprotein, wskaźników metabolizmu węglowodanów orazwskaźników krzepnięcia i fibrynolizy. Na ogół zmiany pozostają w zakresie wartości prawidłowych.

Uwaga

Produktu leczniczego Cyprodiol nie wolno stosować jednocześnie z hormonalnymi środkamiantykoncepcyjnymi. Takie produkty lecznicze należy odstawić przed rozpoczęciem leczeniaproduktem leczniczym Cyprodiol (więcej informacji na ten temat – patrz punkt 4.2 Dawkowanie isposób podawania).

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir oraz dasabuwir wpołączeniu z rybawiryną lub bez, może zwiększyć ryzyko wzrostu poziomu ALT (patrz punkty 4.3 i

4.4). Dlatego pacjentki stosujące Cyprodiol, przed rozpoczęciem terapii farmakologicznejwymienionymi lekami powinny zmienić metodę antykoncepcji (np. na antykoncepcję hormonalnąjednoskładnikową lub metody niehormonalne). Stosowanie leku Cyprodiol można wznowić po około2 tygodniach od zakończenia leczenia wyżej wymienionymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt leczniczy Cyprodiol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli pacjentkazajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu Cyprodiol, produkt leczniczy należy natychmiast

11

odstawić. Jednakże wcześniejsze stosowanie produktu leczniczego Cyprodiol nie jest podstawą do przerwania ciąży.

Karmienie piersią

Produkt leczniczy Cyprodiol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).Cyproteronu octan i jego metabolity przenikają do mleka kobiety karmiącej piersią i wpływają nanoworodki lub niemowlęta karmione piersią. Około 0,2% przyjętej przez matkę dawki może zostaćprzekazane dziecku, co odpowiada dawce ok. 1 µg/kg mc.

Etynyloestradiol może zmniejszać ilość i powodować zmianę składu mleka kobiecego.Etynyloestradiol i (lub) jego metabolity wykryto u noworodków lub niemowląt karmionych piersiąprzez leczone matki. Około 0,02% przyjmowanej przez matkę dawki może zostać przekazaneniemowlęciu z mlekiem. Nie jest znany wpływ etynyloestradiolu na noworodki lub niemowlęta.Ryzyko wpływu na karmione piersią dziecko nie może zostać wykluczone.

Płodność

Stosowanie produktu leczniczego Cyprodiol jest przeciwwskazane u kobiet, które chcą zajść w ciążę(patrz punkt 4.3). Ze względu na skład produkt leczniczy Cyprodiol wykazuje działanieantykoncepcyjne, jeśli jest przyjmowany regularnie.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie odnotowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczegoCyprodiol to: nudności, ból brzucha, wzrost masy ciała, ból głowy, obniżenie nastroju, zmianynastroju, ból piersi, tkliwość piersi. Występują one u ≥ 1% do < 10% kobiet stosujących produkt.

Istnieje zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej u wszystkich kobiet stosujących produkt leczniczy Cyprodiol (patrz punkt 4.4).

Ryzyko to mogą jeszcze zwiększać dodatkowe czynniki (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze,zaburzenia krzepnięcia lub metabolizmu lipidów, znaczna otyłość, żylaki, występujące w przeszłościzapalenie żył lub zakrzepicy); patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącestosowania”.

U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą indukować lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego.

W celu uzyskania informacji dotyczących innych ciężkich działań niepożądanych, takich jaknowotwory wątroby, rak szyjki macicy i rak piersi, patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środkiostrożności dotyczące stosowania”.

Pozostałe działania niepożądane zgłaszane przez pacjentki stosujące złożone doustne środki antykoncepcyjne to:

Klasyfikacja

układów i

narządów

Częstość występowania działań niepożądanych

Często

( 1/100 do <1/10)

Niezbyt często

( 1/1000 do

<1/100)

Rzadko

(1/10 000 do

< 1/1000)

Nieznana

(częstość nie

może być

określona na

podstawie

dostępnych

danych)

