CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metcrean XR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Metcrean XR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Metcrean XR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Metcrean XR, 500 mg: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 500 mg metforminy

chlorowodorku, co odpowiada 390 mg metforminy.

Metcrean XR, 750 mg: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 750 mg metforminy

chlorowodorku, co odpowiada 585 mg metforminy.

Metcrean XR, 1000 mg: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1000 mg metforminy

chlorowodorku, co odpowiada 780 mg metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Metcrean XR, 500 mg: białe lub prawie białe tabletki o kształcie kapsułki, dwustronnie wypukłe z

napisem „M2” po jednej stronie.

Metcrean XR, 750 mg: białe lub prawie białe tabletki o kształcie kapsułki, dwustronnie wypukłe z

napisem „750” po jednej stronie.

Metcrean XR, 1000 mg: białe lub prawie białe tabletki o owalnym kształcie, dwustronnie wypukłe z

napisem „1000” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą.

Metcrean XR można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami

przeciwcukrzycowymi lub insuliną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

1

W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w leczeniu

cukrzycy typu 2

− U pacjentów rozpoczynających leczenie metforminy chlorowodorkiem zazwyczaj dawka początkowa

produktu Metcrean XR wynosi 500 mg lub 750 mg raz na dobę podczas wieczornego posiłku. Po 10-15

dniach należy dostosować dawkę na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi. Stopniowe

zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym.

Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg na dobę.

− Dawkę należy zwiększać o 500 mg w odstępach 10-, 15-dniowych do dawki maksymalnej 2000 mg

stosowanej raz na dobę razem z wieczornym posiłkiem.

− U pacjentów już leczonych metforminą dawka początkowa produktu Metcrean XR powinna być

równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

− Metcrean XR 1000 mg jest wskazany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów aktualnie leczonych

metforminy chlorowodorkiem w dawce 1000 mg lub 2000 mg. Metcrean XR 1000 mg należy

przyjmować raz na dobę podczas wieczornego posiłku. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2000 mg

na dobę.

− Jeśli podawanie metforminy chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz na

dobę nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, można zamienić produkt na standardowy

metforminy chlorowodorek o natychmiastowym uwalnianiu, w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę.

− U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę w postaci tabletek o

natychmiastowym uwalnianiu nie zaleca się zamiany na Metcrean XR.

− W przypadku zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na Metcrean XR należy

odstawić poprzednio stosowany lek i zastosować Metcrean XR w dawce określonej powyżej.

W skojarzeniu z insuliną

Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężenia

glukozy we krwi. Zwykle stosowana dawka początkowa produktu Metcrean XR to 500 mg (1 tabletka

Metcrean XR, 500 mg) stosowana raz na dobę podczas wieczornego posiłku, natomiast dawkę insuliny

ustala się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

Po ustaleniu dawki można rozważyć zastosowanie Metcrean XR 750 mg lub

1000 mg.

W przypadku pacjentów już leczonych insuliną i metforminą dawka Metcrean XR powinna być

równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, do

maksymalnej dawki 2000 mg stosowanej raz na dobę z wieczornym posiłkiem. Dawkę insuliny ustala

się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

2

Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkę metforminy

należy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularna

kontrola czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę,

a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia

czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co

3–6 miesięcy.

GFR ml/min Całkowita maksymalna dawka

dobowa

Dodatkowe okoliczności

60–89 2000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na

pogarszającą się czynność nerek.

45–59 2000 mg Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia

metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej

30–44 1000 mg

(patrz punkt 4.4).

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.

< 30 - Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież

Z powodu braku odpowiednich danych produktu Metcrean XR nie należy stosować u dzieci.

Sposób podawania

Metcrean XR należy przyjmować podczas posiłku. Tabletki połykać w całości. Tabletek nie należy żuć,

dzielić ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na metforminę lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku wymienioną w punkcie

6.1.

− Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica

ketonowa).

− Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.

− Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min).

− Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak: odwodnienie,

ciężkie zakażenie, wstrząs.

