CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mycofit, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Purpurowa, w kształcie kapsułki, dwustronnie wypukła tabletka powlekana, z oznaczeniem “AHI”wytłoczonym po jednej stronie i “500” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Mykofenolan mofetylu jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporynąi kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u pacjentów, którzy otrzymaliallogeniczne przeszczepy nerki, serca lub wątroby.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez odpowiedniowykwalifikowanych specjalistów w dziedzinie transplantologii.

Dawkowanie

Stosowanie po przeszczepieniu nerki:

Dorośli: doustne podawanie mykofenolanu mofetylu powinno być rozpoczęte w ciągu 72 godzin

po przeszczepieniu. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawanadwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).

Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi

600 mg/m2 podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 2 g).Tabletki mykofenolan mofetylu 500 mg w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g) mogą byćprzepisane tylko pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,5 m2. Z uwagi na to, żew tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większączęstością (patrz punkt 4.8), konieczne może się okazać czasowe zmniejszenie dawki lub zaprzestaniepodawania leku. Należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.

Dzieci (< 2 lat): dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu

leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanegodawkowania, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej.

1

Stosowanie po przeszczepieniu serca:

Dorośli: doustne podawanie mykofenolanu mofetylu powinno być rozpoczęte w ciągu 5 dni

po przeszczepieniu. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawanadwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież: nie ma danych dotyczących stosowania u dzieci po przeszczepieniu serca.

Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:

Dorośli: mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni

po przeszczepieniu wątroby, natomiast doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć,gdy tylko może być tolerowane. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).

Dzieci i młodzież: nie ma danych dotyczących stosowania u dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Stosowanie u osób w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat): zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy

na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów

po przeszczepieniu serca lub wątroby jest również odpowiednia dla pacjentów w wieku podeszłym.

Niewydolność nerek: u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek

(przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m2), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniunerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g stosowanej dwa razy na dobę. Pacjentów tychnależy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których występuje opóźnienie w podjęciuczynności przez przeszczepiony narząd, nie jest wymagana zmiana dawkowania (patrz punkt 5.2).Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłąniewydolnością nerek.

Ciężka niewydolność wątroby: nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów

po przeszczepieniu nerki, u których występuje ciężkie uszkodzenie miąższu wątroby. Brak danychdotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.

Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu: Kwas mykofenolowy (MPA) jest

aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi dozmian farmakokinetyki MPA, dlatego nie jest wymagane zmniejszenie dawkowania lub zaprzestaniestosowania mykofenolanu mofetylu. Nie ma podstaw do zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylupo wystąpieniu odrzucenia przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetykipodczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego naleczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów.

Sposób podania: podanie doustne

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego.W związku z tym, że mykofenolan mofetylu wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików,produktu leczniczego Mycofit nie należy kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

Mykofenolan mofetylu nie powinien być stosowany u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

2

Obserwowano reakcje nadwrażliwości na mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.8).Mykofenolanu mofetylu nie należy podawać kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosująskutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Leczenia mykofenolanem mofetylu nie należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym, które niedostarczyły ujemnego wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone użycie leku w ciąży(patrz punkt 4.6).

Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować w okresie ciąży, o ile nie ma odpowiedniej alternatywnejmetody leczenia pozwalającej zapobiec odrzuceniu przeszczepu (patrz punkt 4.6).

Mykofenolan mofetylu nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nowotwory

Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej produktamileczniczymi, obejmującej mykofenolan mofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwojuchłoniaków i innych nowotworów, w szczególności skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpieniachoroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i okresem trwaniaimmunosupresji niż z podawaniem jakiegokolwiek konkretnego produktu leczniczego. Głównymzaleceniem, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóryna działanie promieni słonecznych i UV przez stosowanie odpowiedniej odzieży ochronnej orazfiltrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.

Zakażenia

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Mycofit, stwierdzono występowaniezwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych orazpasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmująreaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątrobytypu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK,postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki

reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych

lekami immunosupresyjnymi.

Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniemimmunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażąjących życiu stanów, które lekarzpowinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u którychstwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne.

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentówprzyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilkuz tych przypadków, zmiana mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjnyskutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u którychpojawiają się nawracające infekcje, należy zmierzyć poziom immunoglobulin.

