CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mycofit, 250 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda

Kapsułki mają barwę jasnoniebieską do brzoskwiniowej, wielkość „1”, są twarde,żelatynowe, z napisem „MMF” wytłoczonym na szczycie i „250” na trzonie, zawierają białydo białawego proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Mykofenolan mofetylu jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporynąi kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u pacjentów, którzyotrzymali allogeniczne przeszczepy nerki, serca lub wątroby.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przezodpowiednio wykwalifikowanych specjalistów w dziedzinie transplantologii.

Dawkowanie:

Stosowanie po przeszczepieniu nerki:

Dorośli:

Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu powinno być rozpoczęte w ciągu 72 godzin poprzeszczepieniu. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawanadwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat):

Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m2 podawana doustnie dwa razy nadobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 2 g). Kapsułki mykofenolanu mofetylu mogą byćprzepisane tylko pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m2.Pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m2 można przepisać mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5g). Pacjentom, którzy mają powierzchnię ciała powyżej 1,5 m2 można przepisać mykofenolanmofetylu w kapsułkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Z uwagi na to, żew tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują

z większą częstością (patrz punkt 4.8), konieczne może się okazać czasowe zmniejszeniedawki lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego. Należy wziąć pod uwagę istotneczynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.

Dzieci < 2 lata:

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczegou dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanegodawkowania, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej.

Stosowanie po przeszczepieniu serca:

Dorośli:

Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu powinno być rozpoczęte w ciągu 5 dni poprzeszczepieniu. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 gpodawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież:

Nie ma danych dotyczących stosowania u dzieci po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:

Dorośli:

Mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni poprzeszczepieniu wątroby, natomiast doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należyrozpocząć, gdy tylko może być tolerowane. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniuwątroby wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież:

Nie ma danych dotyczących stosowania u dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Osoby w podeszłym wieku :

Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniunerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby jest równieżodpowiednia dla pacjentów w wieku podeszłym.

Niewydolność nerek:

U pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek(przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m2), poza okresem bezpośrednio poprzeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g stosowanej dwa razyna dobę. Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u którychwystępuje opóźnienie w podjęciu czynności przez przeszczepiony narząd, nie jest wymaganazmiana dawkowania (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów poprzeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Ciężka niewydolność wątroby:

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u którychwystępuje ciężkie uszkodzenie miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów poprzeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.

Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu:

Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu.Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA, dlatego niejest wymagane zmniejszenie dawkowania lub zaprzestanie stosowania mykofenolanu

mofetylu. Nie ma podstaw do zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu po wystąpieniuodrzucenia przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczasodrzucania przeszczepionej wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lubopornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcamiprzeszczepów.

Sposób podawania

Stosowanie doustne.

Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jegopodawania.

Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów ikrólików, aby uniknąć wdychania i bezpośredniego kontaktu ich zawartości ze skórą lubbłonami śluzowymi, kapsułek Mycofit nie należy otwierać ani rozgniatać. Jeżeli dojdzie dotakiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłąwodą.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Mycofit nie powinien być podawany pacjentom z nadwrażliwością namykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniuproduktu Mycofit (patrz punkt 4.8).

Nie należy podawać produktu Mycofit kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosująmetod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6).

Leczenia produktem Mycofit u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząćbez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie lekupodczas ciąży (patrz punkt 4.6).

Produktu Mycofit nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innejmetody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6).

Produkt Mycofit nie powinien być podawany kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nowotwory

Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonejproduktami leczniczymi, obejmującej mykofenolan mofetylu, narażeni są na podwyższoneryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, w szczególności skóry (patrz punkt 4.8).Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związanez intensywnością i okresem trwania immunosupresji niż z podawaniem jakiegokolwiekkonkretnego produktu leczniczego. Głównym zaleceniem, aby zmniejszyć ryzykowystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promienisłonecznych i UV przez stosowanie odpowiedniej odzieży ochronnej oraz filtrówprzeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Zakażenia

Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne, w tym leczenie mykofenolanemmofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwoju zakażeń oportunistycznych (zakażeńbakteryjnych, wirusowych, pasożytniczych i grzybic), zakażeń, które mogą prowadzić dozgonu lub posocznicy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnychzakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub Coraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK,postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszanoprzypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielamipacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Zakażenia te są często związane zsilniejszym całkowitym działaniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lubśmiertelnych przypadków. Lekarze powinni wziąć ten fakt pod uwagę w diagnostyceróżnicowej u immunosupresyjnych pacjentów z postępującymi objawami niewydolnościnerek i powikłań neurologicznych.

