CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Candepres HCT, 32 mg + 12,5 mg, tabletkiCandepres HCT, 32 mg + 25 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Candepres HCT, 32 mg + 12,5 mg

Każda tabletka zawiera 32 mg kandesartanu cyleksetylu (Candesartanum cilexetili) i 12,5 mghydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 156 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Candepres HCT, 32 mg + 25 mg

Każda tabletka zawiera 32 mg kandesartanu cyleksetylu (Candesartanum cilexetili) i 25 mghydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 143,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Candepres HCT, 32 mg + 12,5 mg

Jasnobrązowa, nakrapiana, podłużna, obustronnie wypukła tabletka z wyciśniętym symbolem ‘32’ najednej stronie i linią podziału po obu stronach.

Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na równe dawki.

Candepres HCT, 32 mg + 25 mg

Czerwonawobrązowa, nakrapiana, podłużna, obustronnie wypukła tabletka z wyciśniętym symbolem ‘H 32’ na jednej stronie i linią podziału po obu stronach.

Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział narówne dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Candepres HCT wskazany jest w:

 leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane kandesartanem cyleksetylu lub hydrochlorotiazydem w monoterapii.

1 DE/H/1828/003-004/IB/039

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu Candepres HCT jest jedna tabletka raz na dobę.

Zaleca się dostosowanie dawki poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego(kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu). W uzasadnionych klinicznie przypadkach możnarozważyć bezpośrednią zmianę z monoterapii na produkt Candepres HCT. W przypadku zmianymonoterapii hydrochlorotiazydem na leczenie produktem Candepres HCT zaleca się dostosowaniedawki kandesartanu cyleksetylu. Produkt Candepres HCT można stosować u pacjentów, u którychciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przez kandesartan cyleksetylu lubhydrochlorotiazyd w monoterapii, bądź produkt Candepres HCT w mniejszych dawkach.

Najlepsze działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się zwykle w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa

U pacjentów z ryzykiem niedociśnienia tętniczego, takich jak pacjenci ze zmniejszoną objętościąwewnątrznaczyniową, zaleca się stopniowe dostosowywanie dawki kandesartanu cyleksetylu (możnarozważyć zastosowanie dawki początkowej 4 mg).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny30-80 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała [pc.]) zaleca się stopniowe dostosowywanie dawki.Stosowanie produktu Candepres HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (z klirensem kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pc.), patrz punkt 4.3.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekką do umiarkowanej przewlekła chorobą wątroby zaleca się stopniowedostosowywanie dawki. Stosowanie produktu Candepres HCT jest przeciwwskazane u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) cholestazą (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Candepres HCT u dzieci i młodzieżyw wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Candepres HCT można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.

Nie ma istotnej klinicznie interakcji między hydrochlorotiazydem a pokarmem.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na pochodne sulfonamidów. Hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidową.. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2 pc.).. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) cholestaza.

2 DE/H/1828/003-004/IB/039

. Hipokaliemia i hiperkalcemia oporna na leczenie. . Dna moczanowa.

. Jednoczesne stosowanie produktu Candepres HCT i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2 pc.), patrz punkty 4.5 i 5.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny IIlub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zmniejszonej czynnościnerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Z tego względu nie zaleca się podwójnej blokadyukładu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensynyII lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitówi ciśnienia tętniczego.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Zaburzenia czynności nerek

Tak jak po zastosowaniu produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron,u wrażliwych pacjentów otrzymujących produkt Candepres HCT można spodziewać się zmianczynności nerek.

Przeszczepienie nerki

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu Candepres HCT u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produkty lecznicze wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym antagoniści receptoraangiotensyny II (AIIRA), mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyninyw surowicy u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynejnerki.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

U pacjentów z hipowolemią i (lub) niedoborem sodu może wystąpić objawowe niedociśnienietętnicze, podobnie jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego do czasu wyrównania tych niedoborów stosowanie produktu Candepres HCT niejest zalecane.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych AIIRA może wystąpićniedociśnienie tętnicze na skutek zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron. W bardzorzadkich przypadkach niedociśnienie może być tak znaczne, że wymaga dożylnego podania płynówi (lub) leków o działaniu presyjnym.

Zaburzenia czynności wątroby

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby lub postępującą chorobą wątroby, gdyż nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowejmogą wywołać śpiączkę wątrobową. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowaniaproduktu Candepres HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (przerostowa kardiomiopatia zawężająca)Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lubmitralnej albo z kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu.

