CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Doreta, 75 mg + 650 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg tramadolu chlorowodorku (Tramadoli hydrochloridum),co odpowiada 65,88 mg tramadolu oraz 650 mg paracetamolu (Paracetamolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Jasnopomarańczowe tabletki powlekane, owalne, obustronnie wypukłe, z linią podziału po obu stronach; wymiary tabletki: 20 mm x 8 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Doreta wskazany jest w leczeniu objawowym bólu o nasileniu umiarkowanym do dużego.

Stosowanie produktu leczniczego Doreta powinno ograniczać się do pacjentów, u których bóleo nasileniu umiarkowanym do dużego wymagają skojarzonego użycia tramadolu i paracetamolu (patrzpunkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsza)

Stosowanie produktu leczniczego Doreta powinno ograniczać się do pacjentów, u których bóleo umiarkowanym do dużego natężenia wymagają skojarzonego użycia tramadolu i paracetamolu.

Dawkę należy ustalać indywidualnie w zależności od intensywności bólu i od indywidualnejwrażliwości pacjenta na ból. Ogólnie należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę o działaniuprzeciwbólowym. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Doreta to jedna tabletka. W raziekonieczności, można zastosować dawki dodatkowe, nie przekraczając łącznej ilości 4 tabletek (coodpowiada 300 mg chlorowodorku tramadolu i 2600 mg paracetamolu) na dobę. Odstępy pomiędzy dawkami powinny wynosić co najmniej sześć godzin.

Nie należy stosować produktu leczniczego Doreta dłużej, niż jest to bezwzględnie konieczne (patrzpunkt 4.4.). Jeśli charakter lub stopień ciężkości choroby wymagają powtarzającego się lubdługotrwałego podawania produktu leczniczego Doreta, stan pacjenta należy starannie i regularnie

1

kontrolować (z przerwami w leczeniu, jeśli to możliwe), aby ocenić, czy dalsze leczenie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Doreta u dzieci w wieku poniżej 12 lat, dlatego nie zaleca się stosowania go w tej populacji pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zazwyczaj nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku do 75 lat bez klinicznychoznak niewydolności wątroby lub nerek. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat wydalenie tramadolumoże być wydłużone. Zatem, jeśli to konieczne należy zwiększyć odstępy pomiędzy dawkami zgodnieze stanem pacjenta.

Niewydolność nerek/dializa

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie tramadolu jest opóźnione. U tych pacjentów należyrozważyć wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami zgodnie ze stanem pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydalanie tramadolu jest opóźnione. U tychpacjentów należy rozważyć wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami zgodnie ze stanem pacjenta (patrzpunkt 4.4). Ze względu na obecność paracetamolu, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby nie należy stosować produktu leczniczego Doreta (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie doustne

Tabletki należy połykać popijając dostateczną ilością płynu. Tabletkę można podzielićna równe dawki. Jednakże tabletek nie należy kruszyć ani rozgryzać.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, ośrodkowo działającymi lekami przeciwbólowymi, opioidami lub lekami psychotropowymi.

Nie należy stosować produktu leczniczego Doreta u pacjentów leczonych inhibitoramimonoaminooksydazy oraz w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu takiego leczenia (patrz punkt 4.5).Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Padaczka nieodpowiednio kontrolowana lekami (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

- U dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej nie należy stosować maksymalnej dawki dobowej większej niż 4 tabletki. W celu uniknięcia nieumyślnego przedawkowania pacjenci nie powinni stosować dawki większej niż zalecana oraz stosować równocześnie innych leków zawierających paracetamol (w tym leków bez recepty) lub chlorowodorek tramadolu, bez konsultacji z lekarzem.

- Nie należy stosować produktu leczniczego Doreta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min).

- Nie należy stosować produktu leczniczego Doreta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Ryzyko przedawkowania paracetamolu jest większe u pacjentów z chorobą alkoholową wątroby bez marskości. W przypadku umiarkowanej niewydolności należy rozważyć wydłużenie odstępów pomiędzy dawkami.- Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Doreta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami oddechowymi.

2

- Tramadolu nie należy stosować w leczeniu substytucyjnym u pacjentów uzależnionych od opioidów, ponieważ nie usuwa objawów występujących po odstawieniu morfiny, chociaż jest agonistą receptorów opioidowych.

