CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Levomine, 30 mikrogramów + 150 mikrogramów, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 30 mikrogramów etynyloestradiolu i 150 mikrogramów lewonorgestrelu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 51,98 mg laktozy (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Żółta, okrągła tabletka powlekana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Antykoncepcja doustna.

Decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Levomine powinna zostać podjęta na podstawieindywidualnej oceny czynników ryzyka u kobiety, zwłaszcza ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanego ze stosowaniem produktuleczniczego Levomine, w odniesieniu do innych złożonych hormonalnych środkówantykoncepcyjnych (patrz punkty 4.3 oraz 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Droga podania: podanie doustne

Jak stosować Levomine

Tabletki należy przyjmować doustnie, zgodnie z kierunkiem podanym na blistrze, codziennie mniejwięcej o tej samej porze, z niewielką ilością płynu, jeśli konieczne. Należy przyjmować jedną tabletkędziennie przez 21 kolejnych dni. Każde kolejne opakowanie należy rozpocząć po 7-dniowej przerwiew przyjmowaniu tabletek, podczas której zazwyczaj występuje krwawienie z odstawienia.Rozpoczyna się ono zazwyczaj drugiego lub trzeciego dnia po przyjęciu ostatniej tabletki i może nieustąpić przed rozpoczęciem następnego opakowania.

Jak rozpocząć stosowanie Levomine

 Hormonalny środek antykoncepcyjny nie był stosowany (w poprzednim miesiącu)

Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w 1. dniu fizjologicznego cyklu miesiączkowego (pierwszydzień krwawienia miesiączkowego). Stosowanie tabletek można rozpocząć w okresie od 2. do 5. dnia,ale w tym przypadku zalecane jest stosowanie dodatkowej metody barierowej w ciągu pierwszych 7dni pierwszego cyklu.

 Zmiana z innego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego (złożony doustny środek antykoncepcyjny, ang. Combined Oral Contraceptive – COC; system terapeutyczny dopochwowy, system transdermalny)

Stosowanie tabletek Levomine najlepiej rozpocząć w dniu po przyjęciu ostatniej tabletki zawierającejsubstancję czynną uprzednio stosowanego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, alenajpóźniej w dniu następującym po zwykłej przerwie w przyjmowaniu tabletek lub po przyjęciuostatniej tabletki zawierającej placebo uprzednio stosowanego hormonalnego środkaantykoncepcyjnego. Jeśli stosowany był system terapeutyczny dopochwowy lub systemtransdermalny, przyjmowanie produktu Levomine najlepiej rozpocząć w dniu następującym pozwykłej przerwie w stosowaniu systemu terapeutycznego dopochwowego lub systemutransdermalnego ale nie później niż w dniu w którym zwykle były stosowane.

 Zmiana z metody zawierającej wyłącznie progestagen (tabletka zawierająca wyłącznie progestagen, wstrzyknięcie, implant) lub system domaciczny (IUS, ang. intrauterine system)

Pacjentka może dokonać zmiany na tabletki Levomine z tabletek zawierających wyłącznieprogestagen każdego dnia (z implantu lub systemu terapeutycznego domacicznego – w dniu ichusunięcia, z produktu leczniczego podawanego w postaci iniekcji – kiedy planowane było kolejnepodanie), ale we wszystkich tych przypadkach powinno zalecić się stosowanie dodatkowej metodybarierowej przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek.

 Po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży

Przyjmowanie tabletek można rozpocząć natychmiast. W takim przypadku stosowanie innych metod antykoncepcyjnych nie jest potrzebne.

 Po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży

Informacje dotyczące karmienia piersią, patrz punkt 4.6.

Stosowanie tabletek należy rozpocząć w 21. do 28. dnia po porodzie lub poronieniu w drugimtrymestrze ciąży. W przypadku późniejszego rozpoczęcia należy stosować dodatkową metodębarierową przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek. Jeżeli pacjentka odbyła już wcześniej stosunekpłciowy, należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem stosowania złożonego doustnego środkaantykoncepcyjnego lub zaczekać na wystąpienie następnego krwawienia miesiączkowego.

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Produkt leczniczy Levomine zawiera bardzo małe dawki obu hormonów, a w konsekwencji małymargines skuteczności antykoncepcyjnej w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki.Jeżeli opóźnienie w przyjęciu tabletki nie przekroczyło 12 godzin, ochrona antykoncepcyjna nie jestzmniejszona. Pacjentka powinna przyjąć tabletkę tak szybko, jak to możliwe, a kolejne tabletkiprzyjmować o zwykłej porze.

Jeżeli opóźnienie w przyjęciu tabletki przekroczyło 12 godzin, ochrona antykoncepcyjna może byćzmniejszona. W przypadku pominięcia przyjęcia tabletek należy stosować następujące dwiepodstawowe zasady:

1. Nigdy nie wolno przerywać przyjmowania tabletek na dłużej niż 7 dni.

2. Odpowiednie zahamowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej wymaga nieprzerwanego przyjmowania tabletek przez 7 dni.

W związku z powyższym należy zalecić następujące postępowanie:

Tydzień 1

Pacjentka powinna przyjąć pominiętą tabletkę tak szybko, jak to możliwe, nawet jeżeli oznacza to, żepacjentka będzie musiała przyjąć dwie tabletki w tym samym czasie. Następnie należy kontynuowaćprzyjmowanie kolejnych tabletek o zwykłej porze. Ponadto przez następne 7 dni należy stosowaćdodatkową metodę barierową, taką jak prezerwatywa. Jeżeli pacjentka odbyła stosunek w ciągu 7 dniprzed pominięciem przyjęcia tabletki, należy rozważyć możliwość zajścia w ciążę. Im więcej tabletek

pominięto oraz im krótszy odstęp czasu do okresu przerwy w stosowaniu tabletek, tym większeryzyko zajścia w ciążę.