3 DE/H/1828/003-004/IB/039

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym przeważnie nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe,które hamują układ renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego nie zaleca się u nich stosowania produktuCandepres HCT.

Zaburzenia elektrolitowe

Należy w odpowiednich odstępach czasu oznaczać stężenia elektrolitów w surowicy. Leki tiazydowe,w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej(hiperkalcemię, hipokaliemię, hiponatremię, hipomagnezemię i zasadowicę hipochloremiczną).Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia w moczu, co może powodowaćprzemijające, nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może byćobjawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne należy odstawić przedwykonaniem testów czynnościowych przytarczyc.

Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie potasu w moczu w sposób zależny od dawki, co możeprowadzić do hipokaliemii. Wydaje się, że to działanie hydrochlorotiazydu jest słabsze podczasjednoczesnego stosowania z kandesartanem cyleksetylu. Ryzyko hipokaliemii może być większeu pacjentów z marskością wątroby, pacjentów z nasiloną diurezą, z niedostateczną ilością elektrolitówprzyjmowanych doustnie i u pacjentów otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub hormonadrenokortykotropowy (ACTH).

Leczenie kandesartanem cyleksetylu może powodować hiperkaliemię, zwłaszcza jeśli występujeniewydolność serca i (lub) zaburzenia czynności nerek. Skojarzone stosowanie produktu CandepresHCT z inhibitorami ACE, aliskirenem, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementamipotasu, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać stężenie potasu w surowicy (np. heparyną sodową, kotrimoksazolem znanym równieżjako trimetoprym/sulfametoksazol) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy.Należy kontrolować stężenie potasu, jeśli jest to wskazane.

Wykazano, że tiazydowe leki moczopędne zwiększają wydalanie magnezu w moczu, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Działanie na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydowym lekiem moczopędnym może zaburzać tolerancję glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym insuliny. Podczasstosowania leków tiazydowych może ujawnić się utajona cukrzyca. Stosowanie tiazydowych lekówmoczopędnych wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów. W przypadkudawek zawartych w produkcie Candepres HCT obserwowano tylko znikome działanie. Tiazydoweleki moczopędne zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy i u pacjentów podatnych mogąwywołać dnę moczanową.

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwościna światło (patrz punkt 4.8). Jeśli reakcja taka wystąpi u pacjenta, należy przerwać leczenie. Jeśliwznowienie stosowania leku moczopędnego jest konieczne, zaleca się ochronę miejsc eksponowanychna promienie słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku

4 DE/H/1828/003-004/IB/039

stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badaćz możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskrawtórna zamkniętego kąta

Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratycznąwywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem polawidzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłezmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do tygodniod rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utratywzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym odstawieniu produktu leczniczego. Jeśliciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć natychmiastowe leczeniezachowawcze lub chirurgiczne. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta możenależeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Uwagi ogólne

U pacjentów, u których napięcie naczyń i czynność nerek zależą głównie od aktywności układurenina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca lubz chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi produktami leczniczymiwpływającymi na ten układ, w tym AIIRA, wiązało się z nagłym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego,azotemią, skąpomoczem lub (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku innychleków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca lub miażdżycą naczyń mózgowych może prowadzić do zawału mięśniasercowego lub udaru mózgu.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą występować u pacjentów z alergią lub astmąoskrzelową w wywiadzie lub bez takiego wywiadu. Prawdopodobieństwo reakcji nadwrażliwości jestjednak większe u pacjentów z obciążającym wywiadem.

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano zaostrzenie lub uczynnienietocznia rumieniowatego układowego.

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Candepres HCT może być nasilone przez inneprzeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę, jako substancję pomocniczą. Nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia AIIRA podczas ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagającychkontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywneleczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W raziestwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząćalternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Hydrochlorotiazyd zawarty w produkcie Candepres HCT może dawać dodatni wynik testu antydopingowego.

5 DE/H/1828/003-004/IB/039

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Kliniczne badania farmakokinetyki dotyczyły m.in. warfaryny, digoksyny, doustnych środkówantykoncepcyjnych (tj. etynyloestradiol z lewonorgestrelem), glibenklamidu i nifedypiny.W badaniach tych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji.