- Obserwowano przypadki wystąpienia drgawek podczas stosowania tramadolu u pacjentów ze skłonnością do drgawek lub stosujących inne leki obniżające próg drgawkowy, w szczególności selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwbólowe o działaniu ośrodkowym lub środki do znieczulenia miejscowego. Pacjenci z padaczką kontrolowaną lekami lub podatni na wystąpienie drgawek, powinni stosować produkt leczniczy Doreta jedynie w wyjątkowych okolicznościach.

- U niektórych pacjentów leczonych tramadolem w zalecanych dawkach obserwowano drgawki. Ryzyko wystąpienia drgawek zwiększa się po przekroczeniu maksymalnej zalecanej dawki.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Doreta i leków uspokajających, takich jakbenzodiazepiny lub leków podobnych, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę iśmierć. Z tego względu jednoczesne przepisywanie leków uspokajających powinno być przeznaczonedla pacjentów, u których alternatywne opcje leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja oprzepisaniu produktu leczniczego Doreta jednocześnie z lekami uspokajającymi, należy zastosowaćnajniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.

Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowychdepresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów iich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5).

Nawet podczas stosowania dawek terapeutycznych może dojść do rozwoju tolerancji, fizycznegoi psychicznego uzależnienia zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Należy regularnie kontrolowaćkliniczną potrzebę stosowania leków przeciwbólowych (patrz punkt 4.2). U pacjentów uzależnionychod opioidów lub, u których w przeszłości wystąpiło uzależnienie lekowe lub, którzy nadużywalileków, leczenie należy stosować tylko przez krótki okres i pod nadzorem medycznym.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Doreta u osób po urazachgłowy, podatnych na wystąpienie drgawek, z zaburzeniami dróg żółciowych, znajdujących się wewstrząsie, z zaburzeniami świadomości niewiadomego pochodzenia, z zaburzeniami oddechowymilub zaburzeniami czynności ośrodka oddechowego lub z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym.

U niektórych pacjentów przedawkowanie paracetamolu może spowodować toksyczne uszkodzeniewątroby.

Objawy z odstawienia podobne do obserwowanych w przypadku opiatów mogą wystąpić nawetpodczas stosowania dawek terapeutycznych i to przez krótki okres (patrz punkt 4.8). Kiedy u pacjentanie jest już konieczne leczenie opioidami, może być wskazane stopniowe zmniejszanie dawki w celuuniknięcia objawów odstawiennych.

W jednym badaniu z zastosowaniem tramadolu podczas znieczulenia ogólnego z użyciem enfluranu ipodtlenku azotu, tramadol zwiększał ryzyko wybudzenia w trakcie operacji. Dlatego do momentuuzyskania dalszych informacji, jego zastosowanie w przypadku płytkiego znieczulenia ogólnego niejest wskazane.

Metabolizm z udziałem CYP2D6

Tramadol jest metabolizowany z udziałem enzymu wątrobowego CYP2D6. Jeśli u pacjenta występujeniedobór lub całkowity brak tego enzymu, może nie być uzyskane odpowiednie działanieprzeciwbólowe. Szacuje się, że niedobór ten może występować nawet u 7% populacji pochodzeniakaukaskiego. Jeżeli jednak pacjent ma wyjątkowo szybki metabolizm, występuje ryzyko rozwoju

3

objawów niepożądanych związanych z toksycznością opioidów, nawet po zastosowaniu zwykle zalecanych dawek.

Nie należy nagle przerywać stosowania tego leku bez zalecenia lekarza. Jeżeli pacjent chce przerwaćstosowanie leku, należy to omówić z lekarzem, zwłaszcza jeśli lek ten był przyjmowany długotrwale.Lekarz doradzi, kiedy i jak przerwać stosowanie leku; może to być stopniowe zmniejszanie dawki wcelu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia objawów niepożądanych (objawówodstawiennych).

