CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dipperam, 5 mg + 80 mg, tabletki powlekane Dipperam, 5 mg + 160 mg, tabletki powlekaneDipperam, 10 mg + 160 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Dipperam, 5 mg + 80 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanui 80 mg walsartanu (Valsartanum).

Dipperam, 5 mg + 160 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanui 160 mg walsartanu (Valsartanum).

Dipperam, 10 mg +160 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanui 160 mg walsartanu (Valsartanum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Dipperam, 5 mg + 80 mg

Ciemnożółte, okrągłe tabletki powlekane o skośnych brzegach, z oznaczeniem „NVR” na jednejstronie i „NV” na drugiej stronie, o średnicy około 8,2 mm.

Dipperam, 5 mg + 160 mg

Ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o skośnych brzegach, z oznaczeniem „NVR” na jednejstronie i „ECE” na drugiej stronie, o wymiarach około 14,2 mm x 5,7 mm.

Dipperam, 10 mg + 160 mg

Jasnożółte, owalne tabletki powlekane o skośnych brzegach, z oznaczeniem „NVR” na jednej stroniei „UIC” na drugiej stronie, o wymiarach około 14,2 mm x 5,7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Produkt leczniczy Dipperam jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie

tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną lub walsartanem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Dipperam to 1 tabletka na dobę.

1 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

Produkt leczniczy Dipperam o mocy 5 mg + 80 mg można stosować u pacjentów, których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg lub walsartanem w dawce 80 mg.

Produkt leczniczy Dipperam o mocy 5 mg + 160 mg można stosować u pacjentów, których ciśnienietętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg lubwalsartanem w dawce 160 mg.

Produkt leczniczy Dipperam o mocy 10 mg + 160 mg można stosować u pacjentów, których ciśnienietętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii amlodypiną w dawce 10 mg lubwalsartanem w dawce 160 mg albo podczas stosowania produktu Dipperam o mocy 5 mg + 160 mg.

Produkt leczniczy Dipperam można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Przed zmianą leczenia na stosowanie produktu złożonego, zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników (tj. amlodypiny i walsartanu). Jeśli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na stosowanie produktu złożonego.

Dla wygody pacjentów przyjmujących oddzielnie walsartan i amlodypinę w tabletkach lubkapsułkach, można zastosować u nich produkt leczniczy Dipperam zawierający te same dawkiskładników.

Zaburzenia czynności nerek

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawkowanianie jest konieczna. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wskazane jestkontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Dipperam u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Dipperam u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentomz nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważa sięzmianę leczenia na stosowanie amlodypiny lub produktu leczniczego Dipperam, należy podawać najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny w monoterapii lub jako składnika produktu złożonego.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starsze)

U osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki. Osobom w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1), u których rozważa się zmianę leczenia na stosowanie amlodypiny lub produktu leczniczego Dipperam, należy podawać najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny w monoterapii lub jako składnika produktu złożonego.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Dipperam u dzieciw wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Dipperam należy popić odpowiednią ilością wody.

2 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub zastój żółci. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73m2), patrz punkty 4.5 i 5.1.  Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

 Ciężkie niedociśnienie tętnicze.

 Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

 Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa zawężająca i zwężenie

zastawki aorty dużego stopnia).

 Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży. Jeśli kontynuacja stosowania AIIRA nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W momencie potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie AIIRA i, jeśli jestto wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W badaniach kontrolowanych placebo znaczne niedociśnienie tętnicze obserwowano u 0,4% pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem, leczonych produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan. U pacjentów z pobudzeniem układu renina-angiotensyna (takich jak pacjenci odwodnieni i (lub) z niedoborem sodu, otrzymujący duże dawki leków moczopędnych), którzy otrzymują AIIRA, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Zaleca się wyrównanie tych niedoborów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Dipperam lub ścisły nadzór medyczny na początku leczenia.

Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Dipperam wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjentanależy ułożyć w pozycji na plecach i, jeśli to konieczne, podać fizjologiczny roztwór sodu chlorkuw infuzji dożylnej. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi.

Hiperkaliemia

Należy zachować ostrożność oraz często kontrolować stężenie potasu podczas jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie potasu (heparyny itp.).

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produkt leczniczy Dipperam należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej albo ze zwężeniemtętnicy jedynej czynnej nerki ze względu na możliwość zwiększenia stężenia mocznika we krwii kreatyniny w surowicy.