3

− Choroby mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek (szczególnie choroby o ostrym przebiegu lub

zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność

oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.

− Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej

w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu

oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do

kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)

należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,

które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub

NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność

wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z

niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać

kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.

Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów

mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów

pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od

wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi

(< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej

i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych

odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i

należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz

punkt 4.3.

Czynność mięśnia sercowego

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolności

nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca,

4

jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z

ostrą i niewyrównaną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii

wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy

mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania

obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić

podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona

stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zabieg chirurgiczny

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w

znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie

wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz

dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Inne ostrzeżenia

Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety z regularnym przyjmowaniem węglowodanów

w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną.

Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne typowe dla cukrzycy.

Sama metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana w

skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne

sulfonylomocznika lub meglitynidy).

Otoczka tabletki może być widoczna w stolcu. Należy poinformować pacjenta o tym, że jest to

normalne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Niezalecane jednoczesne stosowanie:

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w

przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie

wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić

5

podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona

stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania:

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może

zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym

selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny

II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania

takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności

nerek.

Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy (podawane

ogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki)

Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia.

W razie potrzeby w czasie leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi i po ich

odstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy.

Nośniki kationu organicznego (OCT)

Metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2.

Łączne stosowanie metforminy z:

- inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy,

- induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję żołądkowo-jelitową i

skuteczność metforminy,

- inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim,

wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić

do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

- inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność i

wydalanie przez nerki metforminy.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ

w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężenie metformin w osoczu może

się zwiększyć. Należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT

mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca stała) wiąże się ze

zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową.

6

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone

ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na

przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).

Pacjentki z cukrzycą, które są w ciąży lub planują ciążę nie powinny przyjmować metforminy. Należy

stosować insulinę i dążyć do utrzymania stężeń glukozy we krwi w zakresie jak najbardziej zbliżonym

do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych u płodu.

Laktacja

Metformina przenika do mleka matki. U noworodków i niemowląt karmionych piersią nie

obserwowano żadnych działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone dane, nie zaleca się

karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy

podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania

objawów niepożądanych u dziecka.

Płodność

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura przy dawkowaniu

metforminy w dawkach nawet do 600 mg/kg/dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od

maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię

ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na

zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania

metforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika,

insulina lub meglitynidy).

4.8 Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktów zawierających metforminę

do obrotu wskazują, że działania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o

przedłużonym uwalnianiu są podobne pod względem rodzaju i ciężkości do obserwowanych u

pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, wymioty, biegunka, ból

brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobiegania ich

wystąpieniu zaleca się powolne zwiększanie dawki.

7

W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Częstość ich

występowania zdefiniowano następująco:

bardzo często: ≥1/10

często: ≥1/100, <1/10

niezbyt często: ≥1/1000, <1/100

rzadko ≥1/10 000, <1/1000

bardzo rzadko: <1/10 000

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione

zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz: punkt 4.4), zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 ze

zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. U pacjenta z

niedokrwistością megaloblastyczną należy rozważyć taką etiologię.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i

utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości

przypadków przemijają samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w czasie

posiłku lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku w przewodzie

pokarmowym.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby

lub zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: reakcje skórne takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania

8

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów

Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21

301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie obserwowano hipoglikemii podczas stosowania metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g,

jednakże w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie

metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może prowadzić do kwasicy mleczanowej.

Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego.

Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; leki hipoglikemizujące, pochodne biguanidu.

Kod ATC: A 10 BA 02

Mechanizm działania

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza

stężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie

powoduje hipoglikemii.

Metformina ma trzy mechanizmy działania przeciwcukrzycowego:

1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy,

2) zwiększa wrażliwość na insulinę w mięśniach, wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej

zużycie,

3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu.

Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników

glukozy przez błony komórkowe (GLUT − ang. glucose transporters).