W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyćodpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasumykofenolowego na limfocyty T i B.

Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących mykofenolanmofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmianamykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresieobjawów oddechowych. Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemiąlub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowejchoroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca sięprzebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszeli duszność.

3

Krew i układ immunologiczny

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować w kierunku neutropenii,która może być związana z samym stosowaniem mykofenolanu mofetylu, leków towarzyszących,zakażeniami wirusowymi lub może być wynikiem współistnienia tych czynników. U pacjentówprzyjmujących mykofenolan mofetylu należy wykonywać pełne badanie morfologii krwi razw tygodniu w ciągu pierwszego miesiąca, dwa razy na miesiąc w drugim i trzecim miesiącu leczenia,a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W przypadku wystąpienia neutropenii(bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/µl), właściwe może okazać sięprzerwanie bądź odstawienie mykofenolanu mofetylu.

Odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA – ang. pure red cell aplasia)u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi. Mechanizm indukcji PRCA przez mykofenolan mofetylu nie jest znany.PRCA może ustąpić poprzez zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia mykofenolanem mofetylu.Decyzję o zmianach w leczeniu preparatem należy podjąć po dokładnej obserwacji biorcówprzeszczepów w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepionego narządu (patrzpunkt 4.8).

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinformować o koniecznościnatychmiastowego zgłaszania jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpieniasiniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności czynności szpiku.

Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczeniamykofenolanem mofetylu. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt

4.5). Korzystne może być szczepienie przeciwko wirusowi grypy. Należy wziąć pod uwagę krajowewytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.

Przewód pokarmowy

Z uwagi na to, że stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstościąwystępowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkichprzypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji, u pacjentów z czynną, poważną chorobą przewodupokarmowego, mykofenolan mofetylu należy stosować z ostrożnością.

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlategonależy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazyhipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas zmiany skojarzonego schematu immunosupresyjnego,zawierającego leki które wpływają na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA np. z cyklosporyny na inneleki, które nie wywierają tego wpływu np. takrolimus, syrolimus, betalacept lub odwrotnie gdyż możeto prowadzić do zmian w ogólnoustrojowym stężeniu MPA. Leki, które wpływają na krążeniejelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować ostrożnie ponieważzmniejsza ona stężenie MPA w osoczu i obniża skuteczność stosowanego mykofenolanu mofetylu(patrz punkt 4.5). W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lubodwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniejimmunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzuceniaprzeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje).

Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzonobadań nad jednoczesnym stosowaniem tych leków.

Dotychczas nie określono stosunku ryzyka do korzyści stosowania mykofenolanu mofetyluw skojarzeniu z syrolimusem (patrz punkt 4.5).

4

Szczególne grupy pacjentów

W porównaniu z osobami młodszymi, pacjenci w podeszłym wieku mogą być narażeni na zwiększoneryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna chorobaCMV), możliwe krwawienie z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc (patrz punkt 4.8).

Działanie teratogenne

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po ekspozycji namykofenolan mofetylu w czasie ciąży odnotowano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od45% do 49%) oraz wady wrodzone (szacowany odsetek od 23% do27%). Dlatego jest onprzeciwwskazany u kobiet w ciąży, o ile nie istnieją odpowiednie alternatywne metody leczeniapozwalające zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostaćpoinformowane o ryzyku i stosować się do zaleceń podanych w punkcie 4.6 (np. metodyantykoncepcyjne, testy ciążowe) przed, w trakcie i po terapii mykofenolanem mofetylu. Lekarzpowinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwegowpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji, a także potrzebęnatychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie podejrzewania w ciąży.

Antykoncepcja (patrz punkt 4.6)

Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wadwrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, bynie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przedrozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jegozakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3),chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca sięjednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzykonieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.

Materiały edukacyjne

W celu ułatwienia uniknięcia ekspozycji płodu na mykofenolan i dostarczenia dodatkowych ważnychinformacji dotyczących bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny zapewni materiały edukacyjne dlapersonelu medycznego. Materiały edukacyjne podkreślą ostrzeżenia dotyczące teratogennegodziałania mykofenolanu, udzielą porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii iwskazówek na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Pełna informacja dla pacjenta natemat ryzyka działania teratogennego oraz metod zapobiegania ciąży powinna zostać przekazana przezlekarza kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej.