Tydzień 2

Pacjentka powinna przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę tak szybko, jak to możliwe, nawet jeżelioznacza to przyjęcie dwóch tabletek w tym samym czasie. Następnie należy kontynuowaćprzyjmowanie kolejnych tabletek o zwykłej porze. O ile pacjentka przyjmowała prawidłowo tabletkiw ciągu 7 dni poprzedzających pierwsze pominięcie przyjęcia tabletki, stosowanie dodatkowychzabezpieczeń antykoncepcyjnych nie jest potrzebne. Jeśli pacjentka nie przyjmowała tabletekprawidłowo lub pominęła przyjęcie więcej niż jednej tabletki, należy zalecić jej stosowaniedodatkowych zabezpieczeń antykoncepcyjnych przez kolejne 7 dni.

Tydzień 3

Ryzyko obniżonej skuteczności antykoncepcyjnej jest nieuniknione z powodu zbliżającego się 7-dniowego okresu przerwy w przyjmowaniu tabletek. Jednakże zmniejszeniu ochrony antykoncepcyjnej można nadal zapobiec przez zmodyfikowanie dawki. Jeśli pacjentka stosuje się donastępujących zaleceń, nie ma potrzeby stosowania dodatkowych zabezpieczeń antykoncepcyjnych,o ile wszystkie tabletki były przyjęte prawidłowo w ciągu 7 dni poprzedzających pierwsze pominięcieprzyjęcia tabletki. W innym przypadku pacjentka powinna postępować według pierwszej z dwóchmożliwości, jak również stosować dodatkowe zabezpieczenia antykoncepcyjne przez kolejne 7 dni.

1. Pacjentka powinna przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę tak szybko, jak to możliwe, nawet jeśli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek. Następnie należy kontynuować przyjmowanie kolejnych tabletek o zwykłej porze. Kolejne opakowanie należy rozpocząć zaraz po zakończeniu ostatniego opakowania, to znaczy bez okresu przerwy w przyjmowaniu tabletek. W takiej sytuacji prawdopodobnie nie wystąpi krwawienie z odstawienia aż do zakończenia drugiego opakowania, ale może wystąpić plamienie lub krwawienie śródcykliczne w czasie przyjmowania tabletek.

2. Możliwe jest również przerwanie przyjmowania tabletek z ostatniego opakowania. Wtedy pacjentka musi mieć 7-dniową przerwę w przyjmowaniu tabletek obejmującą dzień, w którym przyjęcie tabletki zostało pominięte, a następnie rozpocząć stosowanie następnego opakowania.

Jeśli pacjentka pominęła przyjęcie kilku tabletek i nie wystąpi krwawienie z odstawienia podczas pierwszej normalnej przerwy w przyjmowaniu tabletek, należy rozważyć możliwość zajścia w ciążę.

Zalecenia w przypadku wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych

W przypadku ciężkich objawów żołądkowo-jelitowych, wchłanianie substancji czynnych może niebyć całkowite i należy stosować dodatkowe metody antykoncepcyjne.

Jeżeli w ciągu 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki wystąpią wymioty lub ciężka biegunka, pacjentkapowinna postąpić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pominięcia tabletki. Jeśli pacjentka nie chcezmienić normalnego schematu stosowania tabletek, musi przyjąć dodatkową tabletkę z innegoopakowania.

W jaki sposób przesunąć dzień wystąpienia krwawienia z odstawienia lub opóźnić wystąpienie

krwawienia z odstawienia

Aby opóźnić wystąpienie krwawienia z odstawienia, pacjentka powinna rozpocząć nowe opakowaniebezpośrednio po zakończeniu aktualnego opakowania bez jakiejkolwiek przerwy w stosowaniutabletek. Wystąpienie krwawienia można opóźnić o dowolny czas, ale nie później niż do momentuzakończenia drugiego opakowania. W tym czasie może wystąpić krwawienie śródcykliczne lubplamienie. Następnie regularne przyjmowanie produktu Levomine należy kontynuować po zwykłej 7-dniowej przerwie w przyjmowaniu tabletek.

Jeśli pacjentka chce przesunąć dzień wystąpienia krwawienia na inny dzień tygodnia, można zalecićpacjentce skrócenie następnego okresu przerwy w stosowaniu tabletek o dowolną liczbę dni. Im

krótszy okres przerwy, tym większe ryzyko, że nie pojawi się krwawienie z odstawienia i że wystąpikrwawienie śródcykliczne lub plamienie w trakcie stosowania drugiego opakowania (podobnie jak wprzypadku opóźnienia wystąpienia krwawienia).

4.3 Przeciwwskazania

Złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie należy stosować w następującychprzypadkach. Jeżeli którakolwiek z chorób wystąpi po raz pierwszy w trakcie stosowania złożonychdoustnych środków antykoncepcyjnych, należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu.

- nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1;

- występowanie lub ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous

thromboembolism, VTE)

 żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - czynna (leczona przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi) lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT), zatorowość płucna (ang. pulmonary embolism, PE);

 znana dziedziczna lub nabyta predyspozycja do występowania żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, np. oporność na aktywowane białko C (ang. activated protein C, APC) (w tym czynnik V Leiden), niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S;

 rozległy zabieg operacyjny związany z długotrwałym unieruchomieniem (patrz punkt

4.4);

 wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wskutek występowania wielu

czynników ryzyka (patrz punkt 4.4);

- występowanie lub ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial

thromboembolism, ATE)

 tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe czynne, w przeszłości (np. zawał mięśnia sercowego) lub objawy prodromalne (np. dławica piersiowa); choroby naczyń mózgowych – czynny udar, przebyty udar lub objawy prodromalne w wywiadzie (np. przemijający napad niedokrwienny, ang. transient ischaemic attack, TIA);

 stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, np. hiperhomocysteinemia i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy); migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie; wysokie ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic, z powodu występowania wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4) lub występowania jednego z poważnych czynników ryzyka, takich jak:

. cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi, . ciężkie nadciśnienie tętnicze,

. ciężka dyslipoproteinemia;

- występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkich zaburzeń czynności wątroby, chyba że

czynność wątroby powróci do normy;

- występowanie obecnie lub w przeszłości nowotworów wątroby (łagodnych lub złośliwych);- rozpoznanie lub podejrzenie występowania złośliwych nowotworów zależnych od hormonów płciowych (np. narządów płciowych lub piersi);

- krwawienie z pochwy o niewyjaśnionej etiologii; - brak miesiączki o niewyjaśnionej etiologii;

- jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających ombitaswir z parytaprewir i rytonawirem, dasabuwir, glekaprewir z pibrentaswirem lub sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Jeśli występuje którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka, należy omówić z pacjentkązasadność stosowania produktu leczniczego Levomine.

W razie pogorszenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lubczynników ryzyka, kobieta powinna zgłosić się do lekarza prowadzącego, który zadecyduje, czykonieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Levomine.

Ryzyko wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Stosowanie jakichkolwiek złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej w porównaniu z jego używaniem w porównaniu do kobiet, które ich nie stosują.

Decyzja o rozpoczęciu stosowaniu produktu Levomine powinna być poprzedzona rozmową z pacjentką i jej zapewnieniem, że rozumie:

‒ ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem Levomine,‒ jak występujące u niej czynniki ryzyka zwiększają ryzyko stosowania produktu leczniczego,

‒ że ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej jest najwyższe w pierwszym

roku użytkowania produktu leczniczego.

Istnieją również dowody na to, że ryzyko jest większe, gdy hormonalne środki antykoncepcyjnesą przyjmowane ponownie po przerwie w ich stosowaniu wynoszącej 4 tygodnie lub dłużej.

U około 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują złożonych środków antykoncepcyjnych i nie są w ciąży,w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Jakkolwiek ryzyko to może byćznacznie większe, w zależności od czynników ryzyka występujących u danej pacjentki (patrz poniżej).

Szacuje się, że spośród 10 000 kobiet, które stosują złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel, u około 6

1 kobiet w okresie roku rozwinie się żylna choroba zakrzepowo- zatorowa.

Liczba przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przypadających na okres roku jest mniejsza niż oczekiwana liczba przypadków u kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być śmiertelna w 1-2% przypadków.

1 Punkt środkowy z zakresu 5-7 na 10 000 kobiet w okresie roku, w oparciu o względne ryzyko wynoszące 2,3 do 3,6 dlazłożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel w porównaniu do sytuacji, gdy terapianie jest stosowana.

Liczba zdarzeń VTE na 10 000 kobiet w jednym roku

U pacjentek, stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, niezwykle rzadko zgłaszanoprzypadki zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych, np. wątrobowych, krezkowych, nerkowychlub w żyłach i tętnicach siatkówki.

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone hormonalneśrodki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku występowania dodatkowychczynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie (patrz tabela).Stosowanie produktu leczniczego Levomine jest przeciwwskazane, jeśli u pacjentki występujejednocześnie kilka czynników ryzyka, zwiększających ryzyko zakrzepicy żylnej (patrz punkt 4.3).Jeśli u kobiety występuje więcej niż jeden czynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jestwiększe niż suma pojedynczych czynników – w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jest negatywna, nie należyprzepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Czynnik ryzyka Uwagi

Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej Ryzyko istotnie zwiększa się ze wzrostem BMI.30 kg/m2) Jest to szczególnie istotne do oceny, jeśli występują również inne czynniki ryzyka.

Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg W tych sytuacjach zaleca się przerwanieoperacyjny, jakikolwiek zabieg operacyjny w stosowania tabletek (w przypadku planowanegoobrębie kończyn dolnych lub miednicy, zabieg zabiegu na co najmniej 4 tygodnie przedneurochirurgiczny lub poważny uraz zabiegiem chirurgicznym) i nie wznawianie stosowania produktu przed

upływem dwóch tygodni od czasu powrotu do sprawności ruchowej.

Należy stosować inną metodę antykoncepcji, aby uniknąć niezamierzonego zajścia

Uwaga: tymczasowe unieruchomienie, w tym w ciążę. podróż samolotem >4 godzin, może również

stanowić czynnik ryzyka żylnej choroby Należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe,zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u kobiet ze jeśli stosowania produktu leczniczego Levominewspółistniejącymi innymi czynnikami ryzyka. nie przerwano odpowiednio wcześnie.Dodatni wywiad rodzinny (występowanie Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną,żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u przed podjęciem decyzji

rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w o stosowaniu złożonego hormonalnego środkastosunkowo młodym wieku, np. przed 50. antykoncepcyjnego kobieta powinna zostaćrokiem życia). skierowana na konsultację u specjalisty.Inne schorzenia związane z żylną chorobą Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy,zakrzepowo-zatorową zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (np. choroba

Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.

