CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Exbol, 37,5 mg + 325 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 37,5 mg tramadolu chlorowodorku i 325 mg paracetamolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Opis produktu: tabletki barwy prawie białej, z linią podziału, o średnicy 12 mm.

Linia podziału na tabletce ułatwia jej rozkruszenie tylko w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podzieleniana równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Exbol 37,5 mg + 325 mg tabletki wskazany jest w objawowym leczeniu bólu o umiarkowanym i dużym nasileniu.

Exbol 37,5 mg + 325 mg powinien być podawany wyłącznie pacjentom, u których leczenie bólu oumiarkowanym i dużym nasileniu wymaga zastosowania skojarzenia tramadolu i paracetamolu(patrz także punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

DZIECI I MŁODZIEŻ (powyżej 12 roku życia)

Exbol 37,5 mg + 325 mg powinien być podawany wyłącznie pacjentom, u których leczenieumiarkowanego lub silnego bólu wymaga zastosowania skojarzenia tramadolu i paracetamolu.

Zalecana dawka początkowa to dwie tabletki produktu Exbol 37,5 mg + 325 mg. W razie potrzebymożna podać dawki dodatkowe, ale nie więcej niż 8 tabletek, (co odpowiada 300 mg tramadolu i 2600 mgparacetamolu) na dobę.

Dawkę należy dostosować do nasilenia bólu i wrażliwości pacjenta.Należy podawać najmniejszą dawkę skutecznie uśmierzającą ból.

Odstęp między kolejnymi dawkami nie powinien być krótszy niż sześć godzin.

W żadnym wypadku nie należy stosować produktu Exbol 37, 5 mg + 325 mg dłużej niż jest tobezwzględnie konieczne (patrz także punkt 4.4). Jeśli z powodu charakteru i nasilenia dolegliwościwymagane jest dłuższe leczenie lub wielokrotne zastosowanie produktu Exbol 37, 5 mg + 325 mg, należyregularnie kontrolować stan pacjenta (z uwzględnieniem przerw w leczeniu, kiedy to możliwe) oceniając,czy dalsza terapia jest konieczna.

Dzieci

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa produktu Exbol 37, 5 mg + 325 mg u dzieci poniżej 12 roku życia. Dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest zwykle konieczne u pacjentów w wieku do 75 lat bez klinicznych oznakniewydolności nerek lub wątroby. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat faza eliminacji może byćwydłużona. Dlatego, jeśli to konieczne,należy zwiększyć odstęp czasowy pomiędzy kolejnymi dawkamiw zależności od potrzeb pacjenta .

Niewydolność nerek/ dializa i niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) niewydolnością wątroby eliminacja tramadolu jest opóźniona.U tych pacjentów należy wnikliwie rozważyć zwiększenie odstępów czasowych pomiędzy kolejnymidawkami, w zależności od potrzeb pacjenta.

Sposób podawania

Podanie doustne

Tabletki należy połykać w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Nie wolno ich przełamywać aniżuć.

4.3 Przeciwwskazania

− nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

− ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi działającymi ośrodkowo,

opioidami lub lekami psychotropowymi

− Exbol 37, 5 mg + 325 mg nie powinien być podawany pacjentom przyjmującym inhibitory monoaminooksydazy oraz w ciągu dwóch tygodni od przerwania ich stosowania (patrz punkt 4.5.)− ciężkie zaburzenia czynności wątroby

− padaczka niekontrolowana farmakologicznie (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia:

− Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki produktu Exbol 37, 5 mg + 325 mg wynoszącej 8 tabletek na dobę. Aby uniknąć przypadkowego przedawkowania, należy doradzić pacjentom, by nie przekraczali zalecanej dawki i nie stosowali innych preparatów paracetamolu (także dostępnych bez recepty) ani produktów zawierających chlorowodorek tramadolu bez zasięgnięcia porady lekarza.

− W ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min), produkt Exbol 37, 5 mg + 325

mg nie jest zalecany.

− U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby produkt Exbol 37, 5 mg + 325 mg nie powinien być stosowany (patrz punkt 4.3). Ryzyko przedawkowania paracetamolu jest większe u pacjentów z hepatopatią alkoholową, bez marskości. W przypadku zaburzeń o nasileniu umiarkowanym należy rozważyć wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami.