12

Zaburzenia oka nietolerancja

soczewek

kontaktowych

Zaburzenia choroba

naczyniowe zakrzepowo-

zatorowa

Zaburzenia żołądka i nudności, ból brzucha wymioty,

jelit biegunka

Zaburzenia układu reakcje

immunologicznego nadwrażliwości

Badania zwiększenie masy podwyższenie zmniejszenie

diagnostyczne ciała ciśnienia krwi masy ciała

Zaburzenia zatrzymanie

metabolizmu i płynów w

odżywiania organizmie

Zaburzenia układu ból głowy migrena

nerwowego

Zaburzenia nastrój depresyjny, zmniejszenie zwiększenie

psychiczne zmiany nastroju libido libido

Zaburzenia układu ból piersi, tkliwość powiększenie wydzielina z

rozrodczego i piersi piersi, krwawienie piersi gruczołów

śródcykliczne piersiowych,

zmiany w

wydzielinie

pochwy

Zaburzenia skóry i wysypka, rumień

tkanki podskórnej pokrzywka, guzowaty,

ostuda rumień

wielopostaciowy

zwiększone

ciśnienie krwi

U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywołać lubzaostrzyć objawy obrzęku naczynioruchowego.

U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zaobserwowano zwiększone ryzykozdarzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych w żyłach i tętnicach, w tym zawału mięśniasercowego, udaru, przemijających ataków niedokrwiennych, zakrzepicy żył i zatorów płucnych, coopisano dokładniej w punkcie 4.4.

Następujące ciężkie działania niepożądane były zgłaszane przez kobiety stosujące złożonehormonalne środki antykoncepcyjne, co opisano w punkcie 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środkiostrożności dotyczące stosowania”:

- Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe;

- Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe; - Nadciśnienie tętnicze;

- Guzy wątroby;

- Wystąpienie lub pogorszenie chorób, których związek ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest jednoznaczny: choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, padaczka, mięśniaki macicy, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, pemfigoid ciężarnych, pląsawica Sydenhama, zespół hemolityczno-mocznicowy, żółtaczka cholestatyczna;

- Ostuda;

13

- Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać odstawienia złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych do czasu powrotu wartości parametrów wątrobowych do prawidłowego poziomu;

- U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub pogarszać objawy obrzęku naczynioruchowego.

Częstość diagnozowania raka piersi jest w bardzo niewielkim stopniu zwiększona wśród kobietstosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Ponieważ rak piersi rzadko występuje u kobietponiżej 40. roku życia, wzrost liczby zdiagnozowanych przypadków jest niewielki, w porównaniu docałkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. Nie jest znany związek przyczynowo-skutkowy zestosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Więcej informacji można znaleźć wpunktach 4.3 i 4.4.

U pacjentek z hirsutyzmem, u których ostatnio pojawiły się lub nasiliły objawy choroby (nowotwórwytwarzający androgeny, defekt enzymów nadnerczowych) konieczna jest diagnoza różnicowa.

Interakcje

Krwawienie przełomowe i (lub) nieskuteczność metody antykoncepcyjnej mogą wynikać z interakcjiinnych leków (induktorów enzymów) z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5).

Wpływ na wyniki badań

Może wystąpić przyspieszone opadanie krwinek (OB) bez objawów chorobowych. Odnotowano takżezwiększenie stężenia jonów miedzi i żelaza w surowicy, jak również aktywności fosfatazy zasadowejleukocytów.

Inne zaburzenia metaboliczne

W pojedynczych przypadkach mogą wystąpić zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego i tryptofanu.

Ze względu na skład, przyjmowany regularnie produkt leczniczy Cyprodiol ma działanieantykoncepcyjne. Przyjmowanie produktu leczniczego w sposób nieregularny może prowadzić dorozregulowania cyklu miesięcznego. Regularne przyjmowanie produktu leczniczego Cyprodiol jestbardzo ważne, ponieważ zapobiega zaburzeniom cyklu miesięcznego i ciąży (ze względu na możliwywpływ cyproteronu octanu na płód).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszystkie możliwe objawy niepożądaneniewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

ul. Al. Jerozolimskie 181C 02 - 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

4.9 Przedawkowanie

Brak informacji o przypadkach przedawkowania u ludzi. Ogólne doświadczenia zebrane w trakciestosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych wskazują na możliwość wystąpienia