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia oraz przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniustosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia podczas leczenia oraz w ciągu90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Acyklowir: podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z acyklowirem obserwowano

większe stężenie acyklowiru w osoczu w porównaniu z podawaniem acyklowiru w monoterapii.Zmiany w farmakokinetyce (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuroniduMPA) były minimalne i nie uważa się, że mają znaczenie kliniczne. Ponieważ w przypadkuzaburzenia czynności nerek następuje zwiększenie stężenia zarówno MPAG, jak i acyklowiruw osoczu, istnieje potencjalne niebezpieczeństwo konkurencji o sekrecję cewkową międzymykofenolanem mofetylu i acyklowirem, jak i jego prekursorami, np. walacyklowirem, wskutekczego może nastąpić dalsze zwiększenie stężenia obu substancji.

5

Leki zobojętniające oraz inhibitory pompy protonowej (IPP): podczas jednoczesnego stosowania

leków zobojętniających takich jak wodorotlenki glinu i magnezu oraz inhibitorów pompy protonowejw tym lansoprazolu i pantoprazolu z mykofenolanem mofetylu obserwowano zmniejszoną ekspozycjęna MPA. Porównując odsetek odrzuconych przeszczepów lub odsetek utraty przeszczepu pomiędzypacjentami przyjmującymi jednocześnie mykofenolan mofetylu i inhibitory pompy protonowej,a pacjentami przyjmującymi tylko mykofenolan mofetylu nie stwierdzono istotnych różnic. Dane tepozwalają odnieść powyższe w stosunku do wszystkich leków zobojętniających, ponieważzmniejszona ekspozycja na lek podczas podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie zwodorotlenkami glinu i magnezu jest znacznie niższa niż podczas jednoczesnego stosowaniamykofenolanu mofetylu z inhibitorami pompy protonowej.

Produkty lecznicze wpływające na krążenie wrotne wątroby (np. cholestyramina, cyklosporyna A,

antybiotyki): należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wpływają

na krążenie wrotne wątroby, z uwagi na potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanumofetylu.

Cholestyramina: po jednorazowym podaniu dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym osobom,

wcześniej leczonych cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, nastąpiłozmniejszenie wartości AUC dla MPA o 40% (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożnośćpodczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i cholestyraminy, gdyż istnieje potencjalneryzyko obniżenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.

Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie ma wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA).

Natomiast w przypadku zaprzestania jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należyspodziewać się zwiększenia wartości AUC dla MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionejnerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymującychsyrolimus lub belatacept oraz podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.4).I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produktimmunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA.

Antybiotyki eliminujące bakterie wytwarzające β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupyaminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG / MPA, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowejMPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:

Ciprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym

Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki wokresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu zkwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się podczas stosowania antybiotyku i ustępował wciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśleodzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA. Z tego względu, zasadniczo nie są koniecznezmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzeniaczynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapiiskojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.

Norfloksacyna i metronidazol

U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podaniamykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny zmetronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczejdawki mykofenolanu mofetylu.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.

Produkty lecznicze wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan)

6

Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Zalecana jest zatem ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie z lekiem Mykofenolanmofetylu Accord.

Izawukonazol

Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie wartościAUC0-∞ MPA o 35%.

Telmisartan:

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu skutkowało zmniejszeniem steżeńMPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPARgamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność UGT1A9. Porównując odsetkiodrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentówotrzymujących mykofenolan mofetylu z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, niezauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.

Gancyklowir: w oparciu o wyniki badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej

dawki mykofenolanu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz znany wpływ niewydolności nerekna farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, przewiduje się,że jednoczesne podanie obu leków (które konkurują ze sobą o mechanizmy sekrecji cewkowej)spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy spodziewać się istotnej zmianyfarmakokinetyki MPA i dlatego nie jest konieczna zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu.U pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących mykofenolan mofetylu jednocześniez gancyklowirem lub jego prekursorami, np. walgancyklowirem, należy dokładnie stosować się dozaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjentów uważnie monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne: podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi nie wywiera wpływu na ich farmakokinetykę oraz farmakodynamikę(patrz punkt 5.2).

Ryfampicyna: u pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie

mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji (AUC0-12) na MPAo 18% do 70%. Zaleca się monitorowanie ekspozycji na MPA i odpowiednie dostosowanie dawkimykofenolanu mofetylu, w celu utrzymania klinicznej skuteczności, gdy równocześnie podaje sięryfampicynę.