Populacja Częstość występowania, %Afrykańska (etiopska) 29% Afroamerykańska 3,4% do 6,5% Azjatycka 1,2% do 2% Kaukaska 3,6% do 6,5%

Grecka 6,0% Węgierska 1,9% Północnoeuropejska 1% do 2%

Stosowanie po zabiegach chirurgicznych u dzieci

W opublikowanej literaturze pojawiły się doniesienia, że tramadol podawany po zabiegachchirurgicznych u dzieci [po usunięciu migdałków gardłowych i (lub) migdałka podniebiennego wleczeniu obturacyjnego bezdechu sennego], wykazywał rzadkie, ale zagrażające życiu działanianiepożądane. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas podawania tramadolu dzieciom w celuuśmierzenia bólu po zabiegu chirurgicznym; należy jednocześnie uważne obserwować, czy niewystępują objawy toksyczności opioidów, w tym depresja oddechowa.

Dzieci z zaburzeniami oddychania

Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona, wtym u dzieci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układuoddechowego, zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc, wielokrotnymi urazami lub porozległych zabiegach chirurgicznych. Czynniki te mogą powodować nasilenie objawów toksycznościopioidów.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za ”wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane jest równoczesne stosowanie z następującymi lekami: - Nieselektywne inhibitory MAO

Ryzyko zespołu serotoninergicznego: biegunka, tachykardia, nadmierne pocenie się, drżenie,dezorientacja, a nawet śpiączka.

- Selektywne inhibitory MAO-A

- Ekstrapolacja z nieselektywnych inhibitorów MAO, ryzyko zespołu serotoninergicznego: biegunka, tachykardia, nadmierne pocenie się, drżenie, dezorientacja, a nawet śpiączka.- Selektywne inhibitory MAO-B

Objawy pobudzenia ośrodkowego dające obraz zespołu serotoninergicznego: biegunka, tachykardia, nadmierne pocenie się, drżenie, dezorientacja, a nawet śpiączka.Jeśli w ostatnim czasie stosowane były inhibitory MAO, należy zachować odstęp dwóch tygodni przedrozpoczęciem podawania tramadolu.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania z następującymi lekami: - Alkohol

Alkohol zwiększa uspokajające działanie opioidowych środków przeciwbólowych; wpływ nazdolność do koncentracji może spowodować, że prowadzenie pojazdów i obsługa urządzeńmechanicznych mogą być niebezpieczne; należy unikać picia napojów alkoholowych orazprzyjmowania leków zawierających alkohol.

4

- Karbamazepina i inne induktory enzymów

Ryzyko zmniejszonej skuteczności i krótszy okres działania z powodu zmniejszonego stężenia tramadolu we krwi.

- Opioidowe leki przeciwbólowe o działaniu agonistyczno-antagonistycznym (buprenorfina,

nalbufina, pentazocyna)

Zmniejszenie działania przeciwbólowego poprzez kompetycyjne blokowanie wpływu nareceptory, z ryzykiem wystąpienia zespołu odstawienia.

Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego stosowania następujących leków:- Tramadol może wywoływać drgawki i zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek podczas stosowania z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRIs), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRIs), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi i innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (takimi jak bupropion, mirtazapina, tertahydrokannabinol).

- Jednoczesne stosowanie w celach terapeutycznych tramadolu i leków serotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRIs), inhibitory MAO (patrz punkt 4.3), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i mirtazapina, może powodować toksyczność serotoniny. Gdy wystąpi jeden z poniższych objawów prawdopodobnie mamy do czynienia z zespołem serotoninowym:

- spontaniczne drgawki

- drgawki wywołane lub oczopląs z pobudzeniem lub nadmierną potliwością- drżenie i wzmożenie odruchów

- wzmożone napięcie mięśni i temperatura ciała >38oC i drgawki wywołane lub

oczopląs.

Odstawienie leków serotoninergicznych zazwyczaj powoduje szybką poprawę. Leczeniezależy od rodzaju i natężenia objawów.

- Inne pochodne opioidowe (w tym leki przeciwkaszlowe i leczenie substytucyjne), benzodiazepiny i barbiturany: zwiększone ryzyko depresji oddechowej, która może być śmiertelna w przypadku przedawkowania.

- Inne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak inne pochodne opioidowe (w tym leki przeciwkaszlowe i leczenie substytucyjne), barbiturany, benzodiazepiny, inne leki o działaniu przeciwlękowym, leki nasenne, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, neuroleptyki, leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo, talidomid i baklofen. Wymienione leki mogą powodować nasilenie depresji ośrodkowego układu nerwowego. Wpływ na zdolność koncentracji może spowodować, że prowadzenie pojazdów i obsługa urządzeń mechanicznych mogą być niebezpieczne.

- Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub pokrewne leki zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci ze względu na dodatkowy efekt depresyjny OUN. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).

- Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Doreta oraz pochodnych kumaryny (np. warfaryna) ze względu na przypadki zwiększenia u niektórych pacjentów INR z poważnym krwawieniem i wybroczynami.

- Inne leki hamujące CYP3A4, takie jak ketokonazol i erytromycyna, mogą hamować metabolizm tramadolu (N-demetylacja), prawdopodobnie również metabolizm aktywnego metabolitu (po O-demetylacji). Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane.- Podczas ograniczonej ilości badań, przed- i pooperacyjne podawanie antagonisty 5-HT3 o działaniu przeciwwymiotnym - ondansetronu, zwiększało zapotrzebowanie na tramadol u pacjentów z bólami pooperacyjnymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

5

Ponieważ produkt leczniczy Doreta stanowi skojarzenie substancji czynnych zawierających tramadol, nie powinien być stosowany w okresie ciąży.

Dane dotyczące paracetamolu

Badania epidemiologiczne prowadzone u kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania paracetamolu podczas stosowania w zalecanych dawkach.

Dane dotyczące tramadolu

Ze względu na brak wystarczających danych umożliwiających ocenę bezpieczeństwa stosowaniatramadolu u kobiet w ciąży, tramadolu nie należy stosować w czasie ciąży. Podawanie tramadoluprzed lub podczas porodu nie ma wpływu na kurczliwość macicy. U noworodków może powodowaćzmiany częstości oddechu, które zazwyczaj nie mają znaczenia klinicznego. Długotrwałe stosowanietramadolu w okresie ciąży może prowadzić do objawów z odstawienia u noworodka po urodzeniu jakowyraz uzależnienia.

Karmienie piersią

Ponieważ produkt leczniczy Doreta jest produktem złożonym zawierającym skojarzenie substancjiczynnych, zawierającym tramadol, nie powinien być stosowany więcej niż jeden raz w okresiekarmienia piersią, natomiast w innym przypadku należy przerwać karmienie piersią podczas leczeniatramadolem.

Dane dotyczące paracetamolu

Paracetamol przenika do mleka w ilościach, które nie mają znaczenia klinicznego. Wedługdostępnych, opublikowanych danych paracetamol nie jest przeciwwskazany podczas karmienia piersiąprzez kobiety stosujące leki zawierające wyłącznie paracetamol.

Dane dotyczące tramadolu

Około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez matkę jest wydzielane w mleku kobiecym. Oznacza to,że w okresie bezpośrednio po porodzie, po doustnym zażyciu przez matkę dawki do 400 mg w ciągudoby, średnia dawka tramadolu przyjęta przez karmione piersią niemowlęta, wynosi 3% dawkiprzeliczonej na masę ciała matki. Z tego powodu tramadolu nie należy stosować w okresie karmieniapiersią. Alternatywą jest przerwanie karmienia piersią podczas leczenia tramadolem. Przerwaniekarmienia piersią nie jest zwykle koniecznie po przyjęciu jednej dawki tramadolu.

Płodność

Dane po wprowadzeniu leku do obrotu nie wskazują na wpływ tramadolu na płodność. Badania nazwierzętach nie wykazały wpływu tramadolu na płodność. Nie przeprowadzono badań dotyczącychwpływu na płodność skojarzenia tramadolu i paracetamolu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tramadolu chlorowodorek może powodować senność oraz zawroty głowy, które mogą ulec nasileniupod wpływem alkoholu lub leków działających depresyjnie na OUN. W razie wystąpienia takiegodziałania, pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane mogące wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Doretapogrupowano następująco według częstości występowania:- bardzo często (≥1/10),

- często (≥1/100 do <1/10),

- niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), - rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),

- bardzo rzadko (<1/10 000),

- nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

6

Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej podczas badań klinicznych nad skojarzeniemparacetamolu i tramadolu były: nudności, zawroty głowy oraz senność, które obserwowano u ponad10% pacjentów.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych według grup układowo-narządowych:

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

rzadko

Nieznana

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

ucha i

błędnika

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyń

Zaburzenia

układu

oddechowego

i klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

ogólne i stany

stan splątania,

zmiany

nastroju,

niepokój,

nerwowość,

euforia,

zaburzenia

snu

zawroty

głowy,

ból głowy,

drżenie

senność

nudności wymioty,

zaparcia,

suchość w

jamie ustnej,

biegunka,

bóle brzucha,

dyspepsja,

wzdęcia z

oddawaniem

wiatrów

nadmierne

pocenie się,

świąd

depresja,

omamy,

koszmary senne,

amnezja

mimowolne

skurcze mięśni,

parestezje

szum w uszach

palpitacje,

tachykardia,

arytmia

nadciśnienie

tętnicze,

uderzenia

gorąca

duszność

dysfagia,

smoliste stolce

odczyny skórne

(np. wysypka,

pokrzywka)

albuminuria,

zaburzenia

mikcji (dyzuria i

zatrzymanie

moczu)

dreszcze, ból

w klatce

7

uzależnienie

lekowe

ataksja,

drgawki,

omdlenia

niewyraźne

widzenie

nadużywanie

leku*

hipoglikemia

w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

piersiowej

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

* zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu

Chociaż poniższych działań niepożądanych nie obserwowano podczas badań klinicznych, nie możnawykluczyć ich związku z podawaniem tramadolu lub paracetamolu:

Tramadol

- Niedociśnienie ortostatyczne, bradykardia, zapaść (tramadol).

- Badania po wprowadzeniu tramadolu do obrotu wykazały rzadkie przypadki zmian w

działaniu warfaryny, w tym wydłużenie czasu protrombinowego.

- Rzadko: reakcje alergiczne z objawami oddechowymi (np. duszność, skurcz oskrzeli,

świszczący oddech, obrzęk naczynioruchowy) oraz anafilaksja.

- Rzadko: zmiana apetytu, osłabienie siły mięśniowej oraz depresja oddechowa.- Zaburzenia psychiczne mogące wystąpić po podaniu tramadolu różnią się u poszczególnych pacjentów stopniem nasilenia i charakterem (w zależności od osobowości i czasu trwania leczenia). Obejmują one zmiany nastroju (zwykle podniecenie, czasem dysforia), zmiany aktywności (zazwyczaj ograniczenie, czasem zwiększenie) oraz zmiany zdolności poznawczych i czuciowych (np. zaburzenia percepcji i podejmowania decyzji).- Zgłaszano przypadki nasilenia objawów astmy, jednak nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem tramadolu.

- Objawy z odstawienia, podobne do objawów występujących podczas odstawiania opiatów, obejmują: pobudzenie, niepokój, nerwowość, bezsenność, hiperkinezę, drżenie oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Inne, działania niepożądane bardzo rzadko obserwowane po nagłym zaprzestaniu podawania chlorowodorku tramadolu to: napady paniki, silny niepokój, omamy, parestezje, szumy uszne oraz nietypowe zaburzenia ze strony OUN.

Paracetamol

- Działania niepożądane związane ze stosowaniem paracetamolu są rzadkie, mogą jednak wystąpić objawy nadwrażliwości, np. wysypka. Zgłaszano przypadki zaburzeń składu krwi, w tym małopłytkowość i agranulocytozę, jednak niekoniecznie mogły one być związane ze stosowaniem paracetamolu.

- Zgłaszano przypadki wskazujące, że paracetamol może powodować hipoprotrombinemię, jeśli stosuje się go z lekami podobnymi do warfaryny. Inne badania wykazują brak zmian czasu protrombinowego.

- Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

8

4.9 Przedawkowanie

Produkt leczniczy Doreta jest produktem złożonym, zawierającym stałe dawki substancji czynnych. Wprzypadku przedawkowania, mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe związanez toksycznym działaniem tramadolu lub paracetamolu, lub obu tych substancji czynnych.

Objawy przedawkowania tramadolu

Objawy zatrucia tramadolem są z reguły podobne do objawów wywoływanych przez inne działająceośrodkowo leki przeciwbólowe (opioidy). Należą do nich: zwężenie źrenicy, wymioty, zapaśćkrążeniowa, zaburzenia świadomości, w tym śpiączkę, drgawki oraz depresja oddechowa dozatrzymania oddychania włącznie.