− W ciężkiej niewydolności oddechowej produkt Exbol 37,5 mg + 325 mg nie jest zalecany.

− Tramadol nie może być stosowany w zastępstwie opiatów u pacjentów uzależnionych. Chociaż jest agonistą receptorów opioidowych, tramadol nie zapobiega objawom odstawienia morfiny.

− Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych tramadolem, podatnych na wystąpienie drgawek lub przyjmujących inne leki obniżające próg drgawkowy, a zwłaszcza selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwbólowe o działaniu ośrodkowym lub środki do znieczulenia miejscowego. Pacjentom z padaczką kontrolowaną farmakologicznie lub podatnym na występowanie drgawek produkt Exbol 37, 5 mg + 325 mg powinno się podawać tylko w sytuacji konieczności. Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów przyjmujących tramadol w zalecanych dawkach. Ryzyko może być większe, gdy dawki tramadolu przekraczają najwyższą zalecaną dawkę.

− Jednoczesne stosowanie leków o działaniu agonistyczno- antagonistycznym (nalbufiny,

buprenorfiny, pentazocyny) nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lubpodobnych leków:

Jednoczesne stosowanie produktu Exbol 37, 5 mg + 325 mg i leków uspokajających, takich jakbenzodiazepiny lub pokrewne leki, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i śmierć. Ztego względu jednoczesne przepisywanie tych leków uspokajających powinno być zarezerwowane dlapacjentów, u których alternatywne opcje leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja oprzepisaniu produktu leczniczego Exbol 37, 5 mg + 325 mg jednocześnie z lekami uspokajającymi, należyzastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych depresjioddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ichopiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5).

Metabolizm z udziałem CYP2D6

Tramadol jest metabolizowany z udziałem enzymu wątrobowego CYP2D6. Jeśli u pacjenta występujeniedobór lub całkowity brak tego enzymu, może nie być uzyskane odpowiednie działanie przeciwbólowe.Szacuje się, że niedobór ten może występować nawet u 7% populacji pochodzenia kaukaskiego. Jeżelijednak pacjent ma wyjątkowo szybki metabolizm, występuje ryzyko rozwoju objawów niepożądanychzwiązanych z toksycznością opioidów, nawet po zastosowaniu zwykle zalecanych dawek.Ogólne objawy toksyczności opioidów obejmują splątanie, senność, płytki oddech, zwężenie źrenic,nudności, wymioty, zaparcie i brak łaknienia. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić objawy depresjikrążeniowo-oddechowej, która może zagrażać życiu i bardzo rzadko zakończyć się zgonem. Poniżejpodsumowano szacunkową częstość występowania osób z wyjątkowo szybkim metabolizmem w różnychpopulacjach:

Populacja Częstość występowania, %Afrykańska (etiopska) 29% Afroamerykańska 3.4% to 6.5%

Azjatycka 1.2% to 2 %Kaukaska 3.6% to 6.5%Grecka 6.0%Węgierska 1.9%Północnoeuropejska 1% to 2%

Stosowanie po zabiegach chirurgicznych u dzieci

W opublikowanej literaturze pojawiły się doniesienia, że tramadol podawany po zabiegach chirurgicznychu dzieci po usunięciu migdałków gardłowych i (lub) migdałka podniebiennego w leczeniu obturacyjnegobezdechu sennego, wykazywał rzadkie, ale zagrażające życiu działania niepożądane. Należy zachowaćnajwyższą ostrożność podczas podawania tramadolu dzieciom w celu uśmierzenia bólu po zabieguchirurgicznym; należy jednocześnie uważne obserwować, czy nie występują objawy toksycznościopioidów, w tym depresja oddechowa.

Dzieci z zaburzeniami oddychania

Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona, w tymu dzieci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układu oddechowego,zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc, wielokrotnymi urazami lub po rozległych zabiegachchirurgicznych. Czynniki te mogą powodować nasilenie objawów toksyczności opioidów.

Może rozwinąć się tolerancja, uzależnienie psychiczne i fizyczne, zwłaszcza po dłogotrwałym stosowaniu.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Exbol 37, 5 mg + 325 mg powinien być stosowany z ostrożnościa u pacjentów uzależnionych od opiatóworaz u pacjentów po urazie czaszki, ze skłonnością do występowania drgawek, chorób dróg żółciowych,we wstrząsie, z zaburzeniami świadomości o nieznanej etiologii, z zaburzeniami ośrodka oddechowegolub oddychania oraz z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym.

