CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Defur, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,41-68,99 mg laktozy

jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg: twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze 1,z jasno niebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i jasno niebieskim nieprzezroczystym korpusemzawierająca cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Defur jest wskazany w objawowym leczeniu nietrzymania moczu z parcia naglącego i (lub) częstegooddawania moczu i parcia naglącego jakie mogą występować u osób z zespołem pęcherzanadreaktywnego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)

Zalecana dawka to 4 mg raz na dobę z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30ml/min), u których zalecana dawka wynosi 2 mgraz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanychdawkę można zmniejszyć z 4 mg do 2 mg raz na dobę.

Efekt leczenia należy oceniać po 2-3 miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Skuteczność produktu Defur u dzieci nie została określona (patrz punkt 5.1). Z tego względu niezaleca się stosowania produktu Defur u dzieci i młodzieży.

Sposób podania

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków i należy je połykać w całości.

4.3 Przeciwwskazania

Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z:

− nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1,

− zatrzymaniem moczu,

− niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania,− miastenią (myasthenia gravis),

− ciężką postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego,− toksycznym rozszerzeniem okrężnicy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów: − ze znaczną niedrożnością dróg moczowych i ryzykiem zatrzymania moczu,− z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężeniem odźwiernika,

− z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2),− z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2),

− z neuropatią autonomiczną,

− z przepukliną rozworu przełykowego,

− z ryzykiem zmniejszonej motoryki układu pokarmowego.

Wykazano, że wielokrotne doustne stosowanie tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiuw całkowitych dawkach dobowych wynoszących 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większaod terapeutycznej) prowadzi do wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 5.1) Znaczenie kliniczne tychobserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka oraz wrażliwości pacjentów.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów z czynnikami ryzykawydłużenia odcinka QT, w tym:

− z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odcinka QT, − z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia,− z bradykardią,

− z istotnymi, wcześniej zdiagnozowanymi chorobami serca (takimi jak kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca), − u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wydłużają odcinek QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol).Szczególnie dotyczy to silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1).

Należy unikać równoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5.

Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów parcia naglącego i nietrzymania moczu z parcianaglącego, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia naglącegoi częstości oddawania moczu.

Substancje pomocnicze

Laktoza

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, np. zgalaktozemią lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę o przedłużonymuwalnianiu, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: antybiotykimakrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazoli itrakonazol) oraz inhibitory proteazy nie jest zalecane, ponieważ u osób z powolnym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy z (następczym) ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o silnych właściwościachprzeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanychtolterodyny. Z drugiej strony, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione w przypadkujednoczesnego stosowania agonistów cholinergicznego receptora muskarynowego. Spowolnionaw wyniku stosowania leków przeciwmuskarynowych perystaltyka przewodu pokarmowego, możewpływać na wchłanianie innych produktów leczniczych.

Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor cytochromu CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit- 5-hydroksymetylotolterodyna, mają równoważną siłę działania.

Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną anizłożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel).Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolitów CYP2D6, 2C19, 2C9,3A4 czy 1A2. Z tego powodu nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu produktówleczniczych metabolizowanych przez te układy izoenzymów podczas jednoczesnego podawaniaz tolterodyną.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dlaludzi nie jest znane.

Z tego względu, stosowanie tolterodyny w okresie ciąży nie jest zalecane.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych z badań płodności.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ produkt może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, to może miećniekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ze względu na swoje działanie farmakologiczne tolterodyna może powodować łagodne doumiarkowanych działania przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość spojówek.

Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Poniższa tabela zawiera dane uzyskane w badaniach klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość

w jamie ustnej, która występowała u 23,4 % pacjentów leczonych tolterodyną SR i u 7,7% pacjentówotrzymujących placebo.

Klasyfikacja

układów i

narządów

MedDRA

Bardzo często

( 1/10)

Często

( 1/100 do

<1/10)

Niezbyt często

( 1/1000 do

<1/100)

Nieznana

(nie może być

określona na

podstawie

dostępnych

danych)