Objawy przedawkowania paracetamolu

Ryzyko przedawkowania dotyczy szczególnie małych dzieci. Objawy przedawkowania paracetamoluwystępujące w ciągu pierwszych 24 godzin obejmują: bladość, nudności, wymioty, jadłowstręt orazbóle brzucha. Objawy uszkodzenia wątroby mogą pojawić się 12 do 48 godzin od momentu przyjęcialeku. Możliwe są również zaburzenia metabolizmu glukozy oraz kwasica metaboliczna. W przypadkuciężkiego zatrucia, niewydolność wątroby może prowadzić do encefalopatii, śpiączki i śmierci. Ostraniewydolność nerek z ostrą martwicą cewek może wystąpić nawet w przypadku braku ciężkiegouszkodzenia wątroby. Zgłaszano również przypadki zaburzeń rytmu serca oraz zapalenia trzustki.

Uszkodzenie wątroby może wystąpić u osób dorosłych, które zażyły dawkę paracetamolu wynoszącą7,5-10 g lub większą. Uważa się, że nadmiar toksycznego metabolitu (zazwyczaj odpowiednioodtruwanego przez glutation po przyjęciu normalnych dawek paracetamolu), nieodwracalnie wiąże sięz tkanką wątrobową.

Postępowanie w nagłych przypadkach

- Pacjenta należy niezwłocznie przetransportować do placówki specjalistycznej.- Należy podtrzymywać czynność oddechową i krążenie.

- Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać próbkę krwi (jak najszybciej od momentu przedawkowania leku), w celu oznaczenia stężenia paracetamolu i tramadolu w osoczu, oraz do wykonania testów wątrobowych.

- Testy wątrobowe należy wykonać na początku (przedawkowania), a następnie powtarzać co 24 godziny. Zwykle obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT); po upływie jednego do dwóch tygodni następuje powrót tych wartości do normy.- Opróżnienie żołądka poprzez nakłonienie pacjenta do sprowokowania wymiotów (jeśli jest przytomny) lub płukanie żołądka.

- Należy wdrożyć postępowanie wspomagające, takie jak utrzymanie drożności dróg oddechowych oraz podtrzymanie krążenia; odtrutką w przypadku depresji oddechowej jest nalokson; w przypadku drgawek należy zastosować diazepam.

- Tramadol jest w minimalnym stopniu eliminowany z surowicy przez hemodializę lub hemofiltrację. Dlatego leczenie ostrego zatrucia produktem leczniczym Doreta przy zastosowaniu samej hemodializy lub hemofiltracji nie jest odpowiednie dla detoksykacji.

Zasadnicze znaczenie w przypadku przedawkowania paracetamolu ma natychmiastowe leczenie.Pomimo braku wyraźnych wczesnych objawów, pacjenta należy pilnie skierować do szpitala, w celunatychmiastowego rozpoczęcia leczeniu. Płukanie żołądka należy wykonać u każdego dorosłego lubnastoletniego pacjenta, który w ciągu ostatnich 4 godzin zażył dawkę paracetamolu wynosząca około7,5 g lub więcej, lub u każdego dziecka, które w ciągu ostatnich 4 godzin przyjęło ≥150 mg/kg mc.paracetamolu. Stężenie paracetamolu we krwi należy oznaczyć po upływie 4 godzin od zażycia dawkileku, w celu umożliwienia oceny ryzyka uszkodzenia wątroby (za pomocą nomogramu przedawkowania paracetamolu). Może być konieczne podanie doustne metioniny lub dożylneN-acetylocysteiny (ang. NAC), które mogą działać korzystnie przynajmniej przez 48 godzin poprzedawkowaniu. Dożylne podawanie N-acetylocysteiny (NAC) daje najlepsze wyniki, jeślirozpoczyna się je w ciągu 8 godzin od przedawkowania leku. Jednak należy podać NAC również, jeśliupłynęło więcej niż 8 godzin od zażycia leku, oraz kontynuować podawanie przez cały okres terapii.

9

Leczenie przy użyciu NAC należy rozpocząć bezzwłocznie, jeśli istnieje podejrzenie bardzo dużego przedawkowania. Dostępne muszą być ogólne środki postępowania wspomagającego.