Postępujący wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat

Nie osiągnięto konsensusu, co do możliwego wpływu żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych na wystąpienie lub progresję żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży orazw szczególności w 6-tygodniowym okresie poporodowym („Wpływ na płodność, ciążę i laktację”patrz punkt 4.6).

Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej)

Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiastzgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się złożone hormonalneśrodki antykoncepcyjne.

Objawy zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) mogą obejmować: ‒ obrzęk nogi i (lub) stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze;

‒ ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie w czasie stania lub chodzenia;

‒ zwiększoną temperaturę w zmienionej chorobowo nodze; czerwoną lub przebarwioną skórę nogi.

Objawy zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) mogą obejmować:‒ nagły napad niewyjaśnionego spłycenia oddechu lub przyspieszenia oddechu;‒ nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem;‒ ostry ból w klatce piersiowej;

‒ ciężkie zamroczenie lub zawroty głowy;

‒ przyspieszone lub nieregularne bicie serca.

Niektóre z tych objawów (np. spłycenie oddechu, kaszel) są niespecyficzne i mogą być niepoprawniezinterpretowane jako występujące częściej lub mniej poważne stany (np. zakażenia układuoddechowego).

Inne objawy zamknięcia naczyń mogą obejmować: nagły ból, obrzęk oraz lekko niebieskieprzebarwienie kończyn.

Jeżeli zamknięcie naczynia wystąpi w oku, objawy mogą obejmować bezbolesne zaburzenia widzenia,które mogą przekształcić się w utratę widzenia. W niektórych przypadkach utrata widzenia możenastąpić niemal natychmiast.

Ryzyko tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem hormonalnych środkówantykoncepcyjnych a zwiększonym ryzykiem tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (zawałumięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu

niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą być śmiertelne.

Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Ryzyko wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych lub napadów naczyniowo-mózgowych u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest zwiększoneu kobiet, u których występują czynniki ryzyka (patrz tabela). Stosowanie produktu leczniczegoLevomine jest przeciwwskazane, jeżeli u pacjentki występuje jeden poważny lub jednocześnie kilkaczynników ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które stawiają pacjentkę w grupiewysokiego ryzyka zakrzepicy tętniczej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety występuje więcej niż jedenczynnik ryzyka, możliwe jest, że zwiększenie ryzyka jest większe niż suma pojedynczych czynników– w tym przypadku należy ocenić całkowite ryzyko. Jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka jestnegatywna, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrzpunkt 4.3).

Czynniki ryzyka tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych Czynnik ryzyka Uwagi

Postępujący wiek Szczególnie w wieku powyżej 35 lat Palenie Należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie

paliły, jeśli zamierzają stosować złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Kobiety wwieku powyżej 35 lat, które nie zaprzestałypalenia, należy dokładnie pouczyć, abystosowały inną metodę antykoncepcji.

Nadciśnienie tętnicze

Ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI. Otyłość (wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 30

kg/m2)

Jest to szczególnie ważne dla kobiet, u których występują również inne czynniki ryzyka.

Dodatni wywiad rodzinny (występowanie Jeśli podejrzewa się predyspozycję genetyczną,tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych przed podjęciem decyzji o stosowaniu złożonegou rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie hormonalnego środka antykoncepcyjnego kobietaw stosunkowo młodym wieku, np. przed 50. powinna zostać skierowana na konsultację urokiem życia) specjalisty.

Migrena Zwiększenie częstości występowania lub

nasilenia migreny w trakcie stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (która może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo- mózgowego)

może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania.

Inne schorzenia związane ze zdarzeniami Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wadyniepożądanymi w obrębie naczyń zastawkowe serca, migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia oraz toczeń rumieniowaty

układowy

Objawy tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Objawy napadu naczyniowo-mózgowego mogą obejmować:

 nagłe zdrętwienie lub osłabienie twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała; nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji; nagłe splątanie, trudności z mówieniem lub rozumieniem;

 nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach; nagłe, ciężkie lub długotrwałe bóle głowy bez przyczyny;

 utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez drgawek.

Przejściowe objawy sugerują, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (ang.transient ischaemic attack, TIA). Objawy zawału serca (ang. myocardial infarction, MI) mogą byćnastępujące:

 ból, uczucie dyskomfortu, ociężałość, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu

lub poniżej mostka;

 uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka; uczucie pełności, niestrawności lub zadławienia;

 pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy;  skrajne osłabienie, niepokój lub spłycenie oddechu;  przyspieszone lub nieregularne bicie serca.

Ze względu na działanie teratogenne produktów leczniczych przeciwzakrzepowych (kumaryna), podczas ich stosowania należy stosować alternatywną metodę antykoncepcji.

Nowotwory

Niektóre badania epidemiologiczne wskazały, że długotrwałe stosowanie złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych może zwiększać ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy, jednakżetrwają spory o zakres wpływu na te zmiany skutków zachowania seksualnego oraz innychczynników, takich jak wirus brodawczaka ludzkiego (Human Papilloma Virus, HPV).