Paracetamol po przedawkowaniu może być toksyczny dla wątroby u niektórych pacjentów.

Tramadol w dawkach terapeutycznych może wywołać objawy odstawienne. Rzadko były zgłaszaneprzypadki uzależnienia i nadużywania (patrz punkt 4.8).

Mogą wystąpić objawy reakcji odstawiennej podobne do obserwowanych po odstawieniu opiatów (patrz punkt 4.8).

W jednym badaniu stwierdzono, że podanie tramadolu podczas znieczulenia ogólnego enfluranem itlenkiem azotu ułatwia wybudzanie śródoperacyjne. Do czasu uzyskania dodatkowych informacji należyunikać stosowania tramadolu podczas płytkiego znieczulenia.

Kiedy u pacjenta nie jest już konieczne dalsze leczenie tramadolem, może być wskazane stopniowezmniejszanie dawki w celu uniknięcia objawów odstawiennych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie:

- Nieselektywne inhibitory MAO

Ryzyko zespołu serotoninowego: biegunka, tachykardia, potliwość, drżenie, splątanie, a nawet śpiączka.

- Selektywne inhibitory MAO-A

Ekstrapolacja z nieselektywnych inhibitorów MAO.

Ryzyko zespołu serotoninowego: biegunka, tachykardia, potliwość, drżenie, splątanie, a nawet śpiączka.

- Selektywne inhibitory MAO-B

Objawy pobudzenia centralnego charakterystyczne dla zespołu serotoniowego: biegunka, tachykardia,potliwość, drżenie, splątanie, a nawet śpiączka.

W przypadku zakończenia leczenia inhibitorami MAO należy zachować odstęp dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia tramadolem.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane:

• Alkohol

Alkohol nasila sedatywne działanie leków przeciwbólowych z grupy opioidów.Wpływ na koncentrację uwagi może spowodować zagrożenie podczas prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

Nie spożywać napojów alkoholowych i produktów leczniczych zawierających alkohol.

• Karbamazepina i inne induktory aktywności enzymówRyzyko osłabienia skuteczności i skrócenia czasu działania ze względu na zmniejszenie stężeniatramadolu w osoczu.

• Agonisto-antagoniści receptorów opioidowych (buprenorfiną, nalbufiną, pentazocyną)Osłabienie działania przeciwbólowego w wyniku kompetycyjnego blokowania receptorówz towarzyszącym ryzykiem wystąpienia objawów odstawiennych.

Przy jednoczesnym podaniu zaleca się ostrożność:

• Jednoczesne stosowanie tramadolu i leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRIs), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny (SNRIs), inhibitory MAO (patrz punkt 4.3.), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i mirtazapina może powodować zatrucie serotoniną. Zespół serotoninowy można podejrzewać przy wystąpieniu jednego z poniższych objawów:

- Spontaniczny klonus

- Indukowany lub oczny klonus z pobudzeniem i obfitym poceniem się- Drżenie i wzmożenie odruchów

- Wzmożone napięcie mięśniowe i temperatura ciała > 38C oraz indukowany klonus oczny.Przerwanie stosowania leków serotoninergicznych zazwyczaj przynosi szybką poprawę. Leczenie zależyod rodzaju i ciężkości objawów.

• Inne pochodne opioidów (w tym leki przeciwkaszlowe i stosowane w leczeniu uzależnienia),

benzodiazepiny i barbiturany.

Zwiększone ryzyko wystąpienia depresji oddechowej, która może być śmiertelna w przypadku przedawkowania.

• Inne leki powodujące depresję ośrodkowego układu nerwowego, takie jak inne pochodne opioidów (w tym leki przeciwkaszlowe i stosowane w leczeniu uzależnienia), barbiturany, benzodiazepiny, inne leki przeciwlękowe, nasenne, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, neuroleptyki, leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo, talidomid i baklofen.

Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub pokrewneleki zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci ze względu na dodatkowy efektdepresyjny na OUN. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt

4.4).

Wpływ na koncentrację uwagi może zagrażać bezpieczeństwu podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

• Jeśli względy medyczne tego wymagają, należy przeprowadzać okresową ocenę czasu protrombinowego podczas jednoczesnego stosowania produktu Exbol 37, 5 mg + 325 mg i leków typu warfaryna ponieważ zgłaszano wzrost wartości wskaźnika INR.