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii w związku z nawaracającymi zakażeniamiu osób przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu naalternatywny lek immunosupresyjny powodowała powrót poziomu immunoglubulin IgG dowartości normalnych. Pacjenci przyjmujący mykofenolan mofetylu u których występująnawracające infekcje powinni kontrolować poziom immunoglobulin w surowicy.W przypadku wystąpienia utrzymującej się istotnej klinicznie immunoglobulinemii rozważyćnależy podjęcie odpowiedniego leczenia biorąc uwagę cytostatyczne działanie kwasumykofenylowego na limfocyty T i B.

Zgłaszano przypadki rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci przyjmujących mykofenolanmofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tychprzypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowałapoprawę objawów ze strony układu oddechowego. Ryzyko wystąpienia rozstrzenia oskrzelimoże być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca.Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc,niektóre z nich były śmiertelne (patrz punkt 4.8). Zaleca się aby pacjenci u których wystąpiąobjawy płucne takie jak uporczywy kaszel i duszności zostali poddani badaniu.

Krew i układ odpornościowy

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować w kierunkuneutropenii, która może być związana z samym stosowaniem mykofenolanu mofetylu, lekówtowarzyszących, zakażeniami wirusowymi lub może być wynikiem współistnienia tychczynników. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu należy wykonywać pełnebadanie morfologii krwi raz w tygodniu w ciągu pierwszego miesiąca, dwa razy na miesiącw drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszegoroku. W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytówobojętnochłonnych < 1,3 x 103/µl), właściwe może okazać się przerwanie bądź odstawieniemykofenolanu mofetylu.

Odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA – ang. pure red cellaplasia) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi. Mechanizm indukcji tego procesu przez mykofenolan mofetylu nie jestznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki przyjmowanego leku lub po przerwaniuterapii mykofenolanem mofetylu. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu należy podjąćdokładnie obserwując biorców przeszczepu, w celu zminimalizowania ryzyka odrzuceniaprzeszczepionego organu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować o koniecznościniezwłocznego zgłoszenia wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpieniasiniaków, krwawienia lub jakichkolwiek innych objawów niewydolności czynności szpiku.

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcieleczenia mykofenolanem mofetylu. Należy unikać stosowania żywych atenuowanychszczepionek (patrz punkt 4.5). Korzystne może być szczepienie przeciwko wirusowi grypy.Należy wziąć pod uwagę krajowe wytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Przewód pokarmowy

Stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością występowaniaobjawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadkówowrzodzeń, krwawień i perforacji, u pacjentów z czynną, poważną chorobą przewodupokarmowego, mykofenolan mofetylu należy stosować z ostrożnością.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu)dlatego też należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoboremtransferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.

Interakcje

Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego zeschematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np.takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienićogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyżmogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu Mycofit (patrzpunkt 4.5). W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimuslub odwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnieniaodpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np.ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniemleku wchodzącego w interakcje).

Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż nieprzeprowadzono badań dotyczących podawania produktów leczniczych w takim skojarzeniu.

Dotychczas nie określono stosunku ryzyka do korzyści stosowania mykofenolanu mofetyluw skojarzeniu z syrolimusem (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektórezakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodupokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz patrzpunkt 4.8).

Działanie teratogenne

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu naMMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od 45% do49%) i wady wrodzone (szacowany poziom od 23% do 27%). Z tego względu produktMycofit jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metodyzapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostaćpoinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6(np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczeniaproduktem Mycofit. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdająsobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznejantykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży.

Antykoncepcja (patrz punkt 4.6)

Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wadwrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkichstarań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego

kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycofit, w trakcieleczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jednąskuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jestcałkowite powstrzymywanie się od współżycia . Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóchuzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ichdziałania i niezamierzonej ciąży.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.

