CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Agomelatyna Egis, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 61,8 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Pomarańczowożółta, podłużna tabletka powlekana, o długości 9,5 mm i szerokości 5,1 mm,

z niebieskim nadrukiem logo firmy po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Agomelatyna Egis jest wskazana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem.Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz nadobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na oceniekorzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wynikówtestów czynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciemleczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnieprzekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzechtygodniach, po sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestuczterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to kliniczniewskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferazw surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samączęstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia

Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy.

1

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatynąPo przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin ReuptakeInhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. SerotoninNorepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny)u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzićw Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupySSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakciezmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia

Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentóww podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat.Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrówfarmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczącestosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanymzaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachowaćostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby

Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny dzieci powyżej 2lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4).Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 rokużycia.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność

aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

• Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna)

(patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadkiuszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadkówzakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka

2

uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartościgórnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tychprzypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie napoziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają dopoziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważniemonitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątrobylub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

• Przed rozpoczęciem leczenia

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.:

- z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą,- z zaburzeniami spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilościalkoholu

oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzeniawątroby, leczenie agomelatyną można zalecać tylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka.U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należyrozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicyprawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywnośćaminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnejwartości górnej granicy prawidłowego zakresu).

• Jak często badać czynność wątroby

- przed rozpoczęciem leczenia

- następnie:

- po około 3 tygodniach,

- po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy),

- po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej)- oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

- Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy,należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby.

• W trakcie leczenia

Leczenie agomelatyną należy natychmiast przerwać, jeśli:

- u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie).- aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Po przerwaniu leczenia agomelatyną należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywnośćaminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się agomelatyny w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nieustalono bezpieczeństwa ani skuteczności agomelatyny w tej grupie wiekowej. W badaniachklinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowanozachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość(głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna byćstosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

3

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Agomelatyna nie powinna być stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentóww podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skutecznościagomelatyny.

Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania

Agomelatyna powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywnądwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjentawystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa(zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentównależy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, żeryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczeniaznacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myślisamobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wiekuponiżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należypowiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowańlub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia sięo poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5)

Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2(np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję naagomelatynę.

Nietolerancja laktozy

Tabletki powlekane zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosowaćtego produktu leczniczego.

Zawartość sodu

Agomelatyna Egis zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest w zasadzie„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przezCYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lubzwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamujemetabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji naagomelatynę.

Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksaminai cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

4

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powodujekilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałówdotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należyzachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2(np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmieagomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2).

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze

In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo aniinnego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji naprodukty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Inne produkty lecznicze

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcjifarmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby byćw populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem,paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.

Alkohol

Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane.

Terapia elektrowstrząsami (TE)

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania nazwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencjekliniczne leczenia za pomocą TE przeprowadzanego jednocześnie z terapią agomelatyną są uważaneza mało prawdopodobne.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub jest ich ograniczona liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowaniaagomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredniszkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania agomelatyny podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne danefarmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatynyi jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lubniemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub niezastosować agomelatyny, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyśćz leczenia dla kobiety.

Płodność

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny napłodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

5

Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorącpod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentówprzed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy.Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwanialeczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznychkontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną.

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste(≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (1/10 000do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawiedostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.

Klasyfikacja układów Częstość występowania Objawyi narządów

Zaburzenia psychiczne Często Lęk

Nietypowe sny*

Niezbyt często Myśli lub zachowania samobójcze (patrz

punkt 4.4)

Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takiejak drażliwość i niepokój)

Agresja* Koszmary senne* Mania/hipomania*

Objawy te mogą być także spowodowaneprzez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4).Stan splątania*

Rzadko Omamy*

Zaburzenia układu Bardzo często Ból głowy nerwowego Często Zawroty głowy

Senność Bezsenność

Niezbyt często Migrena

Parestezje

Zespół niespokojnych nóg* Rzadko Akatyzja*

Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha Niezbyt często Szumy uszne*

i błędnika

Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności

BiegunkaZaparcie Ból brzucha Wymioty*

6

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Często Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT

[w badaniach klinicznych wartości >3-krotnej

wartości górnej granicy prawidłowego

zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono

u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w

dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów

stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec

0,5% po placebo].