Można oczekiwać, że niedobór potasu wywołany przez hydrochlorotiazyd pogłębi się pod wpływeminnych produktów leczniczych powodujących utratę potasu i hipokaliemię (np. innych lekówmoczopędnych nieoszczędzających potasu, leków przeczyszczających, amfoterycyny,karbenoksolonu, penicyliny benzylowej, pochodnych kwasu salicylowego, steroidów, ACTH).

Jednoczesne stosowanie produktu Candepres HCT i leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogązwiększać stężenie potasu (np. heparyny sodowej, kotrimoksazolu znanego również jakotrimetoprym/sulfametoksazol) może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Należykontrolować stężenie potasu, jeśli jest to wskazane (patrz punkt 4.4).

Hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane działaniem leków moczopędnych sprzyja potencjalniekardiotoksycznemu działaniu glikozydów naparstnicy i leków przeciwarytmicznych. Zaleca sięokresową kontrolę stężenia potasu w surowicy, jeśli produkt Candepres HCT stosowany jestjednocześnie z tymi produktami leczniczymi, a także z następującymi lekami, które mogą wywoływaćzaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes:

 leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid) leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol)

 inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanyl, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina podawana dożylnie).

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) lubhydrochlorotiazydem opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i związane z tymdziałanie toksyczne. Podobne działanie opisywano również podczas stosowania AIIRA. Nie zaleca sięstosowania kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne,zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania AIIRA i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tj. wybiórczeinhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (w dawce >3 g/dobę) oraz niewybiórcze NLPZ) możewystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie AIIRA z NLPZ może zwiększaćryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężeniapotasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek.Takie leczenie skojarzone wymaga ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentównależy odpowiednio nawodnić oraz kontrolować czynność nerek po rozpoczęciu leczeniaskojarzonego i następnie okresowo.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) osłabiają działanie moczopędne, sodopędne i przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu.

Kolestypol i kolestyramina zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może nasilić działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryny).

Tiazydowe leki moczopędnie mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy na skutek zmniejszenia jego wydalania. Jeśli konieczne jest stosowanie suplementów wapnia lub witaminy D, należy

6 DE/H/1828/003-004/IB/039

kontrolować stężenie wapnia w surowicy oraz odpowiednio dostosować jego dawkę.

Tiazydowe leki moczopędne mogą nasilać hiperglikemizujące działanie leków beta-adrenolitycznych i diazoksydu.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność tiazydowychleków moczopędnych przez osłabienie motoryki przewodu pokarmowego i zwolnienie opróżnianiażołądka.

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywoływanych przezamantadynę.

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać nerkowe wydalanie cytotoksycznych produktówleczniczych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Jednoczesne spożycie alkoholu, zastosowanie barbituranów lub leków znieczulających może nasilaćniedociśnienie ortostatyczne.

Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może zaburzać tolerancję glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Należy zachować ostrożnośćpodczas stosowania metforminy ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej spowodowanej przezmożliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może zmniejszać reakcję tętnic na aminy presyjne (np. adrenalinę), jednak nie w stopniu, który wykluczałby ich działanie.

Hydrochlorotiazyd może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużychdawek jodowych środków kontrastujących.

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań o typie dny moczanowej.

Jednoczesne stosowanie z baklofenem, amifostyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymilub neuroleptykami może prowadzić do nasilenia działania przeciwnadciśnieniowego i może wywołaćniedociśnienie tętnicze.

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesnezastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże sięz częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemiai zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednegoleku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Nie zaleca się stosowania antagonistów angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt

4.4). Stosowanie antagonistów angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży jestprzeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznychw odniesieniu do AIIRA, podobne ryzyko może dotyczyć całej grupy tych produktów leczniczych.Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy

7 DE/H/1828/003-004/IB/039

zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie antagonistąreceptora angiotensyny II i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciążypowoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnieniekostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrzpunkt 5.3.

Jeśli narażenie na antagonistów receptora angiotensyny II wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek płodu.

Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały lek z grupy AIIRA, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Mechanizm jego działania farmakologicznego sprawia, żestosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zmniejszać maciczno-łożyskowy przepływ krwii wywoływać u płodu oraz noworodka żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i małopłytkowość.Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego lubstanu przedrzucawkowego ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i niedostatecznejperfuzji łożyska bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich przypadków, w których nie można zastosować innego leczenia.