Materiały edukacyjne

Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkoweważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiałyedukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyćwzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą poraddotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących koniecznościwykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczymoraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzykuzwiązanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni pozaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcieleczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Acyklowir

Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z acyklowirem obserwowanowiększe stężenie acyklowiru w osoczu w porównaniu z podawaniem acyklowiru wmonoterapii. Zmiany w farmakokinetyce (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG(fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie uważa się, że mają znaczenie kliniczne.Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zwiększenie stężenia zarównoMPAG, jak i acyklowiru w osoczu, istnieje potencjalne niebezpieczeństwo konkurencji osekrecję cewkową między mykofenolanem mofetylu i acyklowirem, jak i jego prekursorami,np. walacyklowirem, wskutek czego może nastąpić dalsze zwiększenie stężenia obusubstancji.

Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej (ang. PPIs –

Proton Pump Inhibitors)

Zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji kwasu mykofenolowego (MPA), gdy produktMycofit podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenekmagnezu i glinu i inhibitorami pompy protonowej, w tym lansoprazolem i pantoprazolem.Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czyteż utraty przeszczepu u pacjentów stosujących Mycofit równocześnie z inhibitorami pompyprotonowej i bez tych inhibitorów. Wyniki te można ekstrapolować na wszystkie lekizobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnegopodawania produktu Mycofit z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niżwtedy, gdy produkt Mycofit podawano z inhibitorami pompy protonowej.

Produkty lecznicze wpływające na krążenie wrotne wątroby (np. cholestyramina,

cyklosporyna A, antybiotyki)

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wpływają nakrążenie wrotne wątroby, z uwagi na potencjalne ryzyko zmniejszenia skutecznościmykofenolanu mofetylu.

Cholestyramina

Po jednorazowym podaniu dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym osobom, wcześniejleczonych cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, nastąpiło zmniejszeniewartości AUC dla MPA o 40% (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu

i cholestyraminy, gdyż istnieje potencjalne ryzyko obniżenia skuteczności mykofenolanumofetylu.

Cyklosporyna A

Mykofenolan mofetylu nie ma wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA).Natomiast w przypadku zaprzestania jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należyspodziewać się zwiększenia wartości AUC dla MPA o około 30%. CsA wpływa na krążeniejelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorcówprzeszczepionej nerki leczonych produktem Mycofit i CsA, w porównaniu do pacjentówotrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu Mycofit (patrz równieżpunkt 4.4). I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA nainny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie

jelitowo-wątrobowe MPA.

Antybiotyki eliminujące bakterie wytwarzające β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki zgrupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążeniejelitowo-wątrobowe MPAG / MPA, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia ekspozycjiogólnoustrojowej MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:

Ciprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym

Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepunerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny wpołączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się podczas stosowaniaantybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany wstężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.Z tego względu, zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu,gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo tonależy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótkiokres po zakończeniu antybiotykoterapii.

Norfloksacyna i metronidazol

U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnegopodania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenienorfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30%po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Produkty lecznicze wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan)

Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jegoekspozycję. Zalecana jest zatem ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie zlekiem Mycofit.

Izawukonazol

Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie wartościAUC0-∞ MPA o 35%.

Telmisartan

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu Mycofit skutkowało zmniejszeniem steżeńMPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresjiPPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisomeproliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność UGT1A9.Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących Mycofit z, lub bez, jednoczesnego stosowaniatelmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.

Gancyklowir

W oparciu o wyniki badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawkimykofenolanu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz znany wpływ niewydolności nerekna farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, przewiduje się,że jednoczesne podanie obu leków (które konkurują ze sobą o mechanizmy sekrecjicewkowej) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy spodziewaćsię istotnej zmiany farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest konieczna zmiana dawkowaniamykofenolanu mofetylu. U pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących mykofenolanmofetylu jednocześnie z gancyklowirem lub jego prekursorami, np. walgancyklowirem,należy dokładnie stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, apacjentów uważnie monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnyminie wywiera wpływu na ich farmakokinetykę oraz farmakodynamikę (patrz punkt 5.2).