Przeszczepienie nerki

Brak dotychczas doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania amlodypiny z walsartanem

u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Nie

3 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podając produktleczniczy Dipperam pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami drożności dróg żółciowych.

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR >30 ml/min/1,73 m2) nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu leczniczego Dipperam. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny w osoczu.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Nie należy stosować antagonisty angiotensyny II, walsartanu, u pacjentów z pierwotnymhiperaldosteronizmem, ponieważ na czynność układu renina-angiotensyna u tych pacjentów mawpływ choroba podstawowa.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy wystąpił wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Dipperam i nigdy nie stosować go ponownie.

Niewydolność serca/ stan po zawale mięśnia sercowego

U osób podatnych mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek na skutek zahamowania układu renina- angiotensyna-aldosteron,. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny powodowało oligurię i (lub) postępującą azotemię, a w rzadkich przypadkach ostrą niewydolność nerek i (lub) zgon pacjenta. Podobne skutki obserwowano w odniesieniu do walsartanu. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2), dotyczącym stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA o etiologii innej niż niedokrwienna, w grupie otrzymującej amlodypinę częściej obserwowano obrzęk płuc, chociaż nie stwierdzono istotnych różnic w częstości zaostrzenia niewydolności serca w porównaniu z grupąplacebo.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność jestwskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej lub zastawki aorty (poza zwężeniemdużego stopnia, co stanowi przeciwwskazanie).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i pogorszeniaczynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnejblokady układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Nie badano stosowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan w żadnej innej grupie pacjentów, poza pacjentami z nadciśnieniem.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje dotyczące produktu złożonego

Nie przeprowadzono badań interakcji produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan

z innymi produktami leczniczymi.

Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. alfa-adrenolityki, leki moczopędne) i inne produkty leczniczeo właściwościach hipotensyjnych (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, alfa-adrenolityki stosowane w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego) mogą nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie złożonego produktu leczniczego.

Interakcje związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy

Nie należy przyjmować amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym, gdyżu niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie jej biodostępności z nasileniem działaniaobniżającego ciśnienie tętnicze.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitoryproteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lubklarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może powodować zwiększenie, w tym znaczne, narażeniana amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentóww podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowaniedawki.

Induktory CYP3A4 (leki przeciwdrgawkowe [np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon], ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego)

Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężeniew osoczu. Dlatego zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4,a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jegozakończeniu należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Symwastatyna

Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mgpowodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu z monoterapią symwastatyną. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę.

Dantrolen (w infuzji)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące dośmierci, związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzykohiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia (takich jakamlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i podczas leczenia hipertermii złośliwej.

5 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania

Inne

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny, warfaryny lub cyklosporyny.

Interakcje związane z walsartanem

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (w tym walsartanu) opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie jegotoksyczności. Dlatego podczas takiego leczenia skojarzonego zaleca się uważne kontrolowaniestężenia litu w surowicy. Jeśli podawany jest również lek moczopędny, Dipperam może dodatkowo zwiększyć ryzyko toksycznego działania litu .

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierającepotas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeżeli jednocześnie z walsartanem stosowany jest produkt leczniczy wpływający na stężenie potasu,zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas

acetylosalicylowy (w dawce >3 g/dobę) i niewybiórcze NLPZ

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ może nastąpić osłabieniedziałania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny IIi NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężeniapotasu w surowicy. Dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek na początku leczenia orazodpowiednie nawodnienie pacjenta.

Inhibitory transporterów wychwytu (ryfampicyna, cyklosporyna) lub transporterów wyrzutu(rytonawir)

Dane z badania in vitro z zastosowaniem tkanek ludzkiej wątroby wskazują, że walsartan jestsubstratem wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1 oraz wątrobowego transportera wyrzutuMRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (ryfampicyna, cyklosporyna) lubtransportera wyrzutu (rytonawir) może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na walsartan.

Podwójna blokada układu RAA podczas stosowania AIIRA, inhibitorów ACE lub aliskirenu Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, AIIRA lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek(w tym ostra niewydolność nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynnośćukładu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Inne

Podczas monoterapii walsartanem nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z następującymi substancjami: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Amlodypinę można stosować podczas ciąży wyłącznie, jeśli nie ma innego, bezpieczniejszegoleczenia i jeśli choroba podstawowa wiąże się z większym zagrożeniem dla matki i płodu.