Sewelamer: zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12 MPA o odpowiednio 30% i 25%, obserwowano

podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem; nie stwierdzono żadnychnastępstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawaniemykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciusewelameru w celu zmniejszenia wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczącychjednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymifosforany.

Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu

mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu,nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże, zwiększeniewartości AUC dla takrolimusu o około 20% stwierdzono po podaniu dawek wielokrotnychmykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątrobyprzyjmującym takrolimus. Mykofenolan mofetylu wydaje się natomiast nie wpływać na stężenietakrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz również punkt 4.4.).

Żywe szczepionki: pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych

szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być obniżone(patrz punkt 4.4).

7

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Inne interakcje: jednoczesne podawanie probenecydu z mykofenolanem mofetylu u małp powodujetrzykrotne zwiększenie wartości AUC dla MPAG w osoczu. W ten sposób inne leki wydzielane drogąsekrecji cewkowej mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może skutkowaćzwiększeniem stężenia MPAG w osoczu lub stężenia drugiego leku podlegającego sekrecji cewkowej.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wiekurozrodczym przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, w trakcie leczenia i przez 6tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji(patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.

Ciąża:

Mykofenolan mofetylu jest przeciwwskazany w okresie ciąży, o ile nie ma odpowiedniejalternatywnej metody leczenia pozwalającej zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Leczenia nie należyrozpoczynać u kobiet, które nie dostarczyły ujemnego wyniku testu ciążowego, aby wykluczyćniezamierzone użycie leku w ciąży (patrz punkt 4.3).

Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzykautraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowaniaciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskaćujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczuaby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu8 - 10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwewykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na terminuzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonanybezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinnybyć powtarzane, jeśli jest to klinicznie wymagane (np. po zgłoszeniu ewentualnej przerwy wantykoncepcji). Wyniki wszystkich testów ciążowych powinny zostać omówione z pacjentem.Pacjentki należy poinstruować o konieczności zgłoszenia się do lekarza niezwłocznie po zauważeniuobjawów ciąży.

Mykofenolan jest silnym czynnikiem teratogennym u ludzi, powodującym zwiększone ryzykowystąpienia poronień i wad wrodzonych w przypadku ekspozycji w okresie ciąży.• Poronienia opisywano u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, w porównaniu do 12-33% pacjentów po przeszczepieniu narządów litych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu.

• Na podstawie doniesień literaturowych, wady wrodzone występowały w przypadku 23-27% żywych urodzeń u kobiet narażonych na mykofenolan mofetylu w okresie ciąży (w porównaniu do 2-3% żywych urodzeń w ogólnej populacji oraz około 4-5% żywych urodzeń u biorców narządów litych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).

Wrodzone wady rozwojowe, w tym wady mnogie, obserwowano po wprowadzeniu produktu doobrotu u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi w czasie ciąży. Najczęściej zgłaszano następujące wady:• nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe),

8

• wady wrodzone twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny,

• nieprawidłowości oka (np. szczelina, coloboma),• wrodzone wady serca, takie jak ubytek przegrody międzyprzedsionkowej i ubytek przegrody międzykomorowej,

• wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia),• wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku),• wady układu nerwowego, np. rozszczep kręgosłupa,• nieprawidłowości nerek.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki występowania następujących wad:• małoocze,

• wrodzona torbiel splotu naczyniówkowego,• niewykształcenie przegrody przezroczystej,• niewykształcenie nerwów węchowych.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią:

Wykazano, że mykofenolan mofetylu jest wydzielany do mleka karmiących samic szczurów.Nie wiadomo, czy produkt leczniczy jest wydzielany do mleka kobiecego. Z uwagi na możliwośćwywołania poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, jego stosowanie jestprzeciwwskazane u kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

Mężczyźni

Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lubporonienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu.

MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczeniadokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która możezostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne.W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanustosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych uludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórkinasienia.

Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ichpartnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnympowinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je zwykwalifikowanym personelem medycznym.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Mycofit wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

Produkt leczniczy Mycofit może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lubhipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn.

