CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ivabradine Genoptim, 5 mg, tabletki powlekaneIvabradine Genoptim, 7,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ivabradine Genoptim, 5 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (Ivabradinum) w postaci iwabradyny chlorowodorku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 62 mg laktozy bezwodnej.

Ivabradine Genoptim, 7,5 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (Ivabradinum) w postaci iwabradyny chlorowodorku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka zawiera 93 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Ivabradine Genoptim, 5 mg, tabletki powlekane

Tabletki powlekane barwy łososiowej, owalne, obustronnie wypukłe, z rowkiem ułatwiającympodział tabletki po obu stronach i wytłoczonym oznakowaniem „5” po jednej stronie, o długościokoło 8,6 mm i szerokości 4,5 mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Ivabradine Genoptim, 7,5 mg, tabletki powlekane

Tabletki powlekane barwy łososiowej, trójkątne, obustronnie wypukłe, z wytłoczonymoznakowaniem „7.5” po jednej stronie i wysokości trójkąta około 6,6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej udorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstościąakcji serca ≥70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana:

− u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania leków beta- adrenolitycznych

− w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi u pacjentów, których nie udaje się skutecznieleczyć optymalną dawką leku beta-adrenolitycznego.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca stopnia II do IV według klasyfikacjiNYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstośćakcji serca wynosi ≥75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z lekiem

1

beta-adrenolitycznym, lub gdy terapia lekiem beta-adrenolitycznym jest przeciwwskazane albo niejest tolerowane (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

W celu zapewnienia różnych dawek, dostępne są tabletki powlekane zawierające 5 mg i 7,5 mg iwabradyny.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjęta podokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowaniaw warunkach ambulatoryjnych.

Dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów wwieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodni leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występująobjawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynkuwynosi powyżej 60 uderzeń na minutę, dawkę można zwiększyć do kolejnej wyższej dawki upacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawkapodtrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli w ciągu trzech miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy i objawy dławicy piersiowejutrzymują się, terapię iwabradyną należy przerwać.

Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylkoograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynkuw ciągu trzech miesięcy.

Jeżeli w czasie leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutęlub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią takie jak zawroty głowy, uczucie zmęczenia lubniedociśnienie, dawkowanie należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy nadobę (dwa razy na dobę po pół tabletki 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstośćakcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje sięponiżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca. Zaleca się, abylekarz prowadzący terapię miał doświadczenie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóchtygodniach leczenia dawkę można zwiększyć do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji sercaw spoczynku wynosi stale powyżej 60 uderzeń na minutę, lub zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy nadobę (pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę), jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosistale poniżej 50 uderzeń na minutę lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią,takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosi od 50 do 60uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczenia częstośćakcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń na minutę lub u pacjentawystępują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg dwa razy na dobę lub5 mg dwa razy na dobę dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku zwiększy siętrwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5mg dwa razy na dobę dawkę można zwiększyć.

Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca wynosi stale poniżej 50 uderzeń na minutę lubutrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowejleku (2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkę można

2

zwiększać w razie potrzeby.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyninypowyżej 15 mL/min (patrz punkt 5.2).

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyninyponiżej 15 mL/min. W tej grupie pacjentów iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby.Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanie nasilonymzaburzeniem czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należy spodziewaćsię znacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłejniewydolności serca u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i jedną wieczorem,podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

– Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę– Wstrząs kardiogenny

– Świeży zawał mięśnia sercowego

– Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg) – Ciężka niewydolność wątroby

– Zespół chorego węzła zatokowego – Blok zatokowo-przedsionkowy

– Niestabilna lub ostra niewydolność serca

– Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez

stymulator serca)

– Niestabilna dławica piersiowa

– Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia

– Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2)

– Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5)– Ciąża, laktacja oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną

3

dławicą piersiową

Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej,ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśniasercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz punkt 5.1).

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciem leczeniaiwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowaniedawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarówczęstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosisię to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie, gdy częstość akcji sercazmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu sercai prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczukomorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentówz migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzłazatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrzpunkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaronlub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonychiwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego),w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca,nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawachprzedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali sięz lekarzem w przypadku ich wystąpienia.

Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ponownie starannie rozważyć stosunekkorzyści do ryzyka kontynuowania leczenia iwabradyną.

Pacjenctów z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (bloklewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacjikomór należy starannie monitorować.