• Inne leki hamujące aktywność CYP3A4, takie jak ketokonazol i erytromycyna, mogą spowalniać metabolizm tramadolu (N-demetylacja), i prawdopodobnie również metabolizm aktywnego metabolitu (O-demetylacja). Nie zbadano znaczenia klinicznego takich interakcji.• Tramadol może wywoływać drgawki i zwiększać siłę działania inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) ), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny (SNRIs), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych i innych produktów leczniczych obniżających próg drgawkowy (takich jak bupropion, mirtazapina, tetrahydrocannabinol), co może wywołać drgawki.

• Wchłanianie paracetamolu może być przyspieszone przez metoklopramid i domperydon, a

cholestyramina może osłabić wchłanianie leku.

• W ograniczonej liczbie badań podanie przed lub po operacji ondansetronu, antagonisty 5-HT3 o działaniu przeciwwymiotnym, zwiększało zapotrzebowania na tramadol u pacjentów z bólem pooperacyjnym.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ponieważ produkt Exbol 37, 5 mg + 325 mg zawiera stały skład substancji czynnych, w tym tramadol, niestosować go w czasie ciąży.

• Dane dotyczące paracetamolu:

Badania epidemiologiczne z udziałem kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania paracetamolu stosowanego w zalecanych dawkach.

• Dane dotyczące tramadolu:

Tramadol nie powinien być stosowany w okresie ciąży, ponieważ brak jest wystarczających danychpotrzebnych do oceny bezpieczeństwa stosowania tramadolu u kobiet w ciąży. Tramadol podawany przedlub w trakcie porodu nie zaburza kurczliwości macicy. U noworodków lek może spowodować zmianyczęstości oddechów, które zazwyczaj nie są znaczące klinicznie. Długotrwałe stosowanie w okresie ciążymoże wywołać u noworodka objawy odstawienne, na skutek przyzwyczajenia.

Karmienie piersią:

Ponieważ produkt Exbol 37, 5 mg + 325 mg zawiera stały skład substancji czynnych, w tym tramadol, niestosować go w okresie karmienia piersią. Alternatywą jest przerwanie karmienia piersią podczas leczeniatramadolem

• Dane dotyczące paracetamolu:

Paracetamol przenika do pokarmu kobiecego, ale nie w ilościach istotnych klinicznie. Dostępneopublikowane dane nie wskazują na przeciwwskazanie do karmienia piersią u kobiet przyjmującychjednoskładnikowe produkty lecznicze zawierające tylko paracetamol.

• Dane dotyczące tramadolu:

U kobiet karmiących piersią około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez matkę przenika do mleka. Wokresie bezpośrednio po porodzie, przyjęte przez matkę doustne dawki dobowe wynoszące do 400 mg,odpowiadają średniej ilości tramadolu przyjętej przez karmionego piersią noworodka, co jest równe 3%dawki skorygowanej względem masy ciała matki. Z tego względu tramadolu nie należy stosować wokresie karmienia piersią albo przerwać karmienie piersią podczas leczenia tramadolem. W przypadkupodania pojedynczej dawki tramadolu przerywanie karmienia piersią nie jest na ogół konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tramadol może wywołać senność lub zawroty głowy, które mogą nasilić się po spożyciu alkoholu lubinnych substancjach powodujących depresję OUN. W razie wystąpienia tych objawów nie należyprowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane według częstości ich występowania zgodnie z następującąklasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określonana podstawie dostępnych danych).

Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych podczas badań klinicznych prowadzonychz zastosowaniem skojarzenia paracetamolu i tramadolu należały: nudności, zawroty głowy i senność.Obserwowano je u ponad 10% pacjentów.

Zaburzenia psychiczne:

• Często: splątanie, zmiany nastroju (lęk, nerwowość, euforia), zaburzenia snu.• Niezbyt często: depresja, omamy, koszmary senne, niepamięć.• Rzadko: uzależnienie od leku.

Zaburzenia układu nerwowego:

• Bardzo często: zawroty głowy, senność.• Często: ból głowy, drżenie.

• Niezbyt często: mimowolne skurcze mięśni, parestezje, szumy uszne.• Rzadko: ataksja, drgawki.