Niezależnie od tego, jaką zgłoszono dawkę zażytego paracetamolu, należy jak najszybciej podać NAC (antidotum dla paracetamolu) - doustnie lub dożylnie, najlepiej w ciągu 8 godzin od przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Analgetyki, opioidy w połączeniu z nie-opioidowymi analgetykami, tramadol i paracetamol; kod ATC: N02AJ13.

Środki przeciwbólowe (analgetyki)

Tramadol jest opioidowym lekiem przeciwbólowym działającym na ośrodkowy układ nerwowy.Tramadol jest czystym, nieselektywnym agonistą receptorów opioidowych μ, δ, oraz κ, wykazującymwiększe powinowactwo do receptorów µ. Inne mechanizmy przyczyniające się do działaniaprzeciwbólowego leku to hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny orazzwiększenie uwalniania serotoniny. Tramadol wykazuje działanie przeciwkaszlowe.W przeciwieństwie do morfiny, szeroki zakres dawek przeciwbólowych tramadolu nie wpływahamująco na układ oddechowy. Tramadol nie zmienia również perystaltyki przewodu pokarmowego.Wpływ na układ sercowo-naczyniowy jest zwykle nieznaczny. Uważa się, że siła działania tramadoluwynosi jedną dziesiątą do jednej szóstej siły działania morfiny.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm przeciwbólowego działania paracetamolu jest nieznany i może obejmowaćdziałanie ośrodkowe oraz obwodowe.

Produkt leczniczy Doreta jest pozycjonowany jako stopień 2 na drabinie analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i zgodnie z tym powinien być stosowany przez lekarzy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tramadol jest podawany w postaci racemicznej. We krwi wykrywa się formy [-] oraz [+] tramadoluoraz jego metabolit M1. Chociaż tramadol szybko wchłania się po podaniu, jego wchłanianie jestwolniejsze (a okres półtrwania dłuższy) niż paracetamolu.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego zawierającego tramadol zparacetamolem (37,5 mg + 325 mg), maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] oraz 4,2 µg/ml (paracetamol) osiągane jest odpowiednio po upływie 1,8 godz.[(+)-tramadol/(-)-tramadol] oraz 0,9 godz. (paracetamol). Średni okres półtrwania w fazie eliminacjit1/2 wynosi 5,1/4,7 godz. [(+)-tramadol/(-)-tramadol] oraz 2,5 godz. (paracetamol).

Badania farmakokinetyki u zdrowych ochotników otrzymujących pojedyncze oraz wielokrotne dawkidoustne produktu leczniczego Doreta nie wykazały klinicznie znaczącej zmiany parametrówkinetycznych każdej substancji czynnej leku, w porównaniu do parametrów substancji czynnych stosowanych osobno.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym racemiczny tramadol wchłania się szybko i niemal całkowicie. Średniacałkowita dostępność biologiczna pojedynczej dawki 100 mg wynosi w przybliżeniu 75%. Powielokrotnym podaniu dostępność biologiczna tramadolu zwiększa się do około 90%.

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Doreta paracetamol ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłonięciu, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie paracetamolu

10

w osoczu obserwowane jest po upływie godziny i nie ulega zmianie pod wpływem równoczesnego podawania tramadolu.

Doustne podanie produktu leczniczego Doreta z jedzeniem nie ma istotnego wpływu na maksymalnestężenie leku w osoczu oraz zakres wchłaniania zarówno tramadolu, jak

i paracetamolu, dlatego produkt leczniczy Doreta może być przyjmowany niezależnie od posiłku.

Dystrybucja

Tramadol ma duże powinowactwo do tkanek (Vd,β=203 ± 40 l). Z białkami osocza wiąże się w około 20%.

Paracetamol ulega dystrybucji do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej.Objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Stosunkowo niewielka ilość (~20%) paracetamolu wiążesię z białkami osocza.

Metabolizm

Po podaniu doustnym tramadol ulega intensywnym przemianom metabolicznym. Około 30% dawki wydala się w moczu w postaci niezmienionej, zaś 60% w postaci metabolitów.