Ryfampicyna

U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanumofetylu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji (AUC0-12) na MPA o 18%do 70%. Zaleca się monitorowanie ekspozycji na MPA i odpowiednie dostosowanie dawkimykofenolanu mofetylu, w celu utrzymania klinicznej skuteczności, gdy równocześnie podajesię ryfampicynę.

Sewelamer

Zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12 MPA o odpowiednio 30% i 25%, obserwowanopodczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem; nie stwierdzonożadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca siępodawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzygodziny po przyjęciu sewelameru w celu zmniejszenia wpływu na wchłanianie MPA. Brakdanych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niżsewelamer lekami wiążącymi fosforany.

Takrolimus

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanumofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanumofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże,zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% stwierdzono po podaniu dawekwielokrotnych mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę, rano

i wieczorem) pacjentom po przeszczepieniu wątroby przyjmującym takrolimus. Mykofenolanmofetylu wydaje się natomiast nie wpływać na stężenie takrolimusu u pacjentów poprzeszczepieniu nerki (patrz również punkt 4.4).

Żywe szczepionki

Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywychszczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być obniżone(patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Inne interakcje

Jednoczesne podawanie probenecydu z mykofenolanem mofetylu u małp powodujetrzykrotne zwiększenie wartości AUC dla MPAG w osoczu. W ten sposób inne lekiwydzielane drogą sekrecji cewkowej mogą konkurować z MPAG o ten mechanizmwydzielania, co może skutkować zwiększeniem stężenia MPAG w osoczu lub stężeniadrugiego leku podlegającego sekrecji cewkowej.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobietyw wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycofit, w trakcie leczeniai przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodęantykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywaniesię od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metodantykoncepcji.

Ciąża:

Produkt Mycofit jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia,alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonegostosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania odpacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.

Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadomi zwiększonegoryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczącezapobiegania i planowania ciąży.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycofit, pacjentki w wieku rozrodczym musząuzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, zsurowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zalecasię wykonanie drugiego testu 8 – 10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodziod zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przedrozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu dotransplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciemleczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodniez wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanychz antykoncepcją). Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Pacjentkinależy poinstruować o konieczności zgłoszenia się do lekarza niezwłocznie po zauważeniuobjawów ciąży.

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawanyw czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. Zgłaszano 45-49% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów

miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolanmofetylu.

 W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadkach żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).

Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciążyMycofit w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadkiwrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściejzgłaszano następujące wady wrodzone:

• nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego),zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe);• wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie orazhiperteloryzm oczny;

• nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma);

• wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory,• wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia);

• wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku);

• wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa;• nieprawidłowości nerek.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad:• małoocze;

• wrodzona torbiel splotu naczyniówki;• niewykształcenie przegrody przezroczystej;• niewykształcenie nerwu węchowego.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią:

Wykazano, że mykofenolan mofetylu jest wydzielany do mleka karmiących samic szczurów.Nie wiadomo, czy produkt leczniczy jest wydzielany do mleka kobiecego. Z uwagi namożliwość wywołania poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, jegostosowanie jest przeciwwskazane u kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

Mężczyźni

Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dzieckalub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu.

MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalnailość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jegodziałanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkiegenotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężeniauzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowiciewykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.

Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lubich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przezco najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni wwieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dzieckai omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Mycofit wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Produkt Mycofit może powodować senność, splątanie, zawrotygłowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczasprowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W pięciu badaniach klinicznych przebadano łącznie 1557 pacjentów otrzymującychmykofenolan mofetylu w profilaktyce ostrego odrzucania narządu. Z tej puli 991 pacjentówuczestniczyło w trzech badaniach dotyczących przeszczepu nerek, 277 pacjentów w jednymbadaniu dotyczącym przeszczepu wątroby, a 289 pacjentów włączono do jednego badaniadotyczącego przeszczepu serca. W badaniach dotyczących wątroby i serca oraz w dwóchbadaniach dotyczących nerek substancją porównawczą była azatiopryna, natomiast trzeciebadanie dotyczące nerek było badaniem kontrolowanym placebo. Pacjenci we wszystkichgrupach terapeutycznych otrzymywali także cyklosporynę i kortykosteroidy. Rodzaje działańniepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu powprowadzeniu leku do obrotu są podobne do objawów stwierdzanych w kontrolowanychbadaniach klinicznych dotyczących chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby.

Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniemmykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały:biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty. Stwierdzono także częstsze występowanieniektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane powprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacjiukładów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorieczęstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzoczęsto (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Z uwagi na duże różnice częstościwystępowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniachtransplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów potransplantacji nerki, wątroby i serca.

Tabela 1 Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonychmykofenolanem mofetylu w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu doobrotu.

Działanie niepożądane Przeszczepienie Przeszczepienie Przeszczepienie nerki (n=991) wątroby (n=277) serca (n=289)

Klasyfikacja układów i Częstość Częstość Częstość narządów występowania występowania występowaniaZakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo częstoZakażenia pierwotniacze

Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Łagodny nowotwór Często Często Często

skóry

Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoChoroba Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstolimfoproliferacyjna

Nowotwór Często Często CzęstoRak skóry Często Niezbyt często CzęstoZaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoWybiórcza aplazja Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoczerwonokrwinkowa

Niewydolność szpiku Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstokostnego

Krwawy wylew Często Często Bardzo częstopodskórny

Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo częstoLeukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoPancytopenia Często Często Niezbyt częstoChłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często CzęstoMałopłytkowość Często Bardzo często Bardzo częstoZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Kwasica Często Często Bardzo częstoHipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo częstoHiperglikemia Często Bardzo często Bardzo częstoHiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo częstoHiperlipidemia Często Często Bardzo częstoHipokalcemia Często Bardzo często CzęstoHipokaliemia Często Bardzo często Bardzo częstoHipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo częstoHipofosfatemia Bardzo często Bardzo często CzęstoHiperurykemia Często Często Bardzo częstoDna moczanowa Często Często Bardzo częstoZmniejszenie masy ciała Często Często CzęstoZaburzenia psychiczne

Stan splątania Często Bardzo często Bardzo częstoDepresja Często Bardzo często Bardzo częstoBezsenność Często Bardzo często Bardzo częstoPobudzenie Niezbyt często Często Bardzo częstoLęk Często Bardzo często Bardzo częstoNietypowe myślenie Niezbyt często Często CzęstoZaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo częstoBól głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoHipertonia Często Często Bardzo częstoParestezje Często Bardzo często Bardzo częstoSenność Często Często Bardzo częstoDrżenie Często Bardzo często Bardzo częstoDrgawki Często Często CzęstoZaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często CzęstoZaburzenia serca

Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoHipotensja Często Bardzo często Bardzo często

Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoZakrzepica żylna Często Często CzęstoRozszerzenie naczyń Często Często Bardzo częstoZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoKaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoDuszność Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoChoroba śródmiąższowa Niezbyt często Bardzo często Bardzo częstopłuc

Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo częstoZwłóknienie płuc Bardzo często Niezbyt często Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Uczucie rozdęcia Często Bardzo często Częstobrzucha

Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZapalenie okrężnicy Często Często CzęstoZaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo częstoBiegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoNiestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZapalenie przełyku Często Często CzęstoOdbijanie ze zwracaniem Niezbyt często Niezbyt często Częstotreści pokarmowej

Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo częstoZapalenie żołądka Często Często CzęstoKrwotok z przewodu Często Często Częstopokarmowego

Wrzód przewodu Często Często Częstopokarmowego

Przerost dziąseł Często Często CzęstoNiedrożność jelita Często Często CzęstoOwrzodzenie ust Często Często CzęstoNudności Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt częstoZapalenie jamy ustnej Często Często CzęstoWymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość Niezbyt często Często CzęstoHipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadkoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności Często Często Częstofosfatazy alkalicznej we

krwi

Zwiększenie aktywności Często Niezbyt często Bardzo częstodehydrogenazy mleczanowej we krwi

Zwiększenie aktywności Często Bardzo często Bardzo częstoenzymów wątrobowych

Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt częstoHiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo częstoŻółtaczka Niezbyt często Często CzęstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Trądzik Często Często Bardzo często

Łysienie Często Często CzęstoWysypka Często Bardzo często Bardzo częstoPrzerost skóry Często Często Bardzo częstoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle stawów Często Często Bardzo częstoOsłabienie mięśni Często Często Bardzo częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