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych zastosowanie metforminy łączyło się ze stabilizacją lub niewielkim spadkiem

masy ciała.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina w postaci tabletek o natychmiastowym

uwalnianiu wywiera korzystny wpływa na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i

długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w postaci o natychmiastowym

uwalnianiu i w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu

9

frakcji LDL i trójglicerydów. Podobne działanie nie zostało wykazane w przypadku postaci o

przedłużonym uwalnianiu. Prawdopodobnie z powodu wieczornej pory podawania może wystąpić

zwiększenie stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Prospektywne, randomizowane badanie (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study - UKPDS)

wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych na

cukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym

uwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą.

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym

leczeniu tylko dietą wykazała:

− istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych: w grupie leczonej metforminą

(29,8 zdarzeń/1000pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (43,3 zdarzeń/1000

pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi

sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000pacjento-lat), p = 0,0034,

− istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej

metforminą 7,5 zdarzeń/1000pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 12,7 zdarzeń/

1000 pacjento-lat, p = 0,017,

− istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą

13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-

lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi

sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,021).

− istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej

metforminą 11 zdarzeń/1000pacjento-lat, w grupie leczonej samą dietą 18 zdarzeń/1000pacjento-lat

(p = 0,01).

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną

sulfonylomocznika nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.

U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1, zastosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, ale nie

potwierdzono oficjalnie korzyści klinicznych takiego skojarzonego leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tabletki o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie metforminy jest istotnie

opóźnione w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu, a maksymalne stężenie

10

występuje po 7 godz. (Tmax). Maksymalne stężenie metforminy podawanej w tabletkach o

natychmiastowym uwalnianiu występuje po 2,5 godz. (Tmax).

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax

i AUC) nie wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Wartość AUC po jednorazowym podaniu

doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest

podobna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek

o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę.

Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC metforminy chlorowodorku w postaci tabletek

o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanej przy

podawaniu metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.

W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo AUC zmniejsza się o 30% (bez

wpływu zarówno na Cmax, jak i Tmax ).

Skład posiłków nie ma prawie żadnego wpływu na średnie wchłanianie metforminy z produktu

o przedłużonym uwalnianiu.

Po wielokrotnym podawaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

w dawkach do 2000 mg nie obserwowano żadnej kumulacji leku.

Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym

uwalnianiu 750 mg, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynoszące 1193 ng/ml

występuje średnio po około 5 godzinach (w zakresie od 4 do 12 godzin). Wykazano, że u zdrowych

ochotników, na czczo i po posiłku, metformina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 750 mg,

w dawce 1500 mg jest biorównoważna z dawką 1500 mg metforminy w postaci tabletek o

przedłużonym uwalnianiu 500 mg pod względem Cmax i AUC.

Po jednorazowym podaniu doustnym metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 1000mg po posiłku, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynoszące 1214 ng/ml, występujeśrednio po około 5 godzinach (w zakresie od 4 do 10 godzin). Wykazano, że u zdrowych ochotników,na czczo i po posiłku, metformina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg jestbiorównoważna z dawką 1000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 500 mgpod względem Cmax i AUC.

W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg po posiłku, AUC zwiększa się o

77% (Cmax zwiększa się o 26%, a Tmax wydłuża się nieznacznie, o około 1 godzinę).

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów.

Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym

czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia

objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l.

11

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych

metabolitów metforminy u ludzi.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana w

wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywisty

okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godz.

W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu

kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia

metforminy w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brak

wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z

pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy rozważyć na podstawie

skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących

bezpieczeństwa stosowania leku, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcynogenności

i toksycznego wpływu na rozród nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna

Hypromeloza (K200 M)

Powidon (K-90 F)

Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Metcrean XR, 500 mg: 3 lata

Metcrean XR, 750 mg: 2 lata

12

Metcrean XR, 1000 mg: 2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywani

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku, zawierające 30, 60 lub 90 tabletek o

przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.

ul. Krakowiaków 65

02-255 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Metcrean XR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 25596

Metcrean XR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 25597

Metcrean XR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 25598

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

15.10.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

13