Zaburzenia serca:

• Niezbyt często: nadciśnienie, kołatanie serca, tachykardia, zaburzenia rytmu serca.

Działanie niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: • nie znana: hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne:

• Bardzo rzadko: nadużywanie.

Zaburzenia oka:

• Rzadko: niewyraźne widzenie.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

• Niezbyt często: duszność.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• Bardzo często: nudności.

• Często: wymioty, zaparcie, suchość jamy ustnej, biegunka, bóle brzucha, niestrawność, wzdęcia. • Niezbyt często: zaburzenia połykania, smoliste stolce.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• Niezbyt często: podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• Często: poty, świąd.

• Niezbyt często: odczyny skórne (np. wysypka, pokrzywka).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• Niezbyt często: albuminuria, zaburzenia oddawania moczu (trudności i ból przy oddawaniu

moczu oraz zatrzymanie moczu).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• Niezbyt często: dreszcze, uderzenia gorąca, ból w klatce piersiowej.

Chociaż nie były obserwowane w badaniach klinicznych, występowanie następujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tramadolu lub paracetamolu nie może być wykluczone:

Tramadol

• Niedociśnienie ortostatyczne, bradykardia, omdlenie (tramadol).

• Po wprowadzeniu tramadolu do obrotu zaobserwowano rzadkie przypadki zaburzenia działania warfaryny, w tym wydłużenie czasu protrombinowego.

• Rzadkie przypadki: reakcje uczuleniowe z objawami ze strony dróg oddechowych (np. duszność,

skurcz oskrzeli, świszczący oddech, obrzęk naczynioruchowy) i reakcja anafilaktyczna.

• Rzadkie przypadki: zmiana łaknienia, osłabienie ruchowe i depresja oddechowa.

• Zaburzenia psychiczne mogą wystąpić po podaniu tramadolu, które mają osobniczo zmienne nasilenie i charakter (zależy od osobowości i długości leczenia). Mogą to być zmiany nastroju (zazwyczaj euforia, bardzo rzadko dysforia), zmiany aktywności (zwykle osłabienie, sporadycznie zwyżka) oraz zmiany zdolności poznawczych i czuciowych (np. zaburzenia zachowania, postrzegania i podejmowania decyzji).

• Zgłaszano zaostrzenie astmy, chociaż nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

• Mogą wystąpić objawy reakcji odstawiennych, podobne do występujących po odstawieniu opiatów, takie jak: pobudzenie, lęk, nerwowość, bezsenność, hiperkineza, drżenie oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego. Inne objawy, bardzo rzadko obserwowane po nagłym odstawieniu chlorowodorku tramadolu to: napady lęku panicznego, silny niepokój, omamy, parestezje, szumy uszne i nietypowe objawy ze strony OUN.

Paracetamol

• Działania niepożądane po paracetamolu występują rzadko, ale może wystąpić nadwrażliwość, w tym wysypka skórna. Bardzo rzadko donoszono o występowaniu ciężkich reakcji skórnych. Istnieją doniesienia o przypadkach zaburzeń składu krwi, w tym małopłytkowości i agranulocytozy, ale były niekoniecznie związane z przyjmowaniem paracetamolu.

• Odnotowano zgłoszenia wskazujące, że paracetamol może wywoływać hipoprotrombinemię przy podawaniu jednocześnie z lekami typu warfaryna. W innych badaniach czas protrombinowy nie uległ zmiane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych

{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu }

e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Exbol 37, 5 mg + 325 mg zawiera stały skład substancji czynnych. W przypadku przedawkowania mogąwystąpić objawy zatrucia tramadolem lub paracetamolem lub obydwoma substancjami.

Objawy przedawkowania tramadolu:

Po przedawkowaniu tramadolu można w zasadzie spodziewać się objawów podobnych do wywoływanychprzez inne leki przeciwbólowe o działaniu ośrodkowym (opioidy). Obejmują one zwłaszcza: zwężenieźrenic, wymioty, zapaść sercowo-naczyniową, zaburzenia świadomości aż do śpiączki, drgawki orazdepresję oddechową aż do zatrzymania oddechu.