W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano, że u kobiet przyjmujących aktualnie złożonedoustne środki antykoncepcyjne nieznacznie zwiększa się względne ryzyko raka piersi (RR = 1,24).To zwiększone ryzyko zmniejsza się stopniowo w ciągu 10 lat po zaprzestaniu stosowania złożonegodoustnego środka antykoncepcyjnego. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej40 lat, wzrost liczby rozpoznanych przypadków tej choroby u kobiet stosujących w danym momencielub w przeszłości doustny środek antykoncepcyjny jest niewielki wobec całkowitego ryzykawystąpienia raka piersi.

W rzadkich przypadkach donoszono o występowaniu łagodnych i, jeszcze rzadziej, złośliwychnowotworów wątroby u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. W pojedynczychprzypadkach nowotwory te prowadziły do zagrażających życiu krwotoków w obrębie jamy brzusznej.W razie wystąpienia silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotokuw obrębie jamy brzusznej u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, należy wziąćpod uwagę guz wątroby w diagnostyce różnicowej.

Inne stany

Pacjentki z hipertriglicerydemią lub takimi zaburzeniami w rodzinie mogą być narażone nazwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki podczas przyjmowania złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych.

U wielu kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne stwierdzano niewielkiezwiększenie ciśnienia tętniczego, jednakże rzadko ma to znaczenie kliniczne. Nagłe przerwaniestosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego jest uzasadnione tylko w tych rzadkichprzypadkach. Nie potwierdzono związku pomiędzy stosowaniem złożonego doustnego środkaantykoncepcyjnego, a klinicznie objawowym nadciśnieniem tętniczym. Jeżeli w trakcie przyjmowaniazłożonego doustnego środka antykoncepcyjnego istniejące wcześniej nadciśnienie tętnicze, stalepodwyższone wartości ciśnienia tętniczego lub znaczny wzrost ciśnienia tętniczego nie odpowiadają naodpowiednie leczenie przeciwnadciśnieniowe, należy odstawić doustną antykoncepcję. Poodpowiednim rozważeniu można powrócić do stosowania złożonego doustnego środkaantykoncepcyjnego, gdy terapia nadciśnienia tętniczego doprowadzi do normalizacji wartościciśnienia.

Zarówno w okresie ciąży jak i stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zgłoszonowystąpienie lub pogorszenie następujących schorzeń: żółtaczki i (lub) świądu związanegoz występowaniem cholestazy, kamieni żółciowych, porfirii, tocznia rumieniowatego układowego,hemolitycznego zespołu mocznicowego, pląsawicy Sydenhama, pemfigoidu ciężarnych (łac. herpes

gestationis), otosklerozy związanej z utratą słuchu, depresyjnego nastroju, chociaż dowód na związekze stosowaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego jest nieprzekonujący.

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.

Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania złożonegodoustnego środka antykoncepcyjnego do momentu aż wskaźniki czynności wątroby powrócą donormy. Nawrót żółtaczki cholestatycznej i (lub) świądu związanego z wystąpieniem cholestazy, którewystępowały w czasie przebytej ciąży lub podczas przyjmowania hormonów płciowych, wymagazaprzestania stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Pomimo że złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na oporność obwodową insulinyoraz tolerancję glukozy, brak dowodów na to, że potrzebna jest zmiana trybu leczenia u pacjentówz cukrzycą, stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające małe dawki substancjiczynnych (<0,05 mg etynyloestradiolu). Jednakże kobiety z cukrzycą należy poddawać starannejobserwacji, szczególnie we wczesnym okresie stosowania złożonego doustnego środkaantykoncepcyjnego.

Podczas stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego obserwowano pogorszenieendogennej depresji, padaczki, choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapaleniaokrężnicy.

Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środkówantykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrze znanymczynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastrojulub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się zlekarzem.

Niezbyt często może wystąpić ostuda na skórze, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie.Kobiety z tendencją do występowania ostudy powinny unikać ekspozycji na światło słoneczne lubpromieniowanie ultrafioletowe w trakcie przyjmowania złożonych doustnych środkówantykoncepcyjnych.

Zwiększona aktywność AlAT

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapaleniawątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem irytonawirem oraz dasabuwir niezależnie od podawania rybawiryny, zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad pięciokrotność górnej granicy normy (GGN) występowałoznacząco częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone środkiantykoncepcyjne. Zaobserwowano również zwiększenie aktywności AlAT podczas stosowania lekówprzeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV zawierających glekaprewir z pibrentaswirem isofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Badania i konsultacje lekarskie

Przed rozpoczęciem lub powrotem do stosowania Levomine należy zebrać pełny wywiad chorobowy(w tym wywiad rodzinny) oraz wykluczyć ciążę. Należy dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego krwioraz przeprowadzić badanie lekarskie, mając na uwadze przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) orazostrzeżenia (patrz punkt 4.4). Ważne jest zwrócenie uwagi kobiety na informacje dotyczącezakrzepicy żył i tętnic, w tym na ryzyko stosowania produktu leczniczego Levomine w porównaniuz innymi złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, objawy żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej oraz zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic, znane czynniki ryzyka oraz conależy robić w przypadku podejrzenia zakrzepicy.

Należy poinformować również pacjentkę o konieczności dokładnego zapoznania się z treścią ulotki

i zastosowania się do zawartych w niej zaleceń. Częstość i rodzaj badań powinny być oparte na przyjętych praktycznych wytycznych oraz dostosowane indywidualnie.

Należy poinformować pacjentkę, że doustne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniemwirusem HIV (AIDS) oraz innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.