14

następujących objawów: nudności, wymioty, niespodziewane krwawienie z pochwy. Krwawienie zodstawienia może wystąpić nawet u dziewcząt przed pierwszą miesiączką, jeśli omyłkowo przyjęłyten produkt leczniczy. Nie istnieje odtrutka; w razie konieczności, należy zastosować leczenieobjawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antyandrogeny i estrogeny; cyproteron i estrogenykod ATC: G03HB01

Gruczoł łojowy jest androgenozależny. Trądzik i łojotok są spowodowane między innymizaburzeniem czynności gruczołów łojowych, wywołanym zwiększoną wrażliwością obwodową lubzwiększonym stężeniem androgenów w osoczu. Obie substancje czynne produktu leczniczegoCyprodiol wykazują korzystne działanie terapeutyczne. Cyproteronu octan kompetycyjnie wypieraandrogeny w narządach docelowych i w ten sposób odwraca działanie androgenu. Stężenieandrogenów w osoczu jest zmniejszane poprzez działanie przeciwgonadotropowe. Działanie to jestwzmacniane przez etynyloestradiol, który prowadzi do zwiększenia syntezy globuliny wiążącejhormony płciowe (SHBG). Zmniejszeniu ulega stężenie androgenów obecnych w osoczu w postaciwolnej. Leczenie produktem leczniczym Cyprodiol prowadzi zwykle do wyleczenia zmiantrądzikowych po 3-4 miesiącach. Przetłuszczenie skóry i włosów ustępuje szybciej. Łysienieandrogenne również ulega zmniejszeniu. W przypadku leczenia hirsutyzmu, kobietę należypoinformować, że pierwsze efekty następują powoli. Nie odnotowano zauważalnych efektów leczeniapo czasie krótszym niż kilka miesięcy.

Cyproteronu octan jest także silnym progestagenem, który wykazuje działanie antykoncepcyjnew skojarzeniu z etynyloestradiolem. Działanie to oparte jest na współdziałaniu mechanizmówcentralnych i obwodowych, z których najważniejsze polega na hamowaniu owulacji oraz zmianiewydzieliny szyjki macicy. Ponadto, wskutek zmian morfologicznych i enzymatycznych, endometriumstwarza krańcowo niekorzystne warunki do zagnieżdżenia zarodka.

Działanie antykoncepcyjne rozpoczyna się pierwszego dnia przyjmowania tabletek.

Oponiak

Na podstawie wyników francuskiego, epidemiologicznego badania kohortowego zaobserwowanozależność między skumulowaną dawką cyproteronu octanu i występowaniem oponiaka. Badanieopierało się na danych francuskiego, narodowego funduszu ubezpieczeń zdrowotnych (CNAM)i obejmowało populację 253 777 kobiet stosujących 50-100 mg cyproteronu octanu w postaci tabletek.Częstość występowania oponiaków leczonych chirurgicznie lub z zastosowaniem radioterapiiporównano u kobiet narażonych na duże dawki cyproteronu octanu (dawka skumulowana ≥3 g) ikobiet, które były narażone w mniejszym stopniu na cyproteronu octan (dawka skumulowana <3 g).Wykazano związek między skumulowaną dawką a występowaniem oponiaka.

Skumulowana dawka

cyproteronu octanu

Współczynnik częstości

(pacjentolata)

HRkor (95% CI)a

Niewielka ekspozycja (<3 g) 4,5/100 000 Ref.

Ekspozycja ≥3 g 23,8/100 000 6,6 [4,0-11,1]

12 do 36 g 26/100 000 6,4 [3,6-11,5]

36 do 60 g 54,4/100 000 11,3 [5,8-22,2]

ponad 60 g 129,1/100 000 21,7 [10,8-43,5]

a Skorygowany w oparciu o wiek jako zmienną zależną od czasu i estrogen w chwili włączenia

15

Na przykład skumulowana dawka 12 g może odpowiadać rocznemu leczeniu z zastosowaniem dawki 50 mg/dobę przez 20 dni każdego miesiąca.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Cyproteronu octan (CPA)

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, cyproteronu octan jest całkowicie wchłaniany w szerokim zakresie dawek. Poprzyjęciu produktu leczniczego Cyprodiol maksymalne stężenie w surowicy wynosi 15 ng CPA/ml po1,6 godziny.