Karmienie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRA)

Ze względu na brak dostępnych informacji o stosowaniu produktu Candepres HCT w okresiekarmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania. Preferowane jest alternatywne leczenie produktamio lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza, gdy karmionedziecko jest wcześniakiem lub noworodkiem.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Duże dawki tiazydowych lekówmoczopędnych wywołując intensywną diurezę mogą zahamować wytwarzanie mleka. Nie zaleca sięstosowania produktu Candepres HCT w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Candepres HCT na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania urządzeń oraz maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn trzebapamiętać, że w trakcie leczenia produktem Candepres HCT mogą sporadycznie występować zawrotygłowy lub uczucie zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane notowane w kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniemkandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem były lekkie i przemijające. Częstość przerwanialeczenia z powodu działań niepożądanych była podobna w grupie otrzymującej kandesartancyleksetylu z hydrochlorotiazydem (2,3-3,3%) i w grupie placebo (2,7-4,3%).

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem działanianiepożądane ograniczały się do działań notowanych uprzednio podczas stosowania kandesartanucyleksetylu i (lub) hydrochlorotiazydu.

8 DE/H/1828/003-004/IB/039

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane kandesartanu cyleksetylu zgłaszane podczas badańklinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. W zbiorczej analizie danych z badańklinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym działania niepożądane kandesartanu cyleksetyluokreślono na podstawie ich częstości w grupie otrzymującej kandesartan cyleksetylu o co najmniej 1%większej niż w grupie placebo.

Częstości stosowane w tabelach w punkcie 4.8 określono następująco: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasa układów i narządów Częstość Działania niepożądaneZakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dróg oddechowychZaburzenia krwi i układu Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia i agranulocytozachłonnego

Zaburzenia metabolizmu i Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremia odżywiania

Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego/obwodowego, bóle głowy

Zaburzenia układu oddechowego, Bardzo rzadko Kaszelklatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Nudności Częstość nieznana Biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymówżółciowych wątrobowych, nieprawidłowa czynność wątroby lub zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka,podskórnej pokrzywka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe Bardzo rzadko Bóle pleców, bóle stawów, bólei tkanki łącznej mięśniowe

Zaburzenia nerek i dróg Bardzo rzadko Zaburzenia czynności nerek, włączniemoczowych z niewydolnością nerek u podatnych pacjentów (patrz punkt 4.4)

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane hydrochlorotiazydu w monoterapii, stosowanegozazwyczaj w dawkach 25 mg lub większych.

Klasa układów i narządów Częstość Działania niepożądaneZaburzenia krwi i układu Rzadko Leukopenia, neutropenia/agranulocytoza,chłonnego małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna, zahamowanie czynności

szpiku kostnego, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu Rzadko Reakcje anafilaktyczne immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i Często Hiperglikemia, hiperurykemia, zaburzeniaodżywiania równowagi elektrolitowej (w tym hiponatremia i hipokaliemia)

Zaburzenia psychiczne Rzadko Zaburzenia snu, depresja, niepokójZaburzenia układu nerwowego Często Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Rzadko Parestezje

Zaburzenia oka Rzadko Przemijające nieostre widzenie Częstość nieznana Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra

krótkowzroczność, ostra jaskra zamkniętego kąta

9 DE/H/1828/003-004/IB/039

Zaburzenia serca Rzadko Zaburzenia rytmu sercaZaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie ortostatyczne Rzadko Martwicze zapalenie naczyń (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skóry)

Zaburzenia układu oddechowego, Rzadko Ostra niewydolność oddechowa (w tym klatki piersiowej i śródpiersia zapalenie pęcherzyków płucnych i obrzęk

płuc)

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Jadłowstręt, brak łaknienia, podrażnienie żołądka, biegunka, zaparcie

Rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg Rzadko Żółtaczka (z cholestazążółciowych wewnątrzwątrobową)Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Wysypka, pokrzywka, reakcjepodskórnej nadwrażliwości na światło Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka

Częstość nieznana Uogólniony toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty skórny

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Rzadko Skurcze mięśnii tkanki łącznej

Nowotwory łagodne, złośliwe Częstość nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwei nieokreślone (w tym torbiele skóry (rak podstawnokomórkowy i raki polipy) kolczystokomórkowy skóry)*Zaburzenia nerek i dróg Często Glukozuria

moczowych Rzadko Zaburzenia czynności nerek i

śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w Często Osłabienie

miejscu podania

Rzadko Gorączka

Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia cholesterolu i

triglicerydów

Rzadko Zwiększenie stężenia azotu

mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy

* Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.plDziałania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na podstawie danych farmakologicznych można przypuszczać, że głównymi objawamiprzedawkowania kandesartanu cyleksetylu prawdopodobnie mogą być objawowe niedociśnienietętnicze i zawroty głowy. W pojedynczych doniesieniach dotyczących przedawkowania (do 672 mgkandesartanu cyleksetylu) powrót pacjenta do zdrowia przebiegał bez zakłóceń.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorotiazydu jest szybka utrata płynów i elektrolitów.