9

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W pięciu badaniach klinicznych przebadano łącznie 1557 pacjentów otrzymujących mykofenolanmofetylu w profilaktyce ostrego odrzucania narządu. Z tej puli 991 pacjentów uczestniczyło w trzechbadaniach dotyczących przeszczepu nerek, 277 pacjentów w jednym badaniu dotyczącym przeszczepuwątroby, a 289 pacjentów włączono do jednego badania dotyczącego przeszczepu serca. W badaniachdotyczących wątroby i serca oraz w dwóch badaniach dotyczących nerek substancją porównawcząbyła azatiopryna, natomiast trzecie badanie dotyczące nerek było badaniem kontrolowanym placebo.Pacjenci we wszystkich grupach terapeutycznych otrzymywali także cyklosporynę i kortykosteroidy.Rodzaje działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu powprowadzeniu leku do obrotu są podobne do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniachklinicznych dotyczących chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby.

Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniemmykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka,leukopenia, posocznica i wymioty. Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń(patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniuproduktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządówMedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanieniepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10),niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Zuwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnychwskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentówpo transplantacji nerki, wątroby i serca.

Tabela 1 Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonychmykofenolanem mofetylu w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działanie niepożądane Przeszczepienie Przeszczepienie Przeszczepienie nerki (n=991) wątroby (n=277) serca (n=289)

Klasyfikacja układów i Częstość Częstość Częstość narządów występowania występowania występowaniaZakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo częstoZakażenia pierwotniacze

Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoZakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoNowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Łagodny nowotwór Często Często Częstoskóry

Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoChoroba Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstolimfoproliferacyjna

Nowotwór Często Często CzęstoRak skóry Często Niezbyt często CzęstoZaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoWybiórcza aplazja Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoczerwonokrwinkowa

Niewydolność szpiku Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstokostnego

10

Krwawy wylew Często Często Bardzo częstopodskórny

Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo częstoLeukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoPancytopenia Często Często Niezbyt częstoChłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często CzęstoMałopłytkowość Często Bardzo często Bardzo częstoZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Kwasica Często Często Bardzo częstoHipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo częstoHiperglikemia Często Bardzo często Bardzo częstoHiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo częstoHiperlipidemia Często Często Bardzo częstoHipokalcemia Często Bardzo często CzęstoHipokaliemia Często Bardzo często Bardzo częstoHipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo częstoHipofosfatemia Bardzo często Bardzo często CzęstoHiperurykemia Często Często Bardzo częstoDna moczanowa Często Często Bardzo częstoZmniejszenie masy ciała Często Często CzęstoZaburzenia psychiczne

Stan splątania Często Bardzo często Bardzo częstoDepresja Często Bardzo często Bardzo częstoBezsenność Często Bardzo często Bardzo częstoPobudzenie Niezbyt często Często Bardzo częstoLęk Często Bardzo często Bardzo częstoNietypowe myślenie Niezbyt często Często CzęstoZaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo częstoBól głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoHipertonia Często Często Bardzo częstoParestezje Często Bardzo często Bardzo częstoSenność Często Często Bardzo częstoDrżenie Często Bardzo często Bardzo częstoDrgawki Często Często CzęstoZaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często CzęstoZaburzenia serca

Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoHipotensja Często Bardzo często Bardzo częstoTorbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoZakrzepica żylna Często Często CzęstoRozszerzenie naczyń Często Często Bardzo częstoZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoKaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoDuszność Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoChoroba śródmiąższowa Niezbyt często Bardzo często Bardzo częstopłuc

Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo częstoZwłóknienie płuc Bardzo często Niezbyt często Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Uczucie rozdęcia Często Bardzo często Częstobrzucha

11

Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZapalenie okrężnicy Często Często CzęstoZaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo częstoBiegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoNiestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZapalenie przełyku Często Często CzęstoOdbijanie ze zwracaniem Niezbyt często Niezbyt często Częstotreści pokarmowej

Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo częstoZapalenie żołądka Często Często CzęstoKrwotok z przewodu Często Często Częstopokarmowego

Wrzód przewodu Często Często Częstopokarmowego

Przerost dziąseł Często Często CzęstoNiedrożność jelita Często Często CzęstoOwrzodzenie ust Często Często CzęstoNudności Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt częstoZapalenie jamy ustnej Często Często CzęstoWymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość Niezbyt często Często CzęstoHipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadkoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności Często Często Częstofosfatazy alkalicznej we

krwi

Zwiększenie aktywności Często Niezbyt często Bardzo częstodehydrogenazy mleczanowej we krwi

