1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ivohart, 5 mg, tabletki powlekaneIvohart, 7,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ivohart: Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,39 mg iwabradyny chlorowodorku).

Ivohart: Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka 5 mg zawiera 50 mg laktozy jednowodnej Każda tabletka 7,5 mg zawiera 75 mg laktozy jednowodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Ivohart: tabletka powlekana barwy białej, owalna, obustronnie wypukła, z linią ułatwiającą podziałtabletki oraz z wytłoczonym oznakowaniem „5” po jednej stronie, gładka po drugiej stronie.Ivohart: tabletka powlekana barwy białej, okrągła, obustronnie wypukła z wytłoczonymoznakowaniem „7.5” po jednej stronie, gładka po drugiej stronie.

Tabletkę 5 mg można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej udorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcjiserca ≥ 70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana:

- u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków- lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocąoptymalnej dawki beta-adrenolityku.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia według klasyfikacjiNYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstośćakcji serca wynosi ≥ 75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta-adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane.(patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla różnych dawek dostępne są tabletki powlekane zawierające 5 mg i 7,5 mg iwabradyny.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjętapo dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowaniaw warunkach ambulatoryjnych.

Dawka początkowa produktu Ivohart nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy na dobę u pacjentóww wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występująobjawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynkupozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawki upacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymującanie powinna być większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy odnośnie objawów dławicy piersiowej, terapię produktem Ivohart należy przerwać.

Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylkoograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku wciągu trzech miesięcy.

Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutęlub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lubniedociśnienie, dawkowanie należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy nadobę (dwa razy na dobę po pół tabletki 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstośćakcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje sięponiżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zaleca się, aby lekarzprowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zazwyczaj zalecana dawka początkowa produktu Ivohart wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóchtygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcjiserca w spoczynku wynosi stale powyżej 60 uderzeń na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razyna dobę (pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę), jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosistale poniżej 50 uderzeń na minutę, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią,

takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie tętnicze . Jeśli częstość akcji serca wynosi od50 do 60 uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń naminutę lub u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mgdwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstość akcji serca wspoczynku zwiększy się trwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mgdwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę można zwiększyć.

Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 uderzeń na minutę lubutrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowejleku (2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. dwa razy po pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkęmożna zwiększać w razie konieczności.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyninypowyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2).

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby.Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Ivohart u pacjentów z umiarkowanienasilonym zaburzeniami czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowaniau pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacjii należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłejniewydolności serca u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i jedną tabletkę wieczorem, podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

- Częstość akcji serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę- Wstrząs kardiogenny

- Świeży zawał mięśnia sercowego

- Ciężkie niedociśnienie tętnicze (< 90/50 mm Hg)- Ciężka niewydolność wątroby

- Zespół chorego węzła zatokowego - Blok zatokowo-przedsionkowy

- Niestabilna lub ostra niewydolność serca

- Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez

stymulator serca)

- Niestabilna dławica piersiowa

- Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowepochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidoweklarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitoryproteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2)

- Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5)- Ciąża, laktacja oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilnądławicą piersiową

Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej,ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśniasercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz punkt 5.1).

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciem leczeniaproduktem Ivohart oraz u pacjentów leczonych produktem Ivohart, u których rozważa siędostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanieserii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkachambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdyczęstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrzpunkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu sercai prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczukomorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów zmigotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzłazatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrzpunkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaronlub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonychiwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego),w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularnetętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowychi podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzemw przypadku ich wystąpienia.

Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć stosunekkorzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną.

Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniamiprzewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa)oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia

Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca

Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością akcji serca w spoczynku wynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy,uczucie zmęczenia lub niedociśnienie tętnicze, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość

akcji serca utrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należy przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie produktu Ivohart w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia,zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane (patrzpunkty 4.3 i 4.5). Nie jest konieczne stosowanie szczególnych środków bezpieczeństwa podczasstosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymidihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniuz antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynęnależy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacjiNYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach.

Widzenie

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu długotrwałegoleczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczeniaw przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentówz barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z niedociśnieniem tętniczym

Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z niedociśnieniem tętniczymlekkim do umiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniemostrożności. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniemtętniczym (ciśnienie tętnicze krwi < 90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzonokardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmuzatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonaniekardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniejdawki iwabradyny.

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących lekiwydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lubprzyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne,należy ściśle monitorować czynność serca.

Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia tętniczegoW badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczbypacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo(6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, byłyprzemijające i nie wpływały na wynik leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularniemonitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko wystepującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę to znaczy lek uznaje się za„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

- Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia

(np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron).

- Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie).

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT,stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów z iwabradyną, ponieważzmniejszenie częstości akcji serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jestkonieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe lekimoczopędne): hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodowaćbradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującymdo wystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonymlub wywołanym przez substancje.