Zmniejszenie skuteczności

Skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w przypadkunp. pominięcia tabletki, wystąpienia wymiotów lub biegunki, lub równoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych.

Zaburzona kontrola cyklu

Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może wystąpićnieregularne krwawienie (plamienie lub krwawienie śródcykliczne), zwłaszcza w pierwszychmiesiącach stosowania tabletek. Dlatego wykonanie badań mających na celu wyjaśnienie przyczynjakiegokolwiek nieregularnego krwawienia jest znaczące tylko po okresie adaptacyjnym obejmującymokoło 3 cykle.

W razie utrzymywania się lub wystąpienia nieregularnych krwawień po uprzednio regularnychcyklach, należy rozważyć przyczyny niehormonalne oraz wykonać odpowiednie badaniadiagnostyczne w celu wykluczenia zmian nowotworowych lub ciąży. Mogą one obejmowaćłyżeczkowanie jamy macicy.

U niektórych kobiet może nie wystąpić krwawienie z odstawienia w okresie przerwy w przyjmowaniutabletek. Jeśli złożony doustny środek antykoncepcyjny był stosowany zgodnie z zaleceniamiopisanymi w punkcie 4.2, jest mało prawdopodobne, że kobieta jest w ciąży. Jednakże jeśli złożonydoustny środek antykoncepcyjny nie był stosowany zgodnie z zaleceniami przed pierwszym brakiemkrwawienia z odstawienia lub gdy krwawienie z odstawienia nie wystąpiło dwukrotnie, należywykluczyć ciążę przed kontynuowaniem stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Levomine zawiera laktozę i sód.

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: W celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi przepisywania produktów leczniczych stosowanych jednocześnie.

Wpływ innych produktów leczniczych na Levomine

Mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi indukującymi enzymy mikrosomalne, co możeprowadzić do zwiększonego klirensu hormonów płciowych i powodować wystąpienie krwawieniaśródcyklicznego i (lub) brak skuteczności metody antykoncepcyjnej.

Postępowanie

Indukcję enzymatyczną można zaobserwować już po kilku dniach leczenia. Maksymalną indukcjęenzymatyczną obserwuje się zwykle w ciągu kilku tygodni. Po zakończeniu leczenia indukcjaenzymatyczna może się utrzymywać przez około 4 tygodnie.

Leczenie krótkotrwałe

Kobiety leczone produktami leczniczymi indukującymi enzymy powinny stosować tymczasowo,oprócz złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, dodatkową metodę mechaniczną lub innąmetodę antykoncepcyjną. Metodę mechaniczną należy stosować przez cały okres leczenia produktemleczniczym oraz przez 28 dni po zakończeniu leczenia.

Jeżeli jednoczesne leczenie produktem leczniczym będzie kontynuowane po zakończeniuprzyjmowania tabletek złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego z aktualnego opakowaniablistrowego, należy natychmiast rozpocząć następne opakowanie złożonego doustnego środkaantykoncepcyjnego bez zwyczajowej przerwy w stosowaniu tabletek.

Leczenie długotrwałe

U kobiet przyjmujących przez dłuższy czas substancje czynne indukujące enzymy wątrobowe zalecasię stosowanie innej, skutecznej, niehormonalnej metody antykoncepcji.

W literaturze odnotowano następujące interakcje.

Substancje zwiększające klirens doustnych środków antykoncepcyjnych (zmniejszenie skutecznościdoustnych środków antykoncepcyjnych poprzez indukcję enzymów) np.:

Barbiturany, bosentan, karbamazepina, fenytoina, primidon, ryfampicyna oraz produkty leczniczestosowane w leczeniu HIV rytonawir, newirapina i efawirenz oraz prawdopodobnie równieżfelbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina a także produktyzawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Substancje o zmiennym działaniu na klirens doustnych środków antykoncepcyjnych:W przypadku jednoczesnego stosowania z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wiele połączeńinhibitorów proteazy HIV i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, w tym połączeniaz inhibitorami HCV, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu lub progestagenu w osoczu.Efekt netto tych zmian może być w niektórych przypadkach istotny klinicznie.

Dlatego też należy zapoznać się z informacją o jednocześnie stosowanych produktach leczniczychstosowanych w zakażeniach HIV/HCV w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji izwiązanych z tym zaleceń. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, kobiety stosujące leczenieinhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy powinnystosować dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji.

Substancje zmniejszające klirens doustnych środków antykoncepcyjnych (inhibitory enzymów)Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów nie jest znane.Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć stężenie w osoczu estrogenu,progestagenu lub obu tych substancji.

Wykazano, że dawki etorykoksybu, przyjmowane jednocześnie z hormonalnymi środkamiantykoncepcyjnymi zawierającymi 0,035 mg etynyloestradiolu, wynoszące od 60 do 120 mgdziennie zwiększają stężenie etynyloestradiolu w osoczu odpowiednio 1,4 do 1,6 razy.

Wpływ doustnych środków antykoncepcyjnych na inne produkty lecznicze:

Doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancjiczynnych. W związku z tym stężenia w osoczu lub tkance mogą się albo zwiększyć (np.cyklosporyna) lub zmniejszyć (np. lamotrygina).