Zwiększenie stężenia Często Bardzo często Bardzo częstokreatyniny we krwi

Zwiększenie stężenia Niezbyt często Bardzo często Bardzo częstomocznika we krwi

Krwiomocz Bardzo często Często CzęstoZaburzenia czynności Często Bardzo często Bardzo częstonerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoDreszcze Często Bardzo często Bardzo częstoObrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoPrzepuklina Często Bardzo często Bardzo częstoZłe samopoczucie Często Często CzęstoBól Często Bardzo często Bardzo częstoGorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoostry zespół zapalny związany z hamowaniem

syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoUwaga: W badaniach III fazy oceniających profilaktykę odrzucania przeszczepu nerki, serca i wątroby leczonychbyło odpowiednio 991 pacjentów (2 g / 3 g mykofenolanu mofetylu na dobę), 289 pacjentów (3 g mykofenolanumofetylu na dobę) i 277 pacjentów (2 g IV / 3 g mykofenolanu mofetylu doustnie na dobę).

Opis wybranych działań niepożądanych

Nowotwory

U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, wtym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innychnowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwastosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanychzmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych.Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3lata.

Infekcje

U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzykowystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część możeprowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne ireaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększaniacałkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniamibyły: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniewsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznychu chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniejjednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry iśluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpessimplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych.U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu,zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej

wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znanezagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lubprzyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszanoagranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentówprzyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego upacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem.

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentówleczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadkinieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany niesą związane z zaburzoną czynnością neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie wlewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnieinterpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jakpacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu.

Zaburzenia żołądka i jelit

Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymizagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnychbadaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku,żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty,czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymizaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowepacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazałopojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość

Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcjeanafilaktyczne.

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolanmofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6.

Zaburzenia wrodzone

Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dziecipacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentówLeczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi;niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzenipłuc u dzieci i dorosłych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolanmofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzękówobwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bólemięśniowoszkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związanyz hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną zestosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą sięgorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markeramistanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę poodstawieniu produktu leczniczego.

Szczególe grupy pacjentów

Dzieci i młodzież:

W badaniu klinicznym z udziałem 92 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 18 lat,którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m2 dwa razy na dobę,rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były zasadniczo podobne doobserwowanych u dorosłych pacjentów, którym podawano 1 g mykofenolanu mofetylu dwarazy na dobę. Jednakże, następujące działania niepożądane obserwowane podczas leczeniabyły częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci w wieku poniżej 6 lat wporównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenia.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na podwyższone ryzykowystąpienia działań niepożądanych na skutek immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku,którym podawano mykofenolan mofetylu jako część skojarzonego schematuimmunosurpresji, mogą być narażeni na podwyższone ryzyko pewnych zakażeń (w tymcytomegalii), ewentualnie krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc,w porównaniu z pacjentami młodszymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych:

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. doDepartamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych UrzęduRejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych zsiedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu preparatu do obrotu odnotowano przypadkiprzedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowanodziałań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszonowystąpienie działań niepożądanych, działania te były zgodne ze znanym profilembezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może prowadzić donadmiernego hamowania czynności układu immunologicznego oraz zwiększenia wrażliwościna zakażenia i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4).W przypadku wystąpienia neutropenii, należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkęmykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.4).

Nie należy się spodziewać możliwości usunięcia klinicznego znacznych ilości MPA i MPAGza pomocą hemodializy. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, mogąusunąć MPA przez zmniejszanie krążenia wrotnego wątroby leku (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne Kod ATC: L04AA06

Mechanizm działania

Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA).MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitoremdehydrogenazy inozynomonofosforanu, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydówguaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. W związku z tym, że proliferacjalimfocytów T i B jest wybitnie uzależniona od syntezy de novo puryn, podczas gdy innerodzaje komórek mogą wykorzystywać szlaki alternatywne, cytostatyczne działanie MPA nalimfocyty jest silniejsze niż na inne komórki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mykofenolan mofetylu podany doustnie podlega szybkiemu, znacznemu wchłanianiu i jestcałkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostregoodrzucania przeszczepu nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanumofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność mykofenolanumofetylu podanego doustnie, określona na podstawie wartości AUC dla MPA wynosi 94%w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Jednoczesne spożywaniepokarmu nie wywiera wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanumofetylu podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki.Jakkolwiek, maksymalne stężenie MPA (MPA Cmax) jest zmniejszone o 40% w obecnościpokarmu. Po podaniu doustnym pomiar stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu nie jestmożliwe.