10 DE/H/1828/003-004/IB/039

Można również zaobserwować takie objawy, jak zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, pragnienie,tachykardia, komorowe zaburzenia rytmu, nadmierne uspokojenie i (lub) zaburzenia świadomości orazkurcze mięśni.

Leczenie

Brak szczególnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania produktu Candepres HCT.Proponuje się jednak następujące postępowanie:

Jeśli jest to wskazane, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. W razie objawówniedociśnienia tętniczego należy zastosować leczenie objawowe i monitorować parametry życiowe.Pacjenta należy ułożyć na plecach z uniesionymi nogami. Jeśli nie jest to wystarczające, należyzwiększyć objętość łożyska naczyniowego przez podanie izotonicznego roztworu chlorku soduw infuzji dożylnej. Należy zbadać i w razie potrzeby wyrównać stężenie elektrolitów w surowicyi równowagę kwasowo-zasadową. Jeśli opisane postępowanie będzie niewystarczające, można podaćsympatykomimetyczne produkty lecznicze.

Kandesartanu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy. Nie wiadomo, w jakim stopniuusuwany jest tą metodą hydrochlorotiazyd.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, Kod ATC: C09DA06

Mechanizm działania

Angiotensyna II jest najważniejszym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, działającymna naczynia krwionośne. Odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego i innychzaburzeń układu krążenia. Ma ona również znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenianarządów. Główne działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzaniewydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej i pobudzanie wzrostu komórek,zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Działania farmakodynamiczne

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego zostajeszybko przekształcony w procesie hydrolizy estru do substancji czynnej - kandesartanu. Kandesartanjest AIIRA o wybiórczym powinowactwie do receptora AT1. Wiązanie z receptorem jest silne,z powolną dysocjacją połączenia. Kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej.

Nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny lub innych układów enzymatycznych związanychzazwyczaj ze stosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny. Ponieważ AIIRA nie wpływają narozkład kinin lub na metabolizm innych substancji (np. substancji P), występowanie kaszlu podczasstosowania leków z tej grupy jest mało prawdopodobne. W kontrolowanych badaniach klinicznychwykazano, że częstość kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu była mniejsza niżw grupie otrzymującej inhibitory konwertazy angiotensyny. Kandesartan nie wiąże się ani nie blokujeinnych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych odgrywających istotną rolę w regulacjiczynności układu krążenia. Działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II (AT1) powodujezależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, stężenia angiotensyny I i angiotensyny II w osoczuoraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce od 8 do 16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę nachorobowość i umieralność z powodu chorób układu krążenia oceniano w randomizowanym badaniuklinicznym z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat; 21% w wieku powyżej80 lat), z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez

11 DE/H/1828/003-004/IB/039

3,7 roku (badanie SCOPE – Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacjenci otrzymywalikandesartan lub placebo w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymiwedług potrzeb. Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg w grupie otrzymującejkandesartan i ze 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Nie odnotowano statystycznie istotnejróżnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował ciężkie zdarzeniasercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawałmięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie otrzymującej kandesartan odnotowano26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzykowzględne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).

Hydrochlorotiazyd hamuje czynne wchłanianie zwrotne sodu, głównie w kanalikach dalszych nerek,oraz zwiększa wydalanie sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki zwiększasię w zależności od dawki, natomiast wapń podlega w większym stopniu wchłanianiu zwrotnemu.Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu zewnątrzkomórkowego oraz zmniejszapojemność minutową serca i ciśnienie tętnicze. Podczas długotrwałego leczenia zmniejszenie oporuobwodowego przyczynia się do obniżenia ciśnienia tętniczego.