Objawy przedawkowania paracetamolu:

Przedawkowanie budzi szczególną obawę u małych dzieci. Objawy przedawkowania paracetamolu wpierwszych 24 godzinach to: bladość powłok skórnych, nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha.Uszkodzenie wątroby może ujawnić się po 12–48 godzinach od zażycia leku. Mogą wystąpić zaburzeniametabolizmu glukozy oraz kwasica metaboliczna. W ciężkim zatruciu niewydolność wątroby możeprzejść w encefalopatię, śpiączkę i zgon. Ostra niewydolność nerek z ostrą martwicą kanalikównerkowych może rozwinąć się nawet, jeśli nie doszło do ciężkiego uszkodzenia wątroby. Zgłaszanozaburzenia rytmu serca i zapalenie trzustki.

Uszkodzenie wątroby jest możliwe u dorosłych po przyjęciu 7,5-10 g lub więcej paracetamolu. Uważa się,że nadmiar toksycznych metabolitów (zwykle dostatecznie neutralizowanych przez glutation po przyjęciuparacetamolu w zwykłej dawce) w sposób nieodwracalny wiąże się z tkanką wątrobową.

Postępowanie w nagłych przypadkach:

− niezwłocznie umieścić pacjenta na specjalistycznym oddziale

− podtrzymywać czynności oddechowe i krążenia

− przed rozpoczęciem leczenia, należy pobrać jak najszybciej próbkę krwi do oznaczenia stężenia paracetamolu i tramadolu w osoczu oraz aktywności enzymów wątrobowych

− wykonać próby wątrobowe od razu (po stwierdzeniu przedawkowania) i powtarzać co 24 godziny. Zazwyczaj obserwuje się wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AST, ALT), która normalizuje się po jednym lub dwóch tygodniach

− opróżnić żołądek poprzez wywołanie u pacjenta wymiotów (jeśli pacjent jest przytomny) lub

płukanie żołądka

− zastosować leczenie podtrzymujące w celu utrzymania czynności układu oddechowego i sercowo- naczyniowego; należy podać nalokson w celu cofnięcia depresji oddechowej; drgawki można zahamować podając diazepam

− tramadol jest w stopniu nieznacznym usuwany z surowicy przez hemodializę lub hemofiltrację. Dlatego leczenie ostrego zatrucia produktem Exbol wyłącznie przy użyciu hemodializy lub hemofiltracji nie spowoduje detoksykacji.

Natychmiastowe postępowanie jest podstawą w leczeniu przedawkowania paracetamolu. Mimo brakuistotnych wczesnych objawów, pacjentów należy pilnie skierować do szpitala i objąć natychmiastowąopiekę medyczną i każdy dorosły lub nastolatek, który przyjął około 7,5 g lub więcej paracetamolu wciągu ostatnich 4 godzin lub dziecko, które przyjęło ≥150 mg/kg paracetamolu w ciągu ostatnich 4 godzinpowinni mieć wykonane płukanie żołądka. Stężenie paracetamolu we krwi powinno być zmierzone po 4godzinach od przedawkowania, w celu oceny ryzyka uszkodzenia wątroby (na podstawie nomogramuprzedawkowania paracetamolu). Może być wymagane podanie doustne metioniny lub dożylne N-acetylocysteiny, co może mieć korzystny wpływ w okresie co najmniej 48 godzin po przedawkowaniu.

Podanie dożylne N-acetylocysteiny jest najkorzystniejsze, kiedy nastąpi w ciągu 8 godzin po przedawkowaniu.

Jednak, N-acetylocysteina powinna być podana nawet, jeśli upłynęło ponad 8 godzin od przedawkowaniai należy kontynuować podawanie przez cały czas leczenia. Podawanie N-acetylocysteiny powinno byćrozpoczęte natychmiastowo, gdy istnieje podejrzenie znacznego przedawkowania. Muszą być dostępneśrodki zapewniające ogólne leczenie podtrzymujące.

Niezależnie od zgłoszonej ilości przyjętego paracetamolu, odtrutka paracetamolu, N-acetylocysteina,powinna być podana doustnie lub dożylnie, najszybciej jak to możliwe, jeśli to możliwe w ciągu 8 godzinod przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, opioidy w połączeniu z nieopioidowymi lekami przeciwbólowymi Kod ATC: N02AJ13

LEKI PRZECIWBÓLOWE

Tramadol jest lekiem przeciwbólowym z grupy opioidów, działającym na ośrodkowy układ nerwowy.Tramadol jest czystym, nieselektywnym agonistą receptorów opioidowych μ, δ i κ, przy czym cechuje sięnajwyższym powinowactwem do receptorów μ. Inne mechanizmy działania przeciwbólowego tramadolupolegają na zahamowaniu neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny i zwiększeniu uwalnianiaserotoniny. Tramadol działa także przeciwkaszlowo. W przeciwieństwie do morfiny, tramadolw szerokim zakresie dawek wywołujących efekt przeciwbólowy nie wpływa depresyjnie na układoddechowy. Nie zmienia także motoryki przewodu pokarmowego. Wpływ leku na układ sercowo-naczyniowy jest na ogół niewielki. Uważa się, że siła działania tramadolu wynosi od 1/10 do 1/6 siłydziałania morfiny.