6 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrzeciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznychw odniesieniu do AIIRA, podobne ryzyko może dotyczyć tej grupy leków. Z wyjątkiem koniecznościkontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywneleczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży.W momencie potwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli jest towskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że narażenie na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3.

Jeśli narażenie na AIIRA wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzneczaszki i czynności nerek płodu.

Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały AIIRA, ze względu namożliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Walsartan

Nie zaleca się przyjmowania walsartanu podczas karmienia piersią, ponieważ brak danych dotyczących jego stosowania w tym okresie. Zaleca się stosowanie produktów o lepszym profilubezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Amlodypina

Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub przerwać podawanie amlodypiny należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.

Płodność

Brak badań klinicznych dotyczących wpływu produktu złożonego na płodność.

Walsartan

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniudoustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta jest 6-krotnie większa od maksymalnej dawkizalecanej dla ludzi podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmianybiochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny napłodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ napłodność samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci, którzy stosują produkt leczniczy Dipperam i prowadzą pojazdy lub obsługują maszyny

7 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

powinni brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub znużenia.

Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. U pacjentów, u których występują zawroty głowy, ból głowy, uczuciezmęczenia lub nudności, zdolność reakcji może być zaburzona.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu złożonego oceniano w pięciu kontrolowanych badaniachklinicznych z udziałem 5175 pacjentów, z których 2613 otrzymywało walsartan w skojarzeniuz amlodypiną. Następujące działania niepożądane występowały najczęściej, były najbardziej istotnelub najcięższe: zapalenie nosowej części gardła, objawy grypopodobne, nadwrażliwość, ból głowy,omdlenie, niedociśnienie ortostatyczne, obrzęk, obrzęk z tworzeniem dołka pod wpływem ucisku,obrzęk twarzy, obrzęki obwodowe, zmęczenie, nagłe zaczerwienienie skóry, osłabienie i uderzeniagorąca.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane uszeregowano według częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzoczęsto (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Klasyfikacja

układów

i narządów

Działanie niepożądane Częstość

Amlodypina+

walsartan

Amlodypina Walsartan

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zapalenie nosowej części Często -- --

gardła

Objawy grypopodobne Często -- --

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Zmniejszenie stężenia

hemoglobiny i wartości

hematokrytu

-- -- Częstość nieznana

Leukopenia -- Bardzo rzadko --

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Neutropenia -- -- Częstość nieznana

Małopłytkowość, czasami Bardzo rzadko Częstość nieznana

z plamicą

Nadwrażliwość Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana

Jadłowstręt Niezbyt często -- --

Hiperkalcemia Niezbyt często -- --

Hiperglikemia -- Bardzo rzadko --

Hiperlipidemia Niezbyt często -- --

Hiperurykemia Niezbyt często -- --

Hipokaliemia Często -- --

Hiponatremia Niezbyt często -- --

Zaburzenia

psychiczne

Depresja -- Niezbyt często --

Niepokój Rzadko -- --

Bezsenność/ zaburzenia snu -- Niezbyt często --

Zmiany nastroju -- Niezbyt często --

Splątanie -- Rzadko --

Zaburzenia układu

nerwowego

Zaburzenia koordynacji Niezbyt często -- --

Zawroty głowy pochodzenia Niezbyt często Często --

8 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

ośrodkowego

Zawroty głowy związane ze Niezbyt często -- --zmianą pozycji ciała

Zaburzenia smaku -- Niezbyt często -- Zespól pozapiramidowy -- Częstość --

nieznana

Ból głowy Często Często -- Zwiększenie napięcia -- Bardzo rzadko --Parestezja Niezbyt często Niezbyt często --

Neuropatia obwodowa, -- Bardzo rzadko --neuropatia

Senność Niezbyt często Często -- Omdlenie -- Niezbyt często --Drżenie -- Niezbyt często -- Niedoczulica -- Niezbyt często --

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia Rzadko Niezbyt często -- Pogorszenie widzenia Niezbyt często Niezbyt często --

Zaburzenia ucha Szumy uszne Rzadko Niezbyt często --i błędnika

Zawroty głowy pochodzenia Niezbyt często -- Niezbyt często obwodowego

Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często Często --

Omdlenie Rzadko -- -- Tachykardia Niezbyt często -- --

Zaburzenia rytmu serca

(w tym bradykardia,

tachykardia komorowa

i migotanie przedsionków)