Interakcje farmakokinetyczne

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tegoizoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o lekkim, umiarkowanie silnym lub silnym działaniuhamującym na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym tenizoenzym mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizmi farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie. Badania interakcji między poszczególnymi lekamiwykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancjeo działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężenia iwabradynyw osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jakazolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe(klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazyHIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (wdawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażenie naiwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: swoiste badania nad interakcjami pomiędzylekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanieiwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca diltiazemem lubwerapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy)

oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Sok grejpfrutowy: jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie naiwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego.

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

- Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile częstość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorując częstość akcji serca.

- Leki pobudzające CYP3A4: leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum [preparaty dziurawca zwyczajnego]) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.

Inne leki stosowane jednocześnie

Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnych interakcjifarmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżejproduktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitoryreduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny(amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennegowpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny,właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwościfarmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.

W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniuz iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny,antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótkoi długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej,doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobieganiaciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie się. Badania te wykazałydziałanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.Z tego powodu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradynyjest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposóbkarmienia dziecka.

Płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdówprzeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolnościprowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o przypadkachzaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na objawy wzrokowe. Iwabradyna możepowodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła(patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczasprowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu,w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzeniapojazdów mechanicznych w nocy.

Iwabradyna nie ma wpływu na zdolność obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne nad działaniem iwabradyny z udziałem prawie 45 000uczestników. Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny, zaburzenia widzeniai bradykardia, zależą od dawki leku i są związane z działaniem farmakologicznym produktuleczniczego.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli

Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodnie znastępującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układowo- Częstość Preferowane określenie narządowa

Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często Eozynofilia chłonnego

Zaburzenia metabolizmu i Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowego weodżywiania krwi

Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia

Zawroty głowy, prawdopodobnie związanez bradykardią

Niezbyt często* Omdlenie, prawdopodobnie związane z bradykardią

Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia silnego światła)

Często Niewyraźne widzenieNiezbyt często* Podwójne widzenie

Osłabione widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoZaburzenia serca Często Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego

stopnia (wydłużony odstęp PQ w zapisie EKG)

Dodatkowe skurcze komorowe Migotanie przedsionków

Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe skurcze

nadkomorowe

Bardzo rzadko* Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy

trzeciego stopnia

Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Często Niekontrolowane ciśnienie tętnicze Niezbyt często* Niedociśnienie tętnicze, prawdopodobnie związane z bradykardią

Zaburzenia układu Niezbyt często Duszność oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Nudności

Zaparcia Biegunka Ból brzucha*

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowypodskórnej Wysypka Rzadko* Rumień

Świąd Pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często Kurcze mięśni szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne i stany Niezbyt często* Astenia, prawdopodobnie związanaw miejscu podania z bradykardią Zmęczenie, prawdopodobnie związane

z bradykardią

Rzadko* Złe samopoczucie, prawdopodobnie

związane z bradykardią

Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG

* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonejczęści pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłezmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola,dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lubzwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency).Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszymokresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzenia jako lekkie lubo umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnegoświatła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasieleczenia (77,5%). Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego alboprzerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia.

Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcyleczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą 40uderzeń na minutę lub mniej.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmującychiwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkichkontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanieprzedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupiekontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).

Leczenie

Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpieniabradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczeniaobjawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptorybeta, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztucznąelektrostymulację serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17.

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość akcji serca poprzez wybiórczei swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzłazatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość akcji serca. Lek działa wyłącznie na węzełzatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.

Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prądten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczaniereakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianachnatężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeńwidzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzeniasą opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrzpunkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawkizmniejszeniu częstości akcji serca. Analiza zmniejszenia częstości akcji serca podczas podawaniaiwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jestto zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością akcji serca poniżej40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8).

Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości akcjiserca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszeniaobciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu naprzewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lubrepolaryzację komór:

– w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT;

– u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciurandomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupąkontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupąkontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4 111 pacjentów z przewlekłąstabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 przyjmowało iwabradynę.

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu nawszystkie parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 – 4 tygodniach leczenia. Potwierdzonotakże skuteczność leku w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść leku w dawce 5 mgdwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą atenolol.Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasutrwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawkiiwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testuwysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanieprzeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej.Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniachstwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czas trwaniawysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas dowystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzonozmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowaniaiwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentówleczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skutecznośćw stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku byłanajmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentówleczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skutecznościiwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku),natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny byłymaksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów,u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mgraz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzinpo doustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znamienną dodatkowąskuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadówdławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasudo obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95%CI [1,0–1,7]; p=0,012). Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresiedrugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdytaka dodatkowa skuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godzinypo doustnym przyjęciu iwabradyny).

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające 3 lub 4miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancjifarmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska ”z odbicia”

po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradynybyło związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości akcji serca oraz znamiennymzmniejszeniem iloczynu częstości akcji serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynkuoraz podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowy opór naczyniowy był nieznacznyi klinicznie nieistotny.

Utrzymujące się zmniejszenie częstości akcji serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradynąprzez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenia glukozy czymetabolizm lipidów.

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentówz cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.