Duże badania kliniczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko powikłań i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem powodujezależne od dawki i długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowego zwiększenia częstościpracy serca. Brak danych wskazujących na występowanie znacznego lub nadmiernego obniżeniaciśnienia tętniczego po podaniu pierwszej dawki lub efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia. Popodaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem początek działaniahipotensyjnego występuje na ogół w ciągu 2 godzin. Jeśli lek podawany jest w sposób stały, pełnedziałanie hipotensyjne uzyskiwane jest w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczasdługotrwałego leczenia. Kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem podawany raz na dobęzapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu doby, z niewielkimiróżnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między dawkami.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem16 mg + 12,5 mg podawany raz na dobę znacząco silniej zmniejszał ciśnienie tętnicze i zapewniałkontrolę ciśnienia u istotnie większej liczby pacjentów niż podawany raz na dobę produkt złożonyzawierający losartan z hydrochlorotiazydem 50 mg + 12,5 mg.

W randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą częstość zdarzeń niepożądanych, zwłaszczakaszlu, była mniejsza podczas leczenia kandesartanem cyleksetylu z hydrochlorotiazydemw porównaniu z produktami złożonymi zawierającymi inhibitor konwertazy angiotensynyz hydrochlorotiazydem.

W dwóch badaniach klinicznych (randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanychplacebo, w grupach równoległych) z udziałem, odpowiednio, 275 i 1524 randomizowanych pacjentówpołączenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawkach 32 mg+12,5 mgi 32 mg+25 mg zmniejszało ciśnienie tętnicze o odpowiednio 22/15 mmHg i 21/14 mmHg i byłoznacząco bardziej skuteczne niż poszczególne substancje czynne stosowane pojedynczo.

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych,z udziałem 1975 randomizowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczającokontrolowanym przez stosowanie kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, dodaniehydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia tętniczegokrwi. Skojarzenie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu w dawce 32 mg+25 mg byłoznacząco bardziej skuteczne niż skojarzenie substancji czynnych w dawce 32 mg+12,5 mg,a całkowite średnie obniżenie ciśnienia tętniczego wynosiło, odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.

Skuteczność kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem jest niezależna od wieku i płci pacjenta.

12 DE/H/1828/003-004/IB/039

Obecnie brak danych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu u pacjentów z chorobąnerek/nefropatią, zaburzona czynnością lewej komory/zastoinową niewydolnością serca oraz poprzebytym zawale mięśnia sercowego.

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [OngoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [TheVeterans Affairs Nephrology in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEi antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobąnaczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniaminarządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy anina śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnieniatętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwościfarmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACEi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitoremACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobąnerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej zewzględu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanychi ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek)były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC.W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywanoz grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dlaBCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzonowyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innymbadaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworówzłośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych wargi 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategiijednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią zeskorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadkudużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek(~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne stosowanie kandesartanu cyleksetylu i hydrochlorotiazydu nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych produktów leczniczych.

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu jest przekształcany do substancji czynnej,kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnego roztworu kandesartanucyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność leku w postaci tabletki w porównaniuz roztworem doustnym wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności. Średnie maksymalnestężenie w surowicy (Cmax) uzyskiwane jest po 3 do 4 godzin od przyjęcia tabletki. Stężeniakandesartanu w surowicy wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w przedziale dawek

13 DE/H/1828/003-004/IB/039

terapeutycznych. Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu w zależności od płci.Pokarm nie zmienia znacząco pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu(AUC).

Kandesartan jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a jego całkowita biodostępnośćwynosi około 70%. Jednoczesne spożycie pokarmu zwiększa wchłanianie o około 15%.Biodostępność może być mniejsza u pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami.

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami wynosi około 60%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w moczu i z żółcią. Tylko w niewielkimstopniu jest on metabolizowany w wątrobie (przez izoenzym CYP2C9). Dostępne badania interakcjinie wykazują wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie należyoczekiwać interakcji in vivo z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem izoenzymówCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 układu cytochromu P450.Końcowy okres półtrwania (t½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Lek nie kumuluje się powielokrotnym dawkowaniu. Podanie kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydemnie zmienia okresu półtrwania kandesartanu (około 9 godzin).