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia

Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością pracy serca

Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością pracy serca w spoczynkuwynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli podczas leczenia częstość pracy serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy,uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość pracyserca utrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należyprzerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapniazmniejszającymi częstość pracy serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.5).

Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania iwabradynyw skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny takimi jakamlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymidihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

4

Przewlekła niewydolność serca

Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynęnależy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacjiNYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie madanych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach.

Widzenie

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu długotrwałegoleczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczeniaw przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentówz barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z niedociśnieniem

Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z niedociśnieniem lekkim doumiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności.Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienietętnicze krwi <90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzonokardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmuzatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonaniekardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniejdawki iwabradyny.

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących lekiwydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lubprzyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne,należy ściśle monitorować czynność serca.

Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępuQT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnieniaW badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczbypacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo(6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, byłyprzemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca leczonych iwabradyną są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularniemonitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Ponieważ tabletki zawierają laktozę, pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy,całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinnistosować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie niezalecane

5

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT:

− produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia

(np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron),

− produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie).

Powinno się unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT,stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów z iwabradyną, ponieważzmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jestkonieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe lekimoczopędne): hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodowaćbradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym dowystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonymlub wywołanym przez substancje.

Interakcje farmakokinetyczne

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tegoizoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o lekkim, umiarkowanie silnym lub silnym działaniuhamującym na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym tenizoenzym mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm

i farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie. Badania interakcji między poszczególnymi lekamiwykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancjeo działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężenia iwabradynyw osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimijak azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe(klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazyHIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol(w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażeniena iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: swoiste badania nad interakcjami pomiędzylekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanieiwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca diltiazemem lubwerapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy)oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanieiwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Sok grejpfrutowy: jednoczesne picie soku grejpfrutowego i stosowanie iwabradyny zwiększadwukrotnie narażenie na iwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowegopodczas stosowania iwabradyny.

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

– Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile

6

częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorując częstość pracy serca.

– Leki pobudzające CYP3A4: leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum [preparaty dziurawca zwyczajnego]) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jej jednoczesnego przyjmowania w dawce 10 mg dwa razy na dobę z preparatem dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.

Inne leki stosowane jednocześnie

Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżej produktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu z iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne produkty lecznicze o działaniu przeciwpłytkowym.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobieganiaciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie. Badania te wykazałydziałanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.Z tego powodu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradynyjest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposóbkarmienia dziecka.

Płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdówprzeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolności

7

prowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o przypadkachzaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na objawy dotyczące wzroku. Iwabradynamoże powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnegoświatła (patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzeniapodczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, w sytuacjach gdy może dojść do nagłychzmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów w nocy.

Iwabradyna nie ma wpływu na zdolność obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne nad działaniem iwabradyny z udziałem prawie 45 000uczestników. Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny, zaburzenia widzeniai bradykardia, zależą od dawki leku i są związane z działaniem farmakologicznym produktuleczniczego.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli

Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodniez następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układowo- Częstość Preferowane określenie narządowa

Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często Eozynofilia chłonnego

Zaburzenia metabolizmu Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowegoi odżywiania we krwiZaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia

Zawroty głowy, prawdopodobnie związanez bradykardią

Niezbyt często* Omdlenie, prawdopodobnie związane z bradykardią

Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia silnego światła)

Często Niewyraźne widzenieNiezbyt często* Podwójne widzenie Osłabione widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Często Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego

stopnia (wydłużony odstęp PQ w zapisie EKG)

Dodatkowe skurcze komorowe Migotanie przedsionków

Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe skurcze

nadkomorowe

Bardzo rzadko Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy

trzeciego stopnia

Zespół chorego węzła zatokowego

8

Zaburzenia naczyniowe Często Niekontrolowane ciśnienie tętnicze Niezbyt często* Niedociśnienie, prawdopodobnie związane z bradykardią

Zaburzenia układu oddechowego, Niezbyt często Dusznośćklatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Nudności

Zaparcia Biegunka Ból brzucha*

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowypodskórnej Wysypka Rzadko* Rumień

Świąd Pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często Kurcze mięśniszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne i stany Niezbyt często* Astenia, prawdopodobnie związanaw miejscu podania z bradykardią Zmęczenie, prawdopodobnie związane

z bradykardią

Rzadko* Złe samopoczucie, prawdopodobnie związane z bradykardią

Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG

* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonejczęści pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłezmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola,dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lubzwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency).Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia.W późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Na ogół zaburzenia widzenia określano jako lekkielub o umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnegoświatła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasieleczenia (77,5%). Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego alboprzerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia.

Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2-3 miesięcyleczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą40 uderzeń na minutę lub mniej.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmującychiwabradynę, w porównaniu z 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkichkontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanieprzedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu z 4,08% w grupiekontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

9

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).

Leczenie

Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpieniabradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną należy rozważyć zastosowanie leczeniaobjawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptorybeta, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztucznąelektrostymulację serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17.

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórczei swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzłazatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Lek działa wyłącznie na węzełzatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.

Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prądten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczaniereakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianachnatężenia światła) częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeńwidzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzeniasą opisywane jako przemijające nasilenie światła w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrzpunkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawkizmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawaniaiwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jestto zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy sercaponiżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8).

Podczas podawania w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracyserca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszeniaobciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu naprzewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) ani

10

repolaryzację komór:

– w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT;

– u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciurandomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupąkontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupąkontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4111 pacjentów z przewlekłąstabilną dławicą piersiową, spośród których 2617 przyjmowało iwabradynę.

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu nawszystkie parametry testu wysiłkowego wykonywanego po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzonotakże skuteczność w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. W szczególności, podczas badania z grupąkontrolną przyjmującą atenolol stwierdzono dodatkową korzyść w porównaniu z dawką 5 mg dwarazy na dobę. Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenieogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło wprzybliżeniu 1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększeniadawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testuwysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej.Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 mg lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkichbadaniach stwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowityczas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej,czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm).Stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%.Podczas stosowania iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania lekuprzez okres 24 godzin.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentówleczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę iwabradyna wykazała dodatkową skutecznośćw stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku byłanajmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w grupie 725 pacjentówleczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę nie wykazano dodatkowej skutecznościiwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku),natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny byłymaksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1277 pacjentów,u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mgraz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin podoustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skutecznośćw zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicypiersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżeniaodcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR = 1,3, 95% CI [1,0-1,7];p = 0,012). Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowychparametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowaskuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnymprzyjęciu iwabradyny).

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez czas stosowania leku, trwający 3 lub 4

11

miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancjifarmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia ani zjawiska „z odbicia” ponagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny byłozwiązane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniemiloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczaswysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznienieistotny.

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradynąprzez okres przynajmniej jednego roku (n = 713). Nie obserwowano wpływu na stężenie glukozy czymetabolizm lipidów.

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentówz cukrzycą (n = 457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.

U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory(LVEF < 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9%pacjentów otrzymywało leki beta-adrenolityczne, zostało przeprowadzone duże badanieBEAUTIFUL z punktami końcowymi. Główne kryterium skuteczności stanowił złożony punktkońcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu świeżegozawału serca lub hospitalizację z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanienie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowegow grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względneiwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p = 0,945).

W randomizowanej (n = 1507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nierozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego,hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versusplacebo 15,5%, p = 0,05).

Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bezklinicznej niewydolności serca (LVEF > 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię.Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone (początkowa dawka 7,5 mg dwarazy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę).Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowylub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpieniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu z grupąplacebo (względne ryzyko iwabradyna : placebo: 1,08, p = 0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9%pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitoryCYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.

Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lubwyższej wg CCS (n = 12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzykoiwabradyna : placebo 1,18, p = 0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiowąklasy ≥ I wg CCS (n = 14 286) (względne ryzyko iwabradyna: placebo 1,11, p = 0,110).Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniemz zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonymz udziałem 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥4tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewejkomory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym leki beta-adrenolityczne (89%), inhibitory ACEi (lub) antagoniści angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagoniści aldosteronu (60%).W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę.Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnim

12

zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupąotrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutępodczas 12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośniepierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka:0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p < 0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływgłównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenianiewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolnościserca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).

Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego składowe oraz wtórne punkty końcowe

Iwabradyna Placebo Współczynnik Wartość p

(N = 3241) (N = 3264) ryzyka

n (%) n (%) [95% CI]

Pierwotny złożony punkt 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001 końcowy Składowe:

− zgon z przyczyn sercowo- 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128 naczyniowych

− hospitalizacja z powodu 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,0001 nasilenia niewydolności serca Inne wtórne punkty końcowe:

– zgon ze wszystkich przyczyn 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092 – zgon z powodu niewydolności 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014 serca

–hospitalizacja z jakiejkolwiek 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003

przyczyny

– hospitalizacja z przyczyn 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002 sercowo-naczyniowych

Zmniejszenie odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie odpłci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie niedokrwiennejniewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n = 4150) obserwowanoznaczniejsze zmniejszenie w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnikryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p < 0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, wtym zgonu ze wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) izgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p =0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dlapopulacji ogólnej.