Zwiększenie aktywności Często Bardzo często Bardzo częstoenzymów wątrobowych

Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt częstoHiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo częstoŻółtaczka Niezbyt często Często CzęstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Trądzik Często Często Bardzo częstoŁysienie Często Często CzęstoWysypka Często Bardzo często Bardzo częstoPrzerost skóry Często Często Bardzo częstoZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle stawów Często Często Bardzo częstoOsłabienie mięśni Często Często Bardzo częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

Zwiększenie stężenia Często Bardzo często Bardzo częstokreatyniny we krwi

Zwiększenie stężenia Niezbyt często Bardzo często Bardzo częstomocznika we krwi

Krwiomocz Bardzo często Często CzęstoZaburzenia czynności Często Bardzo często Bardzo częstonerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często

12

Dreszcze Często Bardzo często Bardzo częstoObrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoPrzepuklina Często Bardzo często Bardzo częstoZłe samopoczucie Często Często CzęstoBól Często Bardzo często Bardzo częstoGorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoOstry zespół zapalny związany z hamowaniem

syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoUwaga: W badaniach III fazy oceniających profilaktykę odrzucania przeszczepu nerki, serca i wątroby leczonych byłoodpowiednio 991 pacjentów (2 g / 3 g mykofenolanu mofetylu na dobę), 289 pacjentów (3 g mykofenolanu mofetylu nadobę) i 277 pacjentów (2 g IV / 3 g mykofenolanu mofetylu doustnie na dobę).

Opis wybranych działań niepożądanych

Nowotwory

U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tymmykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów,szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorychpo przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowanianowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątrobyobserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata.

Infekcje

U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpieniazakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tymzakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażeniawirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenieotrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenieprątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca iwątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjamioportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusemCMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanemmofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującejwieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożeniazwiązane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się dowystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlategozaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt

4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego upacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem.

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonychmykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadkinieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie sązwiązane z zaburzoną czynnością neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” liniidojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jakoobjaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmująmykofenolan mofetylu.

13

Zaburzenia żołądka i jelit

Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymizagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniachklinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy ijelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotocznepostaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były:biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniemmykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt

4.4).

Nadwrażliwość

Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu,głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6.

Zaburzenia wrodzone

Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjenteknarażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrzpunkt 4.6.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentówLeczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre ztych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci idorosłych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu wpołączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzękówobwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bólemięśniowoszkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany zhamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniemmykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów,zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowaneopisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.

Szczególe grupy pacjentów

Dzieci i młodzież:

W badaniu klinicznym z udziałem 92 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 18 lat, którympodawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m2 dwa razy na dobę, rodzaj i częstośćwystępowania działań niepożądanych były zasadniczo podobne do obserwowanych u dorosłychpacjentów, którym podawano 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Jednakże, następującedziałania niepożądane obserwowane podczas leczenia były częstsze w populacji pediatrycznej,szczególnie u dzieci w wieku poniżej 6 lat w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica,leukopenia, niedokrwistość i zakażenia.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpieniadziałań niepożądanych na skutek immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku, którym podawano

14

mykofenolan mofetylu jako część skojarzonego schematu immunosupresji, mogą być narażeni napodwyższone ryzyko pewnych zakażeń (w tym cytomegalii), ewentualnie krwawienia z przewodupokarmowego oraz obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszymi.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych zsiedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu preparatu do obrotu odnotowano przypadkiprzedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano działańniepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie działańniepożądanych, działania te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.

Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może prowadzić do nadmiernegohamowania czynności układu immunologicznego oraz zwiększenia wrażliwości na zakażeniai powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4).

W przypadku wystąpienia neutropenii, należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkęmykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.4).