Całkowita biodostępność cyproteronu octanu wynosi 88%. Względna biodostępność cyproteronuoctanu z produktu leczniczego Cyprodiol wyniosła 109% w porównaniu z wodną zawiesinąmikrokrystaliczną.

Dystrybucja

W osoczu cyproteronu octan jest dostępny prawie wyłącznie w postaci związanej z białkami. Około3,5 – 4% cyproteronu octanu jest dostępne w postaci wolnej; reszta wiąże się z albuminami. Wiązaniecyproteronu octanu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG, ang. Sex Hormone BindingGlobulin) nie zostało udowodnione, zatem zmiany w stężeniu SHBG wywołane etynyloestradiolemtakże nie wywierają wpływu na farmakokinetykę cyproteronu octanu.

Metabolizm

Cyproteronu octan jest metabolizowany poprzez różne szklaki metaboliczne, w tym poprzezhydroksylację i koniugację. Głównym metabolitem w ludzkim osoczu jest 15â-hydroxy-CPA.

Wydalanie

Stężenie w osoczu zmniejsza się dwufazowo. Okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 0,8 godzinyi 2,3 dnia. Klirens cyproteronu octanu wynosi 3,6 mlmin-1kg mc.-1.

Część podanej dawki cyproteronu octanu jest wydalana w postaci niezmienionej z żółcią. Znacznaczęść dawki jest wydalana w postaci metabolitów przez nerki i z żółcią w stosunku 3:7 z okresempółtrwania wynoszącym 1,9 dnia. Wydalanie metabolitów z osocza odbywa się z podobną szybkością(okres półtrwania wynosi 1,7 dnia).

Stan stacjonarny

Z powodu długiego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji cyproteronu octanu, możnaoczekiwać kumulowania się cyproteronu octanu w osoczu podczas codziennego stosowania w trakciejednego cyklu. Średnie maksymalne stężenie wzrasta z 15 ng/ml (dzień 1.) do 21 ng/ml i 24 ng/ml nakoniec odpowiednio pierwszego i trzeciego cyklu leczenia. Stan stacjonarny osiągnięty jest po ok. 10dniach. Podczas długotrwałego leczenia, stężenie cyproteronu octanu zwiększa się podczas kolejnychcykli leczenia ok. 2-2,5 krotnie.

Palenie tytoniu nie ma wpływu na farmakokinetykę cyproteronu octanu.

Etynyloestradiol (EE2)

Wchłanianie

Etynyloestradiol podawany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Po jednorazowym przyjęciuprodukt leczniczyu Cyprodiol maksymalne stężenie etynyloestradiolu wynosi ok. 80 pg/ml i występujepo 1,7 godziny.

Względna biodostępność etynyloestradiolu z produktu leczniczego Cyprodiol, w stosunku do wodnej zawiesiny mikrokrystalicznej, była praktycznie całkowita.

Dystrybucja

16

W przypadku etynyloestradiolu pozorna objętość dystrybucji wynosiła około 5 l/kg mc.Etynyloestradiol w dużym stopniu, lecz niespecyficznie wiąże się z albuminami osocza. 2% substancjijest dostępne w postaci wolnej.

Dostępność biologiczna etynyloestradiolu może zostać zmniejszona lub zwiększona przez innesubstancje lecznicze. Nie ma jednak interakcji z witaminą C, stosowaną w dużych dawkach. Powielokrotnym podaniu, etynyloestradiol indukuje wątrobową syntezę SHBG i globuliny wiążącejkortykosteroidy (CBG, ang. corticosteroid-binding globulin). Jednakże zwiększenie indukcji SHBGzależy od struktury chemicznej oraz dawki podawanego jednocześnie progestagenu. Podczas leczeniaproduktami leczniczymi podobnymi do produktu leczniczego Cyprodiol, obserwowano zwiększeniestężenia SHBG z ok. 100 nmol/l do 300 nmol/l, a stężenia CBG z ok. 50 g/ml do 95 g/ml.

Metabolizm

Etynyloestradiol jest metabolizowany podczas wchłaniania oraz podczas pierwszego przejścia przezwątrobę, co skutkuje zmniejszeniem całkowitej i zmiennej dostępności biologicznej po podaniudoustnym.

Klirens metaboliczny etynyloestradiolu z osocza określono na ok. 5 ml/min/kg mc.