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentówotrzymujących lek beta-adrenolityczny (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Wpodgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconądocelową dawkę leku beta-adrenolitycznego obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośniepierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) iinnych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca(współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca(współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).

13

Obserwowano znaczącą poprawę pod względem stopnia niewydolności według NYHA, odnośnieostatnio określonej wartości, stopień poprawił się u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynęw porównaniu z 776 (24%) pacjentami otrzymującymi placebo (p = 0,001).

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebranepodczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynnościsystemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (elektroretinogram, statycznai kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonychiwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazałyjakiejkolwiek retinotoksyczności.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 w wieku 1-3 lata i 63w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u którychstosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2 : 1).

Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy,0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała<40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg. Dawki byłydostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc.dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę.

W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę.Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanymbadaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników.Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupieiwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły0,13 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ±2,2 mg dwarazy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała <40 kg i 3-18 latz masą ciała ≥40 kg.

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3%w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresieklasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo.Poprawy te nie były znamienne statystycznie.

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca.

Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny anidługookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa, odnośnie zmniejszeniachorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktureferencyjnego we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej.Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktureferencyjnego u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrzerozpuszczalna w wodzie (>10 mg/mL). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo niestwierdzono biokonwersji. Jako główny metabolit iwabradyny u ludzi zidentyfikowano pochodną N-demetylową.

14

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Iwabradyna wchłania się szybko i prawie całkowicie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie wosoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępnośćbiologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia wjelitach i wątrobie.

Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na lek w osoczu o około20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków w celu zmniejszeniamiędzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza, a objętość dystrybucji w stanie równowagiwynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie w osoczu po długotrwałym podawaniu wzalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/mL (współczynnik zmienności CV = 29%).Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi wynosi 10 ng/mL (współczynnik zmienności CV= 38%).

Biotransformacja

Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie utlenianiawyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodnaN-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji nasubstancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałemCYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje onaklinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na CYP3A4, dlatego też jest małoprawdopodobne, aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tychsubstancji w osoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającymCYP3A4 mogą mieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Wydalanie

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym2 godziny (70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirens wynosiokoło 400 mL/min, a klirens nerkowy około 70 mL/min. Metabolity są wydalane w podobnymstopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaciniezmienionej.

Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do24 mg.

Szczególne populacje

– Osoby w wieku podeszłym: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu z populacją ogólną (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do60 mL/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny, w związku z małym udziałemklirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jejgłównego metabolitu S 18982 (patrz punkt 4.2).

– Zaburzenie czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień w skali Child Pugh do 7) AUC niezwiązanej iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne są zbyt ograniczone dane, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

– Dzieci i młodzież: profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do

15

poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwościfarmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawkiw oparciu o wiek i masę ciała.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi

Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz zezwiększaniem stężeń iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę.Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne do stężeńiwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie naiwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić donadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnympodawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3,

4.4, 4.5). Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłąniewydolnością serca jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymia właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nadtoksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u samców lubsamic szczurów. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresieorganogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazanozwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz niewielką liczbę płodówz wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.

U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przezokres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związanez wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznymiwabradyny związanym z jej wpływem na prądy Ih aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, którez kolei wykazują duże podobieństwo do prądu If pełniącego rolę stymulatora serca.Inne badania nad działaniem leku po długotrwałym podawaniu oraz nad działaniem rakotwórczym niewykazały klinicznie istotnych zmian.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi.

Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brakzagrożenia dla środowiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza bezwodna Maltodekstryna Krospowidon typ A

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki:

16

Hypromeloza 2910 (15 mPas) Polidekstroza

Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Maltodekstryna/Dekstryna

Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcuchaŻelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium (PA/Aluminium/PVC/Aluminium) pakowane w pudełkatekturowe. Opakowania kalendarzowe po 28, 56, 98 tabletek powlekanych.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.ul. Krakowiaków 6502-255 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ivabradine Genoptim, 5 mg, tabletki powlekane: pozwolenie nr: 23925Ivabradine Genoptim, 7,5 mg, tabletki powlekane: pozwolenie nr: 23926

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.04.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17.12.2020

17