Zgodnie z danymi klinicznymi etynyloestradiol hamuje klirens substratów CYP1A2 prowadząc dosłabego (np. teofilina) lub umiarkowanego (np. tizanidyna) zwiększenia stężenia w osoczu.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających ombitaswir z parytaprewirem irytonawirem, dasabuwir niezależnie od podawania rybawiryny, glekaprewir z pibrentaswirem lubsofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem może powodować zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia tymi lekami pacjentki przyjmujące produkt leczniczyLevomine powinny zastosować alternatywne metody antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjnezawierające wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne). Można wznowić stosowanie lekuLevomine około 2 tygodnie po zakończeniu leczenia tymi lekami.

Inne interakcje

Badania laboratoryjne

Stosowanie steroidów antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych,w tym na: parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białekosoczowych (nośnikowych), np. globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz stężenia frakcji lipidów/lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów i wskaźniki krzepnięcia oraz fibrynolizy. Zmienione wyniki badań laboratoryjnych zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt Levomine jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania Levomine, należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu.

Większość badań epidemiologicznych nie wykazało jednakże zwiększonego ryzyka wystąpienia wadu dzieci urodzonych przez kobiety przyjmujące tabletki antykoncepcyjne przed zajściem w ciążę anijakiegokolwiek działania teratogennego po niezamierzonym przyjmowaniu tabletekantykoncepcyjnych we wczesnym okresie ciąży.

Podejmując decyzję o ponownym rozpoczęciu stosowania Levomine, należy wziąć pod uwagęzwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet w okresie poporodowym (patrzpunkty 4.2 i 4.4).

Karmienie piersią

Tabletki antykoncepcyjne mogą wpływać na laktację, ponieważ mogą one zmniejszać ilość kobiecegomleka oraz zmieniać jego skład. Dlatego zazwyczaj nie zaleca się stosowania złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych, dopóki kobieta nie zaprzestanie karmienia dziecka piersią. Niewielkieilości steroidów antykoncepcyjnych i (lub) ich metabolitów mogą przenikać do mleka kobiecego. Teilości mogą wpływać na dziecko.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Levomine nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najbardziej powszechnie występującą niepożądaną reakcją u pacjentek stosujących produkty złożonez etynyloestradiolem i lewonorgestrelem jest ból głowy (w tym migreny), plamienie i krwawieniaśródcykliczne.

Innymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentek stosujących złożone hormonalneśrodki antykoncepcyjne, w tym Levomine są:

Klasyfikacja

układów

i narządów

(MedDRA)

Zaburzenia układu

immunologicznego

Często

(≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do <1/100)

Rzadko

(≥1/10000 do <1/1000)

nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia psychiczne depresyjny nastrój,

zmienny nastrój

zatrzymanie płynów w

organizmie

zmniejszenie libido zwiększenie libido

Zaburzenia układu

nerwowego

ból głowy migrena

Zaburzenia oka nietolerancja soczewek

kontaktowych Zaburzenia naczyniowe tętnicze zaburzenia

zakrzepowo-zatorowe(ATE)

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

trądzik wysypka

pokrzywka, łysienie

żylne zaburzenia

zakrzepowo-zatorowe

(VTE)

rumień guzowaty,

rumień

wielopostaciowy

Zaburzenia żołądka

i jelit

nudności, ból brzucha wymioty, biegunka

Zaburzenia układu wrażliwość piersi, ból

rozrodczego i piersi piersi

Badania diagnostyczne zwiększenie masy

ciała

powiększenie piersi wydzielina z piersi,

upławy

zmniejszenie masy

ciała

Opis wybranych działań niepożądanych

U kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne odnotowano zwiększone ryzykozakrzepicy żył i tętnic oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału serca, udaru,przemijającego napadu niedokrwiennego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej. Zostały oneszerzej omówione w punkcie 4.4.

Ciężkie działania niepożądane, obserwowane u kobiet stosujących złożone doustne środkiantykoncepcyjne, które zostały omówione w punkcie 4.4 to:- żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe,

- tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, - rak szyjki macicy,

- nadciśnienie,

- hipertriglicerydemia,

- zmiany tolerancji glukozy w wyniku obwodowej insulinooporności,- guzy wątroby,

- zaburzenia pracy wątroby, - ostuda,

- choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, - padaczka,

- migrena,

- endometrioza, mięśniak macicy, - porfiria,

- toczeń rumieniowaty układowy,- opryszczka ciążowa,

- pląsawica Sydenhama,

- hemolityczny zespół mocznicowy,- żółtaczka cholestatyczna,

- otoskleroza.

Częstość zdiagnozowanych przypadków raka piersi jest nieznacznie zwiększona wśród pacjentekstosujących doustny środek antykoncepcyjny. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wiekuponiżej 40 lat, wzrost liczby rozpoznanych przypadków tej choroby u kobiet stosujących doustneśrodki antykoncepcyjne jest niewielki wobec całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. Nie jest

znany związek przyczynowy ze stosowaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 4.3 i 4.4.

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.

Interakcje

Krwawienie śródcykliczne i (lub) nieskuteczność antykoncepcji mogą wynikać z interakcji doustnejantykoncepcji z innymi produktami leczniczymi (induktorami enzymów) (patrz punkt “Interakcje zinnymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak doniesień dotyczących poważnych skutków przedawkowania. Objawy, które mogą byćspowodowane przedawkowaniem, to: nudności, wymioty oraz niewielkie krwawienie z pochwyu młodych dziewcząt. Nie ma antidotum, a leczenie jest objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny i estrogeny, produkt złożony. Kod ATC: G03AA07

Skuteczność antykoncepcyjna złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych jest oparta nawzajemnym współdziałaniu różnych czynników. Najważniejsze wśród tych czynników to hamowanieowulacji oraz zmiany w śluzie szyjki macicy.