-- Bardzo rzadko --

Zawał mięśnia sercowego -- Bardzo rzadko --

Zaburzenia

naczyniowe

Nagłe zaczerwienienie, -- Często --

zwłaszcza twarzy

Niedociśnienie tętnicze Rzadko Niezbyt często --

Niedociśnienie ortostatyczne Niezbyt często -- --

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka

i jelit

Zapalenie naczyń -- Bardzo rzadko Częstość nieznana

Kaszel Niezbyt często Bardzo rzadko Niezbyt często

Duszność -- Niezbyt często --

Ból gardła i krtani Niezbyt często -- --

Zapalenie błony śluzowej -- Niezbyt często --

nosa

Odczucie dyskomfortu w Niezbyt często Często Niezbyt często

jamie brzusznej, ból w

nadbrzuszu

Zmiana rytmu wypróżnień -- Niezbyt często --

Zaparcie Niezbyt często --

Biegunka Niezbyt często Niezbyt często --

Suchość błony śluzowej Niezbyt często Niezbyt często --

jamy ustnej

Niestrawność -- Niezbyt często --

Zapalenie błony śluzowej -- Bardzo rzadko --

żołądka

Rozrost dziąseł -- Bardzo rzadko --

Nudności Niezbyt często Często --

Zapalenie trzustki -- Bardzo rzadko --

9 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Wymioty -- Niezbyt często --

Nieprawidłowe wyniki badań -- Bardzo Częstość nieznana

czynności wątroby, w tym rzadko*

zwiększenie stężenia

bilirubiny we krwi

Zapalenie wątroby -- Bardzo rzadko --

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Wewnątrzwątrobowy zastój -- Bardzo rzadko --

żółci, żółtaczka

Łysienie -- Niezbyt często --

Obrzęk naczynioruchowy -- Bardzo rzadko Częstość nieznana

Pęcherzowe zapalenie skóry -- -- Częstość nieznana

Rumień Niezbyt często -- --

Rumień wielopostaciowy -- Bardzo rzadko --

Wykwit Rzadko Niezbyt często --

Nadmierne pocenie się Rzadko Niezbyt często --

Reakcja nadwrażliwości na -- Niezbyt często --

światło

Świąd Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana

Plamica -- Niezbyt często --

Wysypka Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

Przebarwienia skóry Niezbyt często --

Pokrzywka i inne postacie -- Bardzo rzadko --

wysypki

Złuszczające zapalenie skóry -- Bardzo rzadko --

Zespół Stevensa-Johnsona -- Bardzo rzadko --

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Obrzęk Quinckego -- Bardzo rzadko --

Ból stawów Niezbyt często Niezbyt często --

Ból pleców Niezbyt często Niezbyt często --

Obrzęk stawów Niezbyt często -- --

Kurcze mięśni Rzadko Niezbyt często --

Ból mięśni -- Niezbyt często Częstość nieznana

Obrzęk okolicy kostek -- Często --

Uczucie ciężkości Rzadko -- --

Zwiększenie stężenia -- -- Częstość nieznana

kreatyniny we krwi

Zaburzenia oddawania -- Niezbyt często --

moczu

Oddawanie moczu w nocy -- Niezbyt często --

Częstomocz Rzadko Niezbyt często --

Wielomocz Rzadko --

Zaburzenia układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Niewydolność i zaburzenia -- -- Częstość nieznana

czynności nerek

Impotencja -- Niezbyt często --

Zaburzenia wzwodu Rzadko -- --

Ginekomastia -- Niezbyt często --

Osłabienie Często Niezbyt często --

Odczucie dyskomfortu, złe -- Niezbyt często --

samopoczucie

Zmęczenie Często Często Niezbyt często

Obrzęk twarzy Często -- --

Nagłe zaczerwienienie, Często -- --

zwłaszcza twarzy, uderzenia

10 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

gorąca

Ból w klatce piersiowej -- Niezbyt często --o podłożu innym niż sercowe

Obrzęk Często Często --

Obrzęki obwodowe Często -- --

Ból Niezbyt często --

Obrzęk tworzący dołek pod

wpływem ucisku

Często -- --

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie stężenia potasu -- -- Częstość nieznana

we krwi

Zwiększenie masy ciała -- Niezbyt często --

Zmniejszenie masy ciała -- Niezbyt często --

* W większości przypadków odpowiadające cholestazie

Dodatkowe informacje dotyczące produktu złożonego

Obrzęki obwodowe, znane działanie niepożądane amlodypiny, obserwowano na ogół rzadziej u pacjentów otrzymujących lek złożony zawierający amlodypinę i walsartan niż u pacjentów otrzymujących tylko amlodypinę. W kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbączęstość występowania obrzęków obwodowych w zależności od dawki była następująca:

Walsartan (mg) % pacjentów, u których wystąpiły obrzęki obwodowe

0 40 80 160 320 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9

Amlodypina (mg)

2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9

5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,410 10,3 ND* ND* 9,0 9,5

*ND – nie dotyczy

Częstość obrzęków obwodowych po uśrednieniu dla wszystkich dawek wynosiła 5,1% dla produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan.

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach

Działania niepożądane opisane wcześniej dla każdego ze składników (amlodypiny lub walsartanu)mogą być również działaniami niepożądanymi leku złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan,nawet jeśli nie występowały w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Amlodypina

Często Senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, kołatanie serca, ból

brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek

Niezbyt często Bezsenność, zmiany nastroju (w tym niepokój), depresja, drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie), szum w uszach, niedociśnienie tętnicze, duszność, zapalenie błony śluzowej nosa, wymioty, niestrawność, łysienie, plamica, przebarwienia skóry, nadmierne pocenie się, świąd, wykwit, ból mięśni, kurcze mięśni, ból, zaburzenia oddawania moczu, zwiększenie częstości oddawania moczu, impotencja, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała

Rzadko Splątanie

Bardzo rzadko Leukopenia, małopłytkowość, reakcje alergiczne, hiperglikemia, hipertonia,

neuropatia obwodowa, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków), zapalenie naczyń, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost

11 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

dziąseł, zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy,pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzękQuinckego, nadwrażliwość na światło

Częstość nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka * W większości przypadków odpowiadające cholestazie

Zgłaszano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego.

Walsartan

Częstość nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie parametrów czynności wątroby, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, obrzęk naczynioruchowy, ból mięśni, zapalenie naczyń, nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu złożonego zawierającego amlodypinęi walsartan. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie tętnicze i zawroty głowy. Przedawkowanie amlodypiny może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych i, ewentualnie, tachykardię odruchową. Opisywano znaczące i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie, które może prowadzić do wstrząsu zakończonego zgonem.

Postępowanie

Jeśli produkt leczniczy został przyjęty niedawno, można rozważyć wywołanie wymiotów lub wykonanie płukania żołądka. Wykazano, że podanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub do dwóch godzin po zażyciu amlodypiny znacząco zmniejsza jej wchłanianie. Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem produktu leczniczego Dipperam wymaga aktywnego podtrzymywania układu sercowo-naczyniowego, w tymmonitorowania czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętościwewnątrznaczyniowej i ilości wydalanego moczu. W celu przywrócenia napięcia naczyńkrwionośnych i ciśnienia tętniczego można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne (podwarunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego podania). Dożylne podanie glukonianu wapnia możepomóc w odwróceniu działania blokującego kanały wapniowe.

Ani walsartanu, ani amlodypiny nie można usunąć metodą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; preparaty złożonezawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia, kod ATC: C09DB01

12 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

Produkt leczniczy Dipperam zawiera dwie substancje o działaniu przeciwnadciśnieniowym,o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnymnadciśnieniem tętniczym: amlodypinę należącą do grupy antagonistów wapnia oraz walsartannależący do grupy antagonistów angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywnedziałanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy zeskładników osobno.

Amlodypina+walsartan

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnieniatętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczejdawki leku złożonego utrzymuje się przez 24 godziny.

Badania kontrolowane placebo

W dwóch badaniach kontrolowanych placebo ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało raz na dobę produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan. Do badania włączono pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badania wyłączono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym: z niewydolnością serca, cukrzycątypu I i źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz po przebytym w ciągu ostatniego roku zawale mięśniasercowego lub udarze mózgu.

Badania z aktywną kontrolą u pacjentów, którzy nie reagowali na monoterapię

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym substancją czynną badaniu z podwójnieślepą próbą w grupach równoległych, wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienierozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg podkoniec badania) u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez walsartan w dawce160 mg u 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg orazu 62% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 5 mg+160 mg, w porównaniu z 53%pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu tylko walsartan w dawce 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowegoodpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymiw dalszym ciągu tylko walsartan w dawce 160 mg.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym substancją czynną badaniu z podwójnieślepą próbą w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienierozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg podkoniec badania) u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez amlodypinę w dawce 10 mg u 78% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg, w porównaniu z 67% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu tylko amlodypinę w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi w dalszym ciągu tylko amlodypinę w dawce 10 mg.

Działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan oceniano również w badaniu z aktywną kontrolą, z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg. W badaniu tym (wyjściowe ciśnienie tętnicze 171/113 mmHg) podawanie amlodypiny w skojarzeniu z walsartanem w dawce 5 mg + 160 mg zwiększonej do 10 mg + 160 mg spowodowało obniżenie ciśnieniatętniczego w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg przezlizynopryl z hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 12,5 mg zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg.

W dwóch długoterminowych badaniach uzupełniających działanie produktu złożonego zawierającegoamlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie złożonego produktuleczniczego nie spowodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego.

13 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

Na reakcję na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie mają wpływu wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, <30 kg/m2).

Nie badano działania produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan w żadnej innejpopulacji pacjentów poza pacjentami z nadciśnieniem tętniczym. Walsartan badano u pacjentów pozawale mięśnia sercowego i z niewydolnością serca. Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłąstabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobąwieńcową.

Amlodypina

Amlodypina (składnik złożonego produktu leczniczego) hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działaniaprzeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozkurczaniu mięśni gładkich naczyńkrwionośnych, co powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego.Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązaniapochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od napływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni przez specjalne kanały jonowe.

Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powodujerozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżąceji stojącej. Wraz z obniżeniem ciśnienia tętniczego podczas długotrwałego podawania nie następuje istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu.

Stężenia w osoczu odpowiadają działaniu zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych powoduje zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji przesączania lub wystąpienia białkomoczu.

Tak jak w przypadku innych antagonistów wapnia, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór leczonych amlodypiną na ogół wykazywały nieznaczne zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na współczynnik dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i objętość wyrzutową. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawekterapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w którychpacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.

Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą o nazwie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), dotyczące chorobowości i śmiertelności w celu porównania nowszych metod leczenia: amlodypiną (antagonista wapnia) w dawce 2,5-10 mg na dobę lub lizynoprylem (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg na dobę,jako leczenie pierwszego rzutu, z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem w dawce12,5-25 mg na dobę, u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.

W ramach badania łącznie 33 357 pacjentów (w wieku 55 lat lub starszych) z nadciśnieniem tętniczymlosowo przydzielono do grup i obserwowano przez średnio 4,9 roku. U pacjentów występował conajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: przebyty zawał mięśniasercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna chorobasercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie

14 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznanyw badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).

Na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy składały się choroba wieńcowa zakończona zgonem lubniezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu dopierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem:współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).

Walsartan

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania przez walsartan receptora AT1 może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć efekty pobudzenia receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptoraAT1 i ma znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE oraz wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, aby leki z grupy antagonistów angiotensyny II powodowały wystąpienie kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05). Walsartan nie wiąże się z ani nie blokuje receptorów innych hormonówani kanałów jonowych, istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej.

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki, początek działaniaprzeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczegojest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny popodaniu. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego w przypadkukażdej dawki jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałegoleczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia” lubinnymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET(ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2z towarzyszącymi, potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

15 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) niż w grupie placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość

Amlodypina i walsartan charakteryzują się liniową farmakokinetyką.

Amlodypina + walsartan

Po doustnym podaniu produktu złożonego, maksymalne stężenie walsartanu i amlodypiny w osoczu osiągane jest po, odpowiednio, 3 i 6-8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania produktu złożonego odpowiadają biodostępności walsartanu i amlodypiny podawanych w oddzielnych tabletkach.

Amlodypina

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samej amlodypiny w dawkach terapeutycznych maksymalne stężenie w osoczuosiągane jest po 6-12 godzinach. Obliczono, że bezwzględna biodostępność wynosi 64% do 80%.Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z zastosowaniem amlodypiny wykazały,że około 97,5% substancji czynnej we krwi związane jest z białkami osocza.

Metabolizm

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów.

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenie w osoczu w stanie równowagi dynamicznej jest osiągane w przypadku stałego podawania po 7-8 dniach. 10% substancji macierzystej i 60%metabolitów jest wydalane w moczu.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza narażenie (mierzone jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne u osób po posiłku i u pacjentów na czczo. Ze zmniejszeniem wartości AUC nie następuje jednak klinicznie

16 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje, że nie podlega on znacznej dystrybucji do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiążesię z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.