Dystrybucja

W wyniku krążenia wrotnego wątroby, po około 6-12 godzinach od momentu podania lekunastępuje wtórny wzrost stężenia MPA w osoczu. Zmniejszenie wartości AUC dla MPAo około 40 % jest związane z jednoczesnym podawaniem cholestyraminy (4 g 3 razy nadobę), wskazując na znamienny udział krążenia wrotnego wątroby.

MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%.

Metabolizm

MPA jest metabolizowany przede wszystkim przez glukuronylotransferazę (izoformaUGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG).In vivo, MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG

jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działanianiepożądane MMFu (biegunka, leukopenia).

Eliminacja

Niewielka ilość leku (< 1% dawki) jest wydalana w postaci MPA w moczu. Podanie doustnemykofenolanu mofetylu znakowanego izotopem promieniotwórczym powodowało jegocałkowite wydalenie; 93 % podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6 % z kałem.Większość (około 87%) podanej dawki jest wydalana w moczu w postaci MPAG.

MPA i MPAG w stężeniach spotykanych w warunkach klinicznych nie są usuwane zapomocą hemodializy. Jednak, przy wysokich stężeniach MPAG w osoczu (> 100µg/ml),nieznaczne ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku,sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrzpunkt 4.9).

Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPAwłączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 opornościwielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) sątransporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jegoudział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolitymogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych.

We wczesnym okresie po przeszczepie (< 40 dni po przeszczepieniu) u pacjentów poprzeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnia wartość AUC dla MPA jest niższa o około30 %, a wartość Cmax o około 40 % mniejsza w porównaniu z późnym okresem poprzeszczepieniu (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).

Szczególne populacje pacjentów

Niewydolność nerek:

W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki produktu leczniczego (każda grupa liczyła6 osób), średnia wartość AUC dla MPA w osoczu obserwowana u pacjentów z ciężkąprzewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m2) byłao 28-75 % wyższa niż średnia wartość obserwowana u zdrowych ochotników lub pacjentówz mniejszym zaburzeniem czynności nerek. Niemniej jednak, średnia wartość AUC dlaMPAG po podaniu pojedynczej dawki była 3-6 krotnie wyższa u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek niż u osób z łagodną niewydolnością nerek lub u zdrowychochotników, co wynika

z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływupodawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu pacjentom z ciężką przewlekłąniewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lubwątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Opóźniona czynność nerki przeszczepionej:

U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie czynności przeszczepionej nerki, średniawartość AUC dla MPA (0-12 h) była porównywalna z wartością obserwowaną u pacjentówbez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia wartość AUC dla MPAG (0-12h) w osoczubyła u nich 2-3 niż u pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę niebyło opóźnione. Możliwe jest wystąpienie przejściowego zwiększenia wolnej frakcji orazstężenia MPA w osoczu u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydajesię, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu.

Zaburzenia wątroby:

U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu wątroby nie miałoznaczącego wpływu na proces wątrobowego przekształcania MPA w glukuronid. Wpływchoroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia.Jednak, choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotnamarskość żółciowa, może mieć odmienny wpływ.

Dzieci i młodzież:

Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniunerki (w wieku 2-18 lat), którym podawano doustnie 600 mg/m2 mykofenolanu mofetylu dwarazy na dobę.

Po podaniu takiej dawki osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanychu pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którym podawano mykofenolan mofetyluw dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu. WartościAUC dla MPA w tej grupie wiekowej były zbliżone we wczesnym i późnym okresie poprzeszczepieniu.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów upacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu

z młodszymi pacjentami po transplantacji.