U 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory(LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentówotrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie z punktami końcowymiBEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowił złożony punkt końcowy, który obejmowałzgon z przyczyn sercowonaczyniowych, hospitalizację z powodu świeżego zawału mięśnia sercowegolub hospitalizację z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazałoróżnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupieotrzymującej iwabradynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względneiwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945).

W randomizowanej (n=1 507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nierozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacjiz powodu świeżego zawału mięśnia sercowego lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versusplacebo 15,5%, p=0,05).

Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bezklinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię.Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwarazy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę].Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowylub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstościwystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniudo grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silneinhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.

Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lubwyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzykoiwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiowąklasy ≥ I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,11, p=0,110). Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniemz zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonymz udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥ 4tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewejkomory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę.

U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub)antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%).W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę.Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnimzmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupąotrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znamienne względne zmniejszenie ryzyka o 18%odnośnie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składały się zgon z przyczynsercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnikryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcialeczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwszorzedowy punkt końcowymiały głównie wpływ wyniki dotyczace niewydolności serca, hospitalizacji z powodu nasilenianiewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgonów z powoduniewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).

Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty oraz drugorzędowepunkty końcowe

Pierszorzędowy złożony punkt

końcowy

Komponenty:

- Zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych –

Hospitalizacja z powodu

nasilenia niewydolności serca

Inne drugorzędowe punkty

końcowe:

- Zgon z wszystkich przyczyn

- Zgon z powodu

niewydolności serca

- Hospitalizacja z

jakiejkolwiek przyczyny

- Hospitalizacja z przyczyn

sercowo-naczyniowych

Iwabradyna Placebo Współczynnik Wartość p

(N=3 241) (N=3 264) ryzyka [95% CI]

n (%) n (%)

793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001

449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128

514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,0001

503 (15,52)

113 (3,49)

552 (16,91)

151 (4,63)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,092

0,014

1 231 (37,98) 1 356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003

977 (30,15) 1 122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002

Redukcję odnośnie pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnieod płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennejniewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowanowiększą redukcję w pierwszorzędowym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka:0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz dla innych drugorzędowych punktów końcowych, w tymzgonu zwszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166).Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacjiogólnej.

Znaczący wpływ na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentówotrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupiepacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkębeta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwszorzędowegozłożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innychdrugorzędowych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca(współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca(współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).

Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności serca według NYHA, odnośnie ostatniookreślonej wartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę, w porównaniu do 776 (24%)pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebranepodczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynnościsystemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (elektroretinogram, statycznai kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonychiwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazałyjakiejkolwiek retinotoksyczności.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku 1-3 lata i 63 –w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u którychstosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1).Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy,0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała< 40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Dawki byłydostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc.dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę.

W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę.Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanymbadaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników.Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupieiwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91 ; 50,30]).

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razyna dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała < 40 kg i 3-18 lat z masąciała ≥ 40 kg.

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3%w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresieklasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo.Poprawy te nie były znamienne statystycznie.

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca.

Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny anidługookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszeniachorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań iwabradyny we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań iwabradyny u dzieciw wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalnaw wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzonobiokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny, czynnymetabolit u ludzi.

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężeniew osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględnadostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszegoprzejścia w jelitach i wątrobie.

Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na lek w osoczu o około20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszeniamiędzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie równowagiwynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałympodawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmiennościCV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml(współczynnik zmienności CV= 38%).

Biotransformacja

Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacjiwyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodnaN-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji nasubstancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4.Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznieistotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne,aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancjiw osoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogąmieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Wydalanie

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirenswynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnymstopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaciniezmienionej.

Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do24 mg.

Szczególne populacje

- Osoby w wieku podeszłym: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2).

- Zaburzenie czynności nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982 (patrz punkt 4.2).

- Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child Pugh do 7 punktów w skali Child Pugh) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne są zbyt ograniczone dane, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

- Dzieci i młodzież: profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi wykazała, żeczęstość akcji serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz S18982 w osoczu, dla dawek do 15 – 20 mg dwa razy na dobę. Po większych dawkach, zmniejszenieczęstości akcji serca nie jest dłużej proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje siętendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie na iwabradynę podczas jej podawaniaw skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia

częstości akcji serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnym podawaniu iwabradynyi inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5). Związek międzywłaściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do związku międzywłaściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nadtoksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płcimęskiej lub żeńskiej. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresieorganogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazanozwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodów zwrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.

U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przezokres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związanez wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznymiwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy Ih aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, którez kolei wykazują duże podobieństwo do prądu If pełniącego rolę stymulatora serca.

Inne badania nad działaniem leku po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym nie wykazały klinicznie istotnych zmian.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi.

Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brak zagrożenia dla środowiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza 6 cp (E464)Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 6000 (E1521)Magnezu stearynian (E470b)Glicerol (E422)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Opakowania po: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bausch Health Ireland Limited3013 Lake Drive

Citywest Business CampusDublin 24, D24PPT3Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

23975, 23976

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12/05/2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10/11/2020