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

- zapalenie zatok - -

Zaburzenia układu

immunologicznego

- - bliżej nieokreślona

nadwrażliwość

reakcje

anafilaktoidalne

Zaburzenia

psychiczne

- - nerwowość splątanie, omamy,

dezorientacja

Zaburzenia układu

nerwowego

- zawroty głowy,

senność, bóle

głowy

parestezje,

zaburzenia pamięci

Zaburzenia oka - suchość

spojówek,

zaburzenia

widzenia, w tym

zaburzenia

akomodacji

- -

Zaburzenia ucha i

błędnika

- - zawroty głowy

pochodzenia

błędnikowego

Zaburzenia serca - - kołatanie serca,

niewydolność serca,

zaburzenia rytmu

serca

tachykardia

Zaburzenia

naczyniowe

- - - nagłe

zaczerwienienie

twarzy

Zaburzenia

żołądka i jelit

suchość w

jamie ustnej

niestrawność,

zaparcia, ból

brzucha,

wzdęcia,

biegunka

- refluks żołądkowo-

jelitowy, wymioty

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

- - - obrzęk

naczynioruchowy,

suchość skóry

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

- bolesne lub

utrudnione

oddawanie

moczu

zatrzymanie moczu -

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

- zmęczenie,

obrzęk

ból w klatce

piersiowej

podania obwodowy

Zgłaszano przypadki nasilenia objawów demencji (np. splątanie, dezorientacja, urojenia) porozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów otrzymujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniudemencji.

Dzieci i młodzież

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, z podwójnie ślepą próbą prowadzonych przez ponad 12 tygodni, z udziałem 710 dzieci i młodzieży, odsetek pacjentówz zakażeniami układu moczowego, biegunką i zaburzeniami zachowania był większy w przypadkupacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia układumoczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzeniaw zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 WarszawaTel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Największa pojedyncza dawka tolterodyny wodorowinianu podana ochotnikom wynosiła 12,8 mgw postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymibyły zaburzenia akomodacji i trudności w oddawaniu moczu.

W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować płukanie żołądka i podać węgielaktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób:− Ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę.

− Drgawki lub znaczne pobudzenie: stosować benzodiazepiny. − Niewydolność oddechowa: stosować sztuczne oddychanie.− Tachykardia: stosować β-adrenolityki.

− Zatrzymanie moczu: cewnikować pęcherz moczowy.

− Rozszerzenie źrenic: stosować krople do oczu z pilokarpiną i (lub) umieścić pacjenta

w zaciemnionym pomieszczeniu.

Po podawaniu tolterodyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitej dawcedobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowym uwalnianiu,odpowiadająca trzykrotności największej ekspozycji w przypadku stosowania kapsułeko przedłużonym uwalnianiu) przez cztery dni, zaobserwowano wydłużenie odstępu QT. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy wdrożyć standardowe postępowanie w leczeniu wydłużonego odstępu QT.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe

Podgrupa farmakoterapeutyczna: inne leki urologiczne (ze spazmolitykami), kod ATC: G04BD07

Mechanizm działania

Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptora muskarynowego, wykazującymwiększą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż na ślinianki w warunkach in vivo. Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób ze zwiększonym metabolizmem metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym (patrz punkt 5.2).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektów leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni.

W badaniu III fazy, pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmniejszenie ilości oddawania moczy w ciągu 24 godzin i zwiększenie średniej objętości moczu podczas mikcji. Parametry te zostały przedstawione w poniższej tabeli.

Wyniki leczenia tolterodyną SR w dawce 4 mg raz na dobę po 12 tygodniach w porównaniu z placebo.Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych. Różnice w leczeniu tolterodyną w porównaniu do placebo: Średnia zmiana liczona metodą najmniejszych kwadratów i 95% przedział ufności (CI).

Tolterodyna

SR 4 mg raz

na dobę

(n=507)

Placebo

(n=508)

Różnica między produktem

i placebo: Średnia zmiana i

95% CI

Znamienność

statystyczna w

porównaniu do

placebo

(wartość-p)

Liczba epizodów

nietrzymania

moczu w ciągu

tygodnia

-11,8

(-54%)

-6,9

(-28%)

-4,8

(-7,2; -2,5)*

<0,001

Liczba mikcji w

ciągu 24 godzin

-1,8

(-13%)

-1,2

(-8%)

-0,6

(-1; -0,2)

0,005

Średnia objętość

moczu podczas

jednej mikcji (ml)

+34 (+27%) +14 (+12%) +20

(14; 26)

<0,001

*) 97,5% przedział ufności wg Bonferroniego

Po 12 tygodniach leczenia, 23,8% (121/507) pacjentów w grupie otrzymującej tolterodynę SR 4 mg i 15,7% (80/508) pacjentów w grupie placebo stwierdzili subiektywnie, że nie mieli żadnych problemów z pęcherzem lub odczuwali minimalne dolegliwości.

Wyniki leczenia tolterodyną oceniano u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przyrozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej(postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parcia naglącego).W każdej grupie pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo.Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebou pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz.

Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano na podstawie badań EKG uzyskanych od ponad600 leczonych pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku, a także pacjentów z istniejącymiwcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi. Zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposóbw grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej tolterodynę.

Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT był dodatkowo oceniany u 48 zdrowych ochotnikówpłci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Osoby te otrzymywały tolterodynę w postacio natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki(skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie)wykazały wydłużenie odstępu QTc średnio o 5 i 11,8 ms odpowiednio dla tolterodyny w dawce 2 mgdwa razy na dobę i w dawce 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms dla moksyfloksacyny (w dawce400 mg), którą zastosowano w celu aktywnej kontroli wewnętrznej. Na modelu

farmakokinetycznym/farmakodynamicznym oszacowano, że wydłużenie odstępu QTc u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób z nasilonym metabolizmem, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Tolterodyna w obydwu dawkach nie wydłużyła odstępu QTcF powyżej 500 ms czy o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej (na tewartości należy zwrócić szczególną uwagę) u żadnego z uczestników badania, bez względu na jegoprofil metaboliczny. Tolterodyna w dawce 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnie większemustężeniu maksymalnemu (Cmax) niż to, które osiągane jest podczas stosowania najwyższej dawki terapeutycznej produktu Tolterodine SR 4 mg w postaci kapsułek.

Dzieci i młodzież

Skuteczność stosowania u dzieci i młodzieży nie została ustalona. Przeprowadzono dwa trwające 12tygodni badania III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałemdzieci i młodzieży, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci w wieku 5-10 lat (486 otrzymywało tolterodynę, 224 placebo), z częstym oddawaniem moczu i nietrzymaniem moczu z parcia naglącego. W żadnym z powyższych badań nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami pacjentów w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej ogólnej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej:

Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych charakteryzuje się wolniejszym wchłanianiem tolterodyny niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W rezultacie, maksymalne stężenia produktu w surowicy obserwowane są w czasie 4 (2-6) godzin po podaniu kapsułki. Okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułki wynosi około 6 godzin u osóbz nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionychCYP2D6). Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4 dni po podaniu kapsułek.

Pokarm nie ma żadnego wpływu na biodostępność kapsułek.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Efekt pierwszego przejścia jest katalizowany przez CYP2D6, co prowadzi do powstawania pochodnej 5- hydroksymetylowej –głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (większość pacjentów) oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6).

Dystrybucja

Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcjeniezwiązane tolterodyny stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi113 l.

Metabolizm

Po podaniu doustnym tolterodyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlakmetaboliczny jest zależny od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N- dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych w moczu. Podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności

CYP2D6. Zidentyfikowanym szlakiem metabolicznym u tych osób (ze słabym metabolizmem) jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wspiera działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem. Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h. U osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7- krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksylmetylowego. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Z uwagi na różnice we właściwościach wiązania się z białkami osocza pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny na organizm u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu na organizm niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 z takim samym schematem dawkowania. Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu.

Eliminacja

Badania radioaktywności po podaniu [14C]-tolterodyny, wskazują że w około 77% jest ona wydalanaw moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jakometabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu dealkilowanymetabolit stanowią odpowiednio 51% i 29% ilości produktu wydalanego w moczu. Farmakokinetyka w zakresie dawek leczniczych ma przebieg liniowy.

Szczególne grupy pacjentów:

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

U osób z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min), średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest2-krotnie większy. U tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12- krotnie) większe. Znaczenie kliniczne zwiększonego wpływu tych metabolitów na organizm nie jest znane. Brak jest danych dotyczących łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży.Średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest około 2-krotnie większy u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach farmakologicznych dotyczących toksyczności, genotoksyczności, działaniarakotwórczego i bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań, z wyjątkiemtych związanych z działaniem farmakologicznym produktu.

Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na myszach i królikach.U myszy, nie zaobserwowano wpływu tolterodyny na płodność ani na czynność układu rozrodczego.Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy 20 lub 7 razy większym stężeniu

w osoczu (C lub AUC) niż u leczonych nią ludzi.

max

Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka, wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkiniego u psów (stężenia 14 – 75 razy większe od stężenia terapeutycznego) i blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu hERG (stężenia 0,5 - 26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego). U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów aktywnych u człowieka, zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenia 3,1 – 61.0razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna

Poliwinylowy octan Powidon

Krzemionka koloidalna, bezwodnaSodu laurylosiarczan Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza

Skład kapsułki: Indygokarmin (E132)Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna

Skład otoczki:

Etyloceluloza Trietylu cytrynian

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%Glikol propylenowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Butelki HDPE: Okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister

Pudełko tekturowe zawierające odpowiednią liczbę blistrów z przezroczystej folii PVC/PE/PVDC/Aluminium i ulotkę.

Opakowania z blistrami zawierające: 7, 14, 28, 30, 49, 50, 80, 84, 90, 98, 100, 160, 200, 280 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.

Butelka HDPE

Pudełko tekturowe zawierające białą nieprzezroczystą butelkę z HDPE zawierającą odpowiedniąliczbę kapsułek z nakrętką i ulotką.

Butelki zawierające: 30, 60, 100, 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.