Pacjenci przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne:

Przeprowadzono badanie, w którym podawano mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę)jednocześnie z doustnym złożonym środkiem antykoncepcyjnym zawierającymetynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg),dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg) 18 kobietom niepoddanymzabiegowi przeszczepienia (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) przezkolejne 3 cykle menstruacyjne. Badanie to nie wykazało istotnego klinicznie wpływumykofenolanu mofetylu na hamowanie owulacji przez doustne leki antykoncepcyjne.Poziomy LH, FSH i progesteronu w surowicy nie uległy znacznym zmianom. Podawaniemykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wywierawpływu na ich farmakokinetykę (patrz punkt 4.5).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działaniarakotwórczego. Największa dawka objęta badaniami rakotwórczości u zwierząt wywoływałaogólną ekspozycję na lek (AUC lub Cmax) 2-3 krotnie wyższą niż wartość obserwowanau pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki klinicznej 2 g na dobę orazod 1,3 - 2 krotnie wyższą od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniuzalecanej dawki klinicznej 3 g na dobę.

Dwa testy genotoksyczności (przeprowadzone w warunkach in vitro na komórkach chłoniakamyszy oraz w warunkach in vivo - test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy)wykazały potencjalną zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracjichromosomowych. Efekty te mogą wynikać z farmakodynamicznego działania mykofenolanumofetylu, tj. z hamowania syntezy nukleotydów w komórkach wrażliwych. Inne testyprzeprowadzone w warunkach in vitro mające na celu wykrycie mutacji genowych niewykazały działania genotoksycznego.

Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców u szczurów po podaniudoustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólna ekspozycja organizmu po podaniutakiej dawki jest 2 – 3 krotnie większa niż ekspozycja w warunkach klinicznych pozastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3 - 2krotnie większa niż ekspozycja, w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g nadobę u pacjentów po przeszczepieniu serca.

W badaniach wpływu leku na płodność i reprodukcję u szczurów wykazano, że podawaniedoustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg na dobę wywoływało wady rozwojowew pierwszym pokoleniu potomstwa (w tym wrodzony braku oczu, wrodzony braku żuchwyoraz wodogłowie) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na lek popodaniu takiej dawki była równa około połowie wartości ekspozycji w warunkachklinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerkii około jednej trzeciej wartości ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobęu pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz parametryrozrodczości matek ani osobników z następnych pokoleń.

W badaniach nad teratogennością u szczurów i królików resorpcja płodu oraz wady wrodzonewystępowały u szczurów przy dawce 6 mg/kg na dobę (w tym wrodzony brak oczu,wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie), a u królików przy dawce 90 mg/kg na dobę(wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek, takie jak nieprawidłowepołożenie serca czy nerek oraz przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku występowaniadziałania toksycznego u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek byław przybliżeniu równa lub nieznacznie mniejsza od połowy wartości ekspozycji w warunkachklinicznych po podaniu zalecanej dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów poprzeszczepieniu nerki oraz była w przybliżeniu równa 0,3 wartości ekspozycji w warunkachklinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca(patrz punkt 4.6).

Badania nad toksycznością mykofenolanu mofetylu u szczurów, psów i małp wykazały, żew pierwszej kolejności uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działania tewystępowały przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkachklinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepienerki. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przyekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji występującej w warunkach klinicznych popodaniu zalecanych dawek leku. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowegoi nerek będące skutkiem odwodnienia obserwowano też u małp po podaniu największej dawkileku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil toksycznościmykofenolanu mofetylu uzyskany w badaniach na zwierzętach wydaje się być zgodnyz profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi, któreobecnie dostarczają bardziej wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowanialeku w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101)HydroksypropylocelulozaPowidon K 90 Kroskarmeloza sodowaTalk

Magnezu stearynian

Kapsułka (size 1)Korpus: Żelatyna

Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)Wieczko: Żelatyna

Sodu laurylosiarczan

Indygotyna (FD & C Blue 2) (E132)Tytanu dwutlenek (E171)

Skład tuszu: Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

36 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki Mycofit 250 mg są pakowane w blistry PVC/PVDC/Aluminium.1 opakowanie zawiera 100 kapsułek (w blistrach po 10 sztuk).1 opakowanie zawiera 300 kapsułek (w blistrach po 10 sztuk).

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąćw sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.ul. Taśmowa 7

06-677 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 16297

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.12.2009Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.11.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

25.02.2021