Nie należy się spodziewać możliwości usunięcia klinicznego znacznych ilości MPA i MPAGza pomocą hemodializy. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, mogą usunąć MPAprzez zmniejszanie krążenia wrotnego wątroby produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, kod ATC: LO4AA06

Mechanizm działania

Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA).MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazyinozynomonofosforanu, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bezwbudowywania się w strukturę DNA. W związku z tym, że proliferacja limfocytów T i B jest wybitnieuzależniona od syntezy de novo puryn, podczas gdy inne rodzaje komórek mogą wykorzystywaćszlaki alternatywne, cytostatyczne działanie MPA na limfocyty jest silniejsze niż na inne komórki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mykofenolan mofetylu podany doustnie podlega szybkiemu, znacznemu wchłanianiu i jest całkowiciemetabolizowany do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepu nerki

15

dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniemMPA. Średnia biodostępność mykofenolanu mofetylu podanego doustnie, określona na podstawiewartości AUC dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie.Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wywiera wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA)mykofenolanu mofetylu podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniunerki. Jakkolwiek, maksymalne stężenie MPA (MPA Cmax) jest zmniejszone o 40% w obecnościpokarmu. Po podaniu doustnym pomiar stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu nie jest możliwe.

Dystrybucja

W wyniku krążenia wrotnego wątroby, po około 6 - 12 godzinach od momentu podania produktuleczniczego następuje wtórny wzrost stężenia MPA w osoczu. Zmniejszenie wartości AUC dla MPAo około 40% jest związane z jednoczesnym podawaniem cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę),wskazując na znamienny udział krążenia wrotnego wątroby.

MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%.

Metabolizm

MPA jest metabolizowany przede wszystkim przez glukuronylotransferazę (izoforma UGT1A9) donieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo, MPAG jestponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstająrównież niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywnyi prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane mykofenolanu mofetylu (biegunka,leukopenia).

Eliminacja

Niewielka ilość leku (< 1% dawki) jest wydalana w postaci MPA w moczu. Podanie doustnemykofenolanu mofetylu znakowanego izotopem promieniotwórczym powodowało jego całkowitewydalenie; 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większość (około 87%)podanej dawki jest wydalana w moczu w postaci MPAG.

MPA i MPAG w stężeniach spotykanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocąhemodializy. Jednak, przy wysokich stężeniach MPAG w osoczu (> 100µg/ml), nieznaczne ilościMPAG są usuwane. Poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku, sekwestranty kwasówżółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9).

Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPAwłączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 opornościwielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) sątransporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 opornościwielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje sięograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silnąinterakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych.

We wczesnym okresie po przeszczepie (< 40 dni po przeszczepieniu) u pacjentów po przeszczepieniunerki, serca lub wątroby średnią wartość AUC dla MPA jest niższa o około 30%, a wartość Cmaxo około 40% mniejsza w porównaniu z późnym okresem po przeszczepieniu (3 - 6 miesięcy poprzeszczepieniu).

Szczególne grupy pacjentów:

Niewydolność nerek:

W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki produktu leczniczego (każda grupa liczyła 6 osób),średnia wartość AUC dla MPA w osoczu obserwowana u pacjentów z ciężką przewlekłąniewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m2) była o 28 - 75% wyższa niżśrednia wartość obserwowana u zdrowych ochotników lub pacjentów z mniejszym zaburzeniemczynności nerek. Niemniej jednak, średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawkibyła 3 - 6 krotnie wyższa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niż u osób z łagodnąniewydolnością nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG.

16

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu podawania wielokrotnych dawek mykofenolanumofetylu pacjentom z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentówpo przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.

Opóźniona czynność nerki przeszczepionej:

U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie czynności przeszczepionej nerki, średnia wartość AUCdla MPA (0 - 12 h) była porównywalna z wartością obserwowaną u pacjentów bez opóźnionejczynności przeszczepu. Średnia wartość AUC dla MPAG (0 - 12 h) w osoczu była u nich 2 - 3 razywiększa niż u pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę nie byłoopóźnione. Możliwe jest wystąpienie przejściowego zwiększenia wolnej frakcji oraz stężenia MPAw osoczu u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzebyzmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu.

Zaburzenia wątroby:

U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu wątroby nie miało znaczącegowpływu na proces wątrobowego przekształcania MPA w glukuronid. Wpływ choroby wątroby naprzebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Jednak, choroba wątrobyz dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może miećodmienny wpływ.

Dzieci i młodzież:

Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu nerki,którym podawano doustnie 600 mg/m2 mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Po podaniu takiejdawki osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych poprzeszczepieniu nerki, którym podawano mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę wewczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej byłyzbliżone we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentóww podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.