Tramadol jest metabolizowany na drodze O-demetylacji (katalizowanej przez enzym CYP2D6), wwyniku czego powstaje metabolit M1, oraz na drodze N-demetylacji (katalizowanej przez CYP3A)tworząc metabolit M2. M1 ulega dalszym przemianom poprzez N-demetylację oraz sprzęganiez kwasem glukuronowym. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu M1 wynosi 7 godzin. M1wykazuje działanie przeciwbólowe, które jest silniejsze od działania leku macierzystego. Stężenie M1w osoczu jest kilkakrotnie mniejsze niż stężenie tramadolu, a wpływ kliniczny nie ulega zmianie podwpływem podawania dawek wielokrotnych.

Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie, na drodze dwóch szlaków metabolicznych -sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym. Drugi ze szlaków może ulec szybkiemu wysyceniuprzy dawkach większych niż terapeutyczne. Niewielka ilość paracetamolu (mniej niż 4%) jestmetabolizowana przy udziale cytochromu P450, w wyniku czego powstaje aktywny produkt pośredni(N-acetylobenzochinonoimina), który w normalnych warunkach ulega szybkiej detoksykacjiw reakcji ze zredukowanym glutationem i jest wydalana z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasemmerkapturowym. W przypadku znacznego przedawkowania, ilość tego metabolitu zwiększa się.

Eliminacja

Tramadol oraz jego metabolity wydalane są głównie przez nerki.

U osób dorosłych okres półtrwania paracetamolu wynosi w przybliżeniu 2 do 3 godzin. U dzieci jestkrótszy, a nieznacznie wydłużony u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby. Paracetamoljest wydalany głównie w postaci metabolitów powstałych na drodze zależnego od dawki sprzęganiaz kwasem glukuronowym i siarkowym. Mniej niż 9% paracetamolu ulega wydaleniu w moczuw postaci niezmienionej. U pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania obu związkówwydłuża się.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Produkt złożony zawierający stałe dawki tramadolu i paracetamolu nie był poddawany badaniom przedklinicznym w celu oceny działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na płodność.

U potomstwa szczurów otrzymujących doustnie produkt złożony zawierający tramadol orazparacetamol, nie stwierdzono działania teratogennego, które można przypisać badanemu lekowi.

Produkt złożony zawierający tramadol i paracetamol okazał się embriotoksyczny oraz fetotoksycznyu szczurów, przy podawaniu dawek toksycznych dla matki (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol),tj. 8,3-raza większych niż maksymalna dawka terapeutyczna u człowieka. Nie obserwowano działaniateratogennego dla tej dawki. Toksyczny wpływ na zarodek i płód powoduje zmniejszenie masy ciałapłodu oraz wzrost częstości występowania nadliczbowych żeber. Mniejsze dawki, powodujące słabszedziałanie toksyczne na matkę (10/87 oraz 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nie miały toksycznegowpływu na zarodek oraz płód.

11

Wyniki standardowych badań mutagenności nie wykazały potencjału genotoksycznego tramadolu u ludzi.

Wyniki badań rakotwórczości tramadolu nie wskazują na obecność potencjalnego ryzykau człowieka.

Badania na zwierzętach wykazały wpływ tramadolu (przy bardzo dużych dawkach) na rozwójnarządów, kostnienie oraz śmiertelność noworodków, który był związany z toksycznym wpływemna matkę. Nie stwierdzono wpływu na rozród oraz rozwój potomstwa. Tramadol przenika przezłożysko. Nie obserwowano wpływu na płodność po podaniu doustnym tramadolu w dawce 50 mg/kg usamców szczurów oraz 75 mg/kg u samic szczurów.

Szerokie badania nie wykazały ryzyka genotoksycznego działania paracetamolu stosowanego w terapeutycznych (tj. nietoksycznych) dawkach.

Długookresowe badania prowadzone u szczurów i myszy nie wykazały potencjału onkogennegoparacetamolu stosowanego w dawkach niewpływających toksycznie na wątrobę.

Badania u zwierząt oraz duże doświadczenie ze stosowaniem u ludzi nie wykazały toksycznegowpływu na rozród.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Skrobia żelowana, kukurydzianaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka tabletki

Hypromeloza 3 mPasHypromeloza 6 mPasMakrogol 400 Polisorbat 80

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek żółty (E 172)Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełkuBlister z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci z folii PVC/PVDC/Papier/Aluminium wtekturowym pudełku

12

Opakowania: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 oraz 100 tabletek powlekanych (blistry po 10 tabletek)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 19609

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.01.2012 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08.01.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

24.06.2018

13