Niezbyt często Zwiększona aktywność gamma-

glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej

wartości górnej granicy prawidłowego

zakresu)

Rzadko Zapalenie wątroby

Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*

(>3-krotnej wartości górnej granicy

prawidłowego zakresu)

Niewydolność wątroby*(1)

Żółtaczka*

Niezbyt często Wzmożone pocenie

Egzema

Świąd*

Pokrzywka*

Rzadko Wysypka rumieniowata

Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy*

Często Ból pleców

Niezbyt często Bóle mięśni

Zaburzenia nerek i dróg Rzadko Zatrzymanie moczu* moczowych

Zaburzenia ogólne i stany Często Zmęczenie w miejscu podania

Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała*

Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała*

* Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów.

(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

7

Objawy

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniuagomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie,zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie.

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niejnieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Leczenie

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegaćna leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskiew specjalistycznym ośrodku.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22.

Mechanizm działania

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie mapowinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych,dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.

Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmuokołodobowego.

Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelachdepresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak równieżw modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.U ludzi produkt leczniczy Agomelatyna Egis wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz:wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badanow programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną.

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i(lub) zwiększoną dawką w celusprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym udorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skutecznośćagomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych,kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji wskali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułośćpotwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało sięwykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywanobezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane wcelu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąćjakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną,będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolonezwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdyodpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.

8

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciuz siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniuz lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna,wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skaliHAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom.Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującejagomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo. Wykazanostatystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę produktu agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nadplacebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jakoczas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznegookresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo.

Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentówz depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasutrwania fazy REM (ang. Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszeniaczęstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czaszasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejącychpacjentów z depresją u stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję (statystycznienieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali SexEffects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badańwykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nietowarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywałafunkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji sercai ciśnienie krwi.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnejDiscontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłezaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotnikówza pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej AddictionResearch Center Inventory (ARCI).

W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osóbprzyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skaliHAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagęagomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, wtym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wiekubyła porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.

Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lubwenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku

9

przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłymprzerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Teobjawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny.Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniuleczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki(stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie okrótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRIprzez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowanialeku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednejlub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrzpunkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępnośćbiologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna.Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologicznązwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu.Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalniedo dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia.

Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznejani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynnościwątroby.

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzymCYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszymstopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywnei zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu.

Eliminacja

Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny.

Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nieobserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożnośću pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylkoograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskościąwątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ B

10

w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk paleniatytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że popodaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razywiększe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymującychdawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki upacjentów w podeszłym wieku.

Grupy etniczne

Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek.

U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A podawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksycznościw badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów.Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwójzarodkowo-płodowy, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy.

Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstość występowanianowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawkiterapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistądla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowegou szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawkaterapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli.

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG(human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów.Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo.

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynnościrozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związanez właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczyu samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

- Laktoza jednowodna- Skrobia kukurydziana- Powidon K30

- Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)- Kwas stearynowy

- Magnezu stearynian

11

- Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka:

- Hypromeloza

- Żelaza tlenek żółty (E 172) - Glicerol

- Makrogol 6000

- Magnezu stearynian

- Tytanu dwutlenek (E 171)

Tusz zawierający szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony i indygotynę, lak (E 132).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/PVC pakowane w tekturowe pudełka.Opakowania kalendarzowe zawierające 14, 28, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.Opakowania kalendarzowe zawierające po 100 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytkuszpitalnego.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Egis Pharmaceuticals PLCKeresztúri út 30-381106 BudapesztWęgry

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 25001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.11.2018

12

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

31.03.2021

Dokładne informacje na temat tego produktu leczniczego można znaleźć na stronie internetowejUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczychhttp://www.urpl.gov.pl/pl

13