Doustne środki antykoncepcyjne:

Przeprowadzono badanie, w którym podawano mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę)jednocześnie z doustnym złożonym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (od0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od0,05 mg do 0,10 mg) 18 kobietom niepoddanym zabiegowi przeszczepienia (nieotrzymującym innychleków immunosupresyjnych) przez kolejne 3 cykle menstruacyjne. Badanie to nie wykazało istotnegoklinicznie wpływu mykofenolanu mofetylu na hamowanie owulacji przez doustne lekiantykoncepcyjne.

Poziomy LH, FSH i progesteronu w surowicy nie uległy znacznym zmianom. Podawaniemykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wywiera wpływuna ich farmakokinetykę (patrz punkt 4.5).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego.Największa dawka objęta badaniami rakotwórczości u zwierząt wywoływała ogólną ekspozycję na lek(AUC lub Cmax) 2 - 3 krotnie wyższą niż wartość obserwowana u pacjentów po przeszczepieniu nerkipo podaniu zalecanej dawki klinicznej 2 g na dobę oraz od 1,3 - 2 krotnie wyższą od ekspozycjipacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki klinicznej 3 g na dobę.

Dwa testy genotoksyczności (przeprowadzone w warunkach in vitro na komórkach chłoniaka myszyoraz w warunkach in vivo - test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały potencjalnązdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogąwynikać z farmakodynamicznego działania mykofenolanu mofetylu, tj. z hamowania syntezy

17

nukleotydów w komórkach wrażliwych. Inne testy przeprowadzone w warunkach in vitro mające na celu wykrycie mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.

Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców u szczurów po podaniu doustnejdawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólna ekspozycja organizmu po podaniu takiej dawki jest2 - 3 krotnie większa niż ekspozycja w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 gna dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3 - 2 krotnie większa niż ekspozycja,w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniuserca. W badaniach wpływu leku na płodność i reprodukcję u szczurów wykazano, że podawaniedoustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg na dobę wywoływało wady rozwojowe w pierwszympokoleniu potomstwa (w tym wrodzony braku oczu, wrodzony braku żuchwy oraz wodogłowie) przybraku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki była równaokoło połowie wartości ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g nadobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej wartości ekspozycji po podaniudawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie obserwowano wpływuna płodność oraz parametry rozrodczości matek ani osobników z następnych pokoleń.

W badaniach nad teratogennością u szczurów i królików resorpcja płodu oraz wady wrodzonewystępowały u szczurów przy dawce 6 mg/kg na dobę (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brakżuchwy oraz wodogłowie), a u królików przy dawce 90 mg/kg na dobę (wrodzone wady układusercowo-naczyniowego oraz nerek, takie jak nieprawidłowe położenie serca czy nerek orazprzepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku występowania działania toksycznego u matki.Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek była w przybliżeniu równa lub nieznacznie mniejszaod połowy wartości ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki wynoszącej 2 gna dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz była w przybliżeniu równa 0,3 wartości ekspozycjiw warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniuserca (patrz punkt 4.6).

Badania nad toksycznością mykofenolanu mofetylu u szczurów, psów i małp wykazały, żew pierwszej kolejności uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działania tewystępowały przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkachklinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepie nerki.Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycjirównej lub mniejszej od ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanychdawek leku. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i nerek będące skutkiemodwodnienia obserwowano też u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równalub większa od ekspozycji klinicznej). Profil toksyczności mykofenolanu mofetylu uzyskanyw badaniach na zwierzętach wydaje się być zgodny z profilem działań niepożądanych obserwowanychw badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie dostarczają bardziej wiarygodnych danychdotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mycofit, 500 mg, tabletki:

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaPowidon (K-90) HydroksypropylocelulozaTalk oczyszczony Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki:

18

Hypromeloza 6 cPs Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 400 Indygotyna (E132)

Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek czarny (E172)Talk oczyszczony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki powlekane Mycofit 500 mg pakowane są w blistry w opakowaniach po 50, 150 lub 250tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Tabletki powlekane Mycofit 500 mg są pakowane w białe, nieprzezroczyste blistry typuPVC/PVdC/Alu, które wraz z ulotką znajdują się w tekturowym pudełku.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodnyz lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16182

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

08.12.2009/ 20.04.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19

19.05.2021

20