Dokładny mechanizm działania przeciwbólowego paracetamolu jest nieznany. Może obejmować działanie ośrodkowe i obwodowe.

Tramadol z paracetamolem znajduje się na II stopniu drabiny analgetycznej wg. WHO, co powinno być uwzględnione przez lekarza podczas ordynowania leku.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tramadol stosowany jest w postaci racematu, a we krwi wykrywane są enancjomery lewoskrętne [-]i prawoskrętne [+] oraz metabolit M1 tramadolu. Mimo że tramadol jest szybko wchłaniany po podaniu,jego wchłanianie jest wolniejsze (a okres półtrwania dłuższy) niż paracetamolu.

Po jednorazowym podaniu doustnym tabletki zawierającej skojarzenie tramadolu i paracetamolu (37, 5mg + 325 mg) maksymalne stężenia tramadolu w osoczu [(+)-tramadol/(-)-tramadol] wynoszące 64,3/55,5ng/ml osiągane są po upływie 1,8 godziny, a paracetamolu wynoszące 4,2 μg/ml po upływie 0,9 godziny.Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2) wynosi 5,1/4,7 godziny [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 2,5godziny (paracetamol).

W badaniach farmakokinetyki prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników po jednorazowymi wielokrotnym podaniu doustnym skojarzenia tramadol/paracetamol w dawce 37, 5 mg + 325 mg nieobserwowano istotnych klinicznie zmian parametrów kinetycznych żadnej z substancji czynnych wporównaniu z parametrami każdej substancji czynnej zastosowanej osobno.

Wchłanianie:

Po podaniu doustnym tramadol w postaci racematu wchłania się szybko i prawie całkowicie. Średniabezwzględna dostępność biologiczna po podaniu jednorazowym dawki w wysokości 100 mg wynosiokoło 75%. Po podaniu wielokrotnym dostępność biologiczna zwiększa się do około 90%.

Po podaniu doustnym skojarzenia tramadolu z paracetamolem (37, 5 mg + 325 mg) paracetamol wchłaniasię szybko i prawie całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Paracetamol osiąga maksymalne stężeniew surowicy w ciągu jednej godziny, nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z tramadolem

Podanie skojarzenia tramadolu z paracetamolem ( 37, 5 mg + 325 mg ) razem z pokarmem nie wpływaistotnie na maksymalne wartości stężenia osoczowego czy stopień wchłaniania tramadolu aniparacetamolu, dlatego też produkt Exbol 37, 5 mg + 325 mg może być przyjmowany podczas posiłku.

Dystrybucja:

Tramadol cechuje się wysokim powinowactwem do tkanek (Vd,β=203 ± 40 l). Lek wiąże się z białkamiosocza w około 20%.

Wydaje się, że paracetamol podlega rozległej dystrybucji w większości tkanek organizmu z wyjątkiemtkanki tłuszczowej. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Stosunkowo niewielka część(~20%) paracetamolu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm:

Po podaniu doustnym tramadol jest w znacznym stopniu metabolizowany. Około 30% dawki leku wydalasię z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 60% wydalane jest w postaci metabolitów.

Tramadol metabolizowany jest w procesie O-demetylacji (katalizowanym przez enzym CYP2D6) dometabolitu M1 i w procesie N-demetylacji (katalizowanym przez CYP3A) do metabolitu M2. Na stężenietramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu wpływ może mieć zahamowanie jednego lub obutypów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6 biorących udział w metabolizmie tramadolu. M1 ulega dalszymprzemianom metabolicznym w mechanizmie N-demetylacji i sprzęgania z kawasem glukuronowym.Okres połowiczej eliminacji M1 z osocza wynosi 7 godzin. Metabolit M1 ma właściwości przeciwbólowei działa silniej niż lek macierzysty. Stężenie M1 w osoczu jest kilkakrotnie niższe niż stężenie tramadolu imało prawdopodobne jest, by po podaniu wielokrotnym zmienił się jego wpływ na efekt kliniczny.