W warunkach in vitro etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2oraz opartym na mechanizmie działania enzymu inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.

Wydalanie

Stężenie etynyloestradiolu w osoczu zmniejsza się dwufazowo. Okresy półtrwania wynoszą 1-2godziny i ok. 20 godzin. Z powodów analitycznych, parametry te mogą zostać oszacowane tylko popodaniu dużych dawek.

Etynyloestradiol w postaci niezmienionej nie jest wydalany. Metabolity etynyloestradiolu są wydalaneprzez nerki i z żółcią w stosunku 4:6, z okresem półtrwania ok. 1 dnia.

Stan stacjonarny

Zgodnie z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji etynyloestradiolu i dobowymdawkowaniem, odnotowano 30-40% wzrost stężenia etynyloestradiolu, w porównaniu dojednorazowego podania, osiągając stan stacjonarny po 3-4 dniach.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Etynyloestradiol

Profil toksyczności etynyloestradiolu jest dobrze poznany. U zwierząt laboratoryjnych działaniaetynyloestradiolu były ograniczone do tych związanych z rozpoznanym działaniemfarmakologicznym. Dane przedkliniczne nie ujawniają istotnego ryzyka dla ludzi poza wymienionymjuż w innych częściach Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Cyproteronu octan

Toksyczność układowa

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu dawek nie wykazały dowodów na szczególne ryzyko podczas stosowania produktu leczniczego Cyprodiol.

Wpływ toksyczny na reprodukcję, teratogenność

Podawanie dużych dawek cyproteronu octanu podczas wrażliwej na wpływ hormonów fazyróżnicowania organów płciowych powoduje feminizację płodów męskich. Obserwacja urodzonychsamców narażonych na działanie cyproteronu octanu in utero nie wykazała oznak feminizacji. Mimoto, stosowanie produktu leczniczego Cyprodiol w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Badania nadtoksycznym wpływem połączenia obu substancji czynnych na rozwój zarodka i płodu, podczasleczenia w okresie organogenezy (koniec leczenia przed ostatecznym zakończeniem różnicowaniazewnętrznych narządów płciowych) nie wykazały dowodów na potencjał teratogenny, poza znanymwpływem na różnicowanie męskich narządów płciowych.

17

Genotoksyczność, rakotwórczość

Badania cyproteronu octanu z zastosowaniem serii znanych, standardowych testów, nie wykazałydowodów na działanie mutagenne. Jednakże w dalszych badaniach cyproteronu octan powodowałtworzenie połączeń typu pomostowego w strukturze DNA (oraz zwiększenie aktywności naprawczej)w komórkach wątrobowych szczurów, małp i ludzi.

Formowanie połączeń pomostowych w strukturze DNA obserwowano w warunkach ekspozycji, któramogłaby wystąpić po zalecanej dawce terapeutycznej. W wyniku badań in vivo wzrosła liczbaprzypadków ognisk przypuszczalnie przednowotworowych komórek wątroby ze zmianami ekspresjienzymów u samic szczurów.

Znaczenie kliniczne tego odkrycia nie jest na razie pewne. Dotychczasowe doświadczenie klinicznenie wskazuje na zwiększenie liczby przypadków nowotworów wątroby.

Badania nad powstawaniem guzów (tumorogennością) u gryzoni zasadniczo nie wykazały istotnychróżnic w porównaniu z innymi steroidowymi hormonami. Jednakże należy mieć na uwadze, żesteroidy płciowe mogą powodować szybszy wzrost nowotworów i tkanek zależnych od wpływuhormonów.

Reasumując, te wyniki nie budzą wątpliwości odnośnie podawania produktu leczniczego Cyprodiolu ludzi, pod warunkiem stosowania produktu leczniczego zgodnie ze wskazaniami oraz w zalecanychdawkach.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaMaltodekstryna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol 400 Makrogol 4000 Laktoza jednowodnaSodu cytrynian

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek czarny (E 172)Żółcień chinolinowa, lak (E 104)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

18

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierające: 21 tabletek powlekanych,

2 x 21 tabletek powlekanych, 3 x 21 tabletek powlekanych, 6 x 21 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SUN-FARM Sp. z o.o.ul. Dolna 21

05-092 Łomianki

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 20903

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.01.2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04.01.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.2021

19