Po wielokrotnym podawaniu produktu złożonego nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanuw porównaniu do kandesartanu stosowanego w monoterapii.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., a klirens nerkowy około0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie nerkowe kandesartanu zachodzi zarówno na drodze filtracjikłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnej kandesartanucyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki wydalane jest w moczu w postacikandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. W kale około 56% dawki wykrywa sięw postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieaktywnego metabolitu.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany i zostaje wydalony prawie całkowicie w postaciniezmienionej na drodze przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania kanalikowego.Końcowy okres półtrwania (t½) hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin. Około 70% dawkidoustnej wydala się w moczu w ciągu 48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostajeniezmieniony (około 8 godzin) po jednoczesnym podaniu kandesartanu cyleksetylu. Niezaobserwowano dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po wielokrotnym podawaniu produktuzłożonego w porównaniu z hydrochlorotiazydem stosowanym w monoterapii.

Szczególne grupy pacjentów

Kandesartan cyleksetylu

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększają sięo około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Jednak reakcja ciśnienia tętniczego i częstośćdziałań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydemsą podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC kandesartanuzwiększały się podczas wielokrotnego dawkowania odpowiednio o około 50% i 70%. Końcowy okrespółtrwania (t1/2) zmieniał się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentówz ciężką niewydolnością nerek zmiany Cmax i AUC kandesartanu wynosiły odpowiednio około 50%

14 DE/H/1828/003-004/IB/039

i 110%. Końcowy okres półtrwania wydłużał się prawie dwukrotnie u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek. U pacjentów poddawanych hemodializie farmakokinetyka kandesartanu byłapodobna, jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościwątroby obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC kandesartanu o około 20% w jednymbadaniu i 80% w drugim badaniu (patrz punkt 4.2). Brak doświadczenia dotyczącego pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Hydrochlorotiazyd

Końcowy okres półtrwania (t1/2) hydrochlorotiazydu wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono nowych działań toksycznych produktu złożonego, różniących się jakościowo odobserwowanych w przypadku poszczególnych składników. W badaniach nieklinicznych samkandesartan stosowany w dużych dawkach u myszy, szczurów, psów i małp wpływał na nerkii parametry czerwonokrwinkowe. Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu). Wpływkandesartanu na nerki (tj. zwyrodnienie, poszerzenie i obecność wałeczków zasadochłonnychw kanalikach nerkowych; zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu) może być wtórny dodziałania hipotensyjnego, prowadzącego do zmian przepływu krwi przez nerki. Dołączeniehydrochlorotiazydu zwiększa działanie nefrotoksyczne kandesartanu. Ponadto kandesartan wywoływałrozrost i (lub) przerost komórek aparatu przykłębkowego. Uważa się, że zmiany te są wynikiemdziałania farmakologicznego kandesartanu, a ich znacznie kliniczne jest niewielkie.

Obserwowano toksyczne działanie kandesartanu na płód w późnym okresie ciąży.Dodanie hydrochlorotiazydu nie wpływało znacząco na wynik badań dotyczących działania na rozwójpłodu u szczurów, myszy i królików (patrz punkt 4.6).

Zarówno kandesartan, jak i hydrochlorotiazyd wykazują działanie genotoksyczne w bardzo dużychstężeniach (dawkach).

Dane z badań genotoksyczności in vitro i in vivo wskazują, że w dawkach stosowanych w warunkachklinicznych kandesartan nie ma aktywności mutagennej ani klastogennej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Candepres HCT, 32 mg + 12,5 mg

Laktoza jednowodna Żelaza tlenek żółty (E172)Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek czarny (E172)Skrobia kukurydziana Powidon K30 Karagen (E407) Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

Candepres HCT, 32 mg + 25 mg

Laktoza jednowodna

Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek czarny (E172)Tytanu dwutlenek (E171)

15 DE/H/1828/003-004/IB/039

Skrobia kukurydzianaPowidon K30 Karagen (E407) Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 3 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywanie po pierwszym otwarciu butelki, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Candepres HCT, 32 mg + 12,5 mg

Blister z folii Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 lub 300 tabletek.

Butelka z HDPE z polipropylenową zakrętką i środkiem pochłaniającym wilgoć: 56 lub 100 tabletek

Candepres HCT, 32 mg + 25 mg

Blister z folii Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 lub 300 tabletek.

Butelka z HDPE z polipropylenową zakrętką i środkiem pochłaniającym wilgoć: 56 tabletek

Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Candepres HCT, 32 mg + 12,5 mg Pozwolenie nr 21185Candepres HCT, 32 mg + 25 mg Pozwolenie nr 21186

16 DE/H/1828/003-004/IB/039

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.05.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09.03.2021 r.

17 DE/H/1828/003-004/IB/039