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie w dwóch głównych mechanizmach: sprzęgania zkwasem glukuronowym lub siarkowym. Drugi z wymienionych mechanizmów może ulec szybkiemuwysyceniu po podaniu dawek przekraczających dawki terapeutyczne. Niewielka część (mniej niż 4%) jestmetabolizowana przy udziale cytochromu P 450 do postaci aktywnego związku pośredniego (N-acetyl-benzochinonoimina), który w normalnych warunkach jest szybko neutralizowany przez zredukowanyglutation i wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkaptomoczowym. Jednak wprzypadku znacznego przedawkowania, ilość tego metabolitu wzrasta.

Wydalanie:

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Okres półtrwania paracetamolu u dorosłychwynosi około 2 do 3 godzin. Jest on krótszy u dzieci i nieco dłuższy u noworodków oraz pacjentówz marskością wątroby. Paracetamol wydalany jest z organizmu po utworzeniu pochodnych sprzężonychz kwasem glukuronowym i siarkowym w sposób zależny od dawki. Mniej niż 9% paracetamolu wydalanejest z moczem w postaci niezmienionej. W przypadku niewydolności nerek dochodzi do wydłużeniaokresu półtrwania obydwu sprzężonych pochodnych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono żadnych przedklinicznych badań z zastosowaniem ustalonego połączenia substancjiczynnych (tramadolu i paracetamolu) w celu oceny jego działania rakotwórczego czy mutagennego lubwpływu na płodność.

U potomstwa szczurów, którym podawano doustnie skojarzenie tramadolu i paracetamolu,nie stwierdzono działań teratogennych, które można by przypisać wpływowi leku.

Dowiedziono, że skojarzenie tramadolu i paracetamolu ma embriotoksyczne i fetotoksyczne działanieu ciężarnych samic szczurów, którym podano dawki toksyczne (tramadol/paracetamol w dawce 50/434mg/kg m.c.), to jest 8,3 krotnie przekraczające maksymalną dawkę terapeutyczną ustaloną dla ludzi.Produkt w tej dawce nie wywoływał żadnych działań teratogennych. Wpływ embrio- i fetotoksycznypolegał na zmniejszeniu masy ciała płodu oraz zwiększeniu liczby dodatkowych żeber. Nie stwierdzonotoksycznego wpływu na zarodek i płód, kiedy produkt podawany był w niższych dawkach wywołującychmniej szkodliwe skutki u ciężarnych samic (tramadol/paracetamol w dawce 10/87 i 25/217 mg/kg m.c.).

Wyniki standardowych badań mutagenności nie wykazały potencjalnego ryzyka wystąpienia działań genotoksycznych u ludzi.

Wyniki badań rakotwórczości nie wskazują na istnienie potencjalnego ryzyka u ludzi.

Badania na zwierzętach ujawniły wpływ tramadolu na rozwój narządów, proces kostnienia i śmiertelnośćwśród noworodków w przypadku podawania leku w bardzo wysokich dawkach wywołujących równieższkodliwe działania u ciężarnych samic. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność,zdolności reprodukcyjne i rozwój potomstwa. Tramadol przenika przez łożysko. Nie stwierdzono wpływuna płodność po podaniu tramadolu w dawce wynoszącej 50 mg/kg m.c. u samców i w dawce 75 mg/kgm.c. u samic szczurów.

W szeroko zakrojonych badaniach nie wykazano znaczącego ryzyka genotoksyczności w przypadkupodawania paracetamolu w dawkach terapeutycznych (tj. nietoksycznych).Wyniki długotrwałych badań prowadzonych na szczurach i myszach nie wykazały istnienia znaczącychdziałań indukujących rozwój nowotworów, jeśli paracetamol nie był podawany w dawkachhepatotoksycznych.

Na podstawie wyników badań na zwierzętach i zebranych dotychczas rozległych doświadczeń niestwierdza się żadnych oznak wskazujących na szkodliwy wpływ na reprodukcję.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia żelowana kukurydziana Powidon 25 Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowania: 10, 20, 30, 40, 50, 60 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.