Badania kliniczne zostały przeprowadzone na grupie 2498 kobiet w wieku od 18 do 40 lat. Całkowitywskaźnik Pearla wyliczony z tych prób wyniósł 0,69 (przedział ufności 95% 0,30-1,36) w oparciuo 15 026 cykli leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewonorgestrel

Wchłanianie

Lewonorgestrel podawany doustnie wchłania się szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu,około 2,3 ng/ml, jest osiągane po 1 godzinie po przyjęciu tabletki Levomine. Biodostępność wynosiprawie 100%.

Dystrybucja

Lewonorgestrel wiąże się z albuminami osocza i globuliną wiążąca hormony płciowe (ang. SexHormone Binding Globulin, SHBG). Tylko 1,1% całkowitego stężenia substancji czynnej produktuleczniczego w osoczu występuje w postaci wolnej, około 65% wiąże się specyficznie z SHBG i około35% wiąże się niespecyficznie z albuminami. Wzrost stężenia SHBG indukowany etynyloestradiolemwpływa na względną dystrybucję lewonorgestrelu w różnych frakcjach globulin. Indukcja białekwiążących powoduje wzrost frakcji związanej z SHBG oraz spadek frakcji związanej z albuminami.Pozorna objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi 129 l po podaniu pojedynczej dawki.

Metabolizm

Lewonorgestrel jest w znacznym stopniu metabolizowany. Najważniejszymi metabolitami w osoczusą niezwiązane i związane formy 3α, 5β-tetrahydrolewonorgestrelu. Na podstawie badań in vitro i invivo w metabolizmie lewonorgestrelu uczestniczy cytochrom CYP3A4. Szybkość klirensumetabolicznego z surowicy wynosi około 1,0 ml/min/kg.

Wydalanie

Stężenia lewonorgestrelu w surowicy zmniejszają się w dwóch fazach. Końcowa faza charakteryzujesię okresem półtrwania wynoszącym około 25 godzin. Lewonorgestrel nie jest wydalany w postaciniezmienionej. Jego metabolity wydalane są z moczem i drogami żółciowymi (z kałem) w stosunkuokoło 1:1. Okres półtrwania wydalania metabolitu wynosi około 1 dnia.

Stan stacjonarny

Podczas ciągłego stosowania tabletek Levomine, stężenia lewonorgestrelu w surowicy wzrastają około3-krotnie osiągając stan stacjonarny podczas drugiej połowy cyklu leczenia. Na farmakokinetykęlewonorgestrelu wpływają stężenia SHBG w osoczu, które wzrastają 1,5-1,6-krotnie podczasstosowania estradiolu. Dlatego szybkość klirensu z surowicy oraz objętość dystrybucji są nieznaczniezmniejszone w stanie stacjonarnym (0,7 ml/min/kg i około 100 l).

Etynyloestradiol

Wchłanianie

Etynyloestradiol podawany doustnie wchłania się szybko i całkowicie.

Maksymalne stężenie w surowicy, około 50 pg/ml, jest osiągane w ciągu 1-2 godzin po przyjęciutabletki Levomine. W trakcie wchłaniania i pierwszego przejścia w wątrobie etynyloestradiol jestintensywnie metabolizowany, wskutek czego średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosiokoło 45% (zmienność osobnicza około 20-65%).

Dystrybucja

Etynyloestradiol jest wysoko (około 98%), ale niespecyficznie wiązany z albuminami w surowicy orazpobudza wzrost stężenia SHBG w surowicy. Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi2,8 – 8,6 l/kg.

Metabolizm

Etynyloestradiol podlega przemianie przedukładowej zarówno w błonach śluzowych dwunastnicy, jaki w wątrobie. Etynyloestradiol jest początkowo metabolizowany na drodze aromatycznej hydroksylacjipowodując powstanie różnych hydroksylowanych i metylowanych metabolitów, które występująw postaci wolnych metabolitów lub połączeń z glukuronidami lub siarczanami w surowicy. Szybkośćklirensu metabolicznego z surowicy wynosi 2,3 – 7 ml/min/kg.

Wydalanie

Stężenia etynyloestradiolu w surowicy zmniejszają się w dwóch fazach charakteryzujących sięokresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio około 1 godziny i 10-20 godzin.

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Jego metabolity są wydalane drogamimoczowymi i drogami żółciowymi w stosunku 4:6, a okres półtrwania wynosi około 1 dnia.

Stan stacjonarny

Stężenie lewonorgestrelu w surowicy wzrasta około 2-krotnie po dalszym stosowaniu tabletekLevomine. Z powodu zmiennego okresu półtrwania fazy końcowej w klirensie surowicy i dziennegopodania, stan stacjonarny zostaje osiągnięty po około tygodniu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przedkliniczne badania (toksyczności ogólnej, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznegowpływu na reprodukcję) nie wykazały innych skutków niż te, które mogą być wyjaśnione w oparciuo znany hormonalny profil etynyloestradiolu i lewonorgestrelu.

Należy jednak pamiętać, że steroidy płciowe mogą pobudzać wzrost pewnych hormonozależnych tkanek i guzów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaMaltodekstryna Magnezu stearynian Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Otoczka tabletki: Hypromeloza 6cP

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

21 tabletek powlekanych w 1 blistrze63 tabletki powlekane w 3 blistrach126 tabletek powlekanych w 6 blistrach

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.