Metabolizm

Walsartan nie podlega znacznemu metabolizmowi, gdyż w postaci metabolitów stwierdza się tylkookoło 20% dawki. W osoczu zidentyfikowano małe stężenia hydroksymetabolitu (mniej niż 10% AUCwalsartanu). Metabolit ten nie jest czynny farmakologicznie.

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 godziny i t½ß około 9 godzin). Walsartan wydalany jest przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Brak danych farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starsze)

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów młodychdo stwierdzanego u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku klirensamlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą (AUC)i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o 70% u osób w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę amlodypiny. Zgodniez oczekiwaniami wobec substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensuosoczowego, nie odnotowano korelacji między czynnością nerek a całkowitym narażeniem nawalsartan.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby narażenie (mierzone jako AUC) na walsartan jest dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Amlodypina+walsartan

Niżej przedstawiono obserwowane w badaniach na zwierzętach działania niepożądane o potencjalnym

znaczeniu klinicznym.

U samców szczura obserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowejżołądka w przypadku narażenia około 1,9 (walsartan) i 2,6 (amlodypina) razy większego od dawkiklinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. W przypadku większego narażenia stwierdzonoowrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i u samców. Podobne zmiany

17 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartanu (narażenie 8,5-11-krotne większe niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg walsartanu).

W przypadku narażenia 8-13 (walsartan) i 7-8 (amlodypina) razy większego niż dawki kliniczne 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny obserwowano zwiększenie częstości i nasilenia bazofilii/ szkliwienia, rozszerzenia kanalików nerkowych i występowania wałeczków nerkowych, a takżeśródmiąższowego zapalenia limfocytarnego i przerostu błony środkowej tętniczek. Podobne zmianyodnotowano po podaniu samego walsartanu (narażenie 8,5-11-krotnie większe niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg walsartanu).

W przeprowadzonym na szczurach badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu odnotowanozwiększoną częstość rozszerzenia moczowodów, zaburzeń dotyczących segmentów mostkai zaburzeń kostnienia paliczków kończyn przednich w przypadku narażenia około 12 (walsartan)i 10 (amlodypina) razy większego od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Rozszerzenie moczowodów obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan (narażenie 12-krotnie większe od dawki klinicznej 160 mg walsartanu). W tym badaniu stwierdzono tylko niewielkie objawy toksyczności u matek (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Maksymalna dawka niewywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC).

Nie dowiedziono działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego pojedynczych składników.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach w przybliżeniu 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dlaludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem) amlodypiny podawanej w dawce do 10 mg/kg mc./dobę (8 razy* większejw przeliczeniu na mg/m2 pc. od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata w takiej ilości, aby zapewnićdawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego.Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanejdawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 pc.*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg

Walsartan

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działaniarakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę), podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji powodowały zmniejszenie przeżywalności, zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnienie

18 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto podanie doustne dawki 320 mgna dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.)powodowały u szczurów zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne, ale cięższe zmiany,zwłaszcza w nerkach, które rozwinęły się w nefropatię, w tym ze zwiększeniem stężenia azotumocznikowego i kreatyniny we krwi.

U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, żewszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołujedługotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanuw dawkach terapeutycznych u ludzi wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma istotnego znaczenia.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka:

Tabletki 5 mg + 80 mg oraz 5 mg + 160 mg Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)Żelaza tlenek żółty (E172)Makrogol 4000

Talk

Tabletki 10 mg + 160 mg

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)Żelaza tlenek żółty (E172)Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 4000

Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

19 NL/H/3800/001-002-003/IB/001

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Jeden blister zawiera 7, 10 lub 14 tabletek powlekanych

Wielkości opakowań: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 lub 280 tabletek powlekanych.

Blister jednodawkowy z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Jeden blister zawiera 7, 10 lub 14 tabletek powlekanych

Wielkości opakowań: 56x1, 98x1 lub 280x1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Dipperam, 5 mg + 80 mg Pozwolenie nr 24824Dipperam, 5 mg + 160 mg Pozwolenie nr 24825Dipperam, 10 mg + 160 mg Pozwolenie nr 24826

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.09.2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10.05.2018

20 NL/H/3800/001-002-003/IB/001