1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

LIBREXA, 11,25 mg, implant w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden implant zawiera 10.72 mg leuproreliny (Leuprorelinum), co odpowiada 11,25 mg leuproreliny octanu .

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Implant w ampułko-strzykawce.

Biały lub prawie biały cylindryczny pręcik (przybliżone wymiary: długość 17,8 mm, średnica 1,5 mm)

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy LIBREXA jest wskazany do stosowania u mężczyzn:- do objawowego leczenia zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego,- do miejscowego leczenia hormonozależnego raka gruczołu krokowego; jako leczenie uzupełniającepodczas i po zakończeniu radioterapii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Implant powinien być podawany raz na trzy miesiące.

Sposób podawania

Produkt leczniczy LIBREXA wstrzykuje się podskórnie, w przednią ścianę jamy brzusznej.

Z badań na zwierzętach wynika, że należy unikać przypadkowego wstrzyknięcia do tętnic (zakrzepicamałych naczyń odległych od miejsca podania).

Zazwyczaj po okresie 3 miesięcy można ocenić, czy zaawansowany rak gruczołu krokowego jestwrażliwy na androgeny. Głównym parametrem diagnostycznym jest stężenie antygenu specyficznegodla prostaty (PSA) w surowicy, które jest zwykle większe niż 10 ng/ml w zaawansowanym stadiumnowotworu. Test bada poziom PSA po indukowanej deprywacji androgenów produktem leczniczymLIBREXA. Z tego względu zarówno poziom PSA, jak i całkowite stężenie testosteronu w surowicymuszą zostać oznaczone na przed i po 3 miesiącach stosowania produktu leczniczego LIBREXA.

Wynik testu jest pozytywny, gdy po 3 miesiącach stężenie testosteronu są na poziomie kastracji (<0,5ng/ml), a poziom PSA zmniejszył się. Wcześniej występujący znaczne zmniejszenie poziomu PSA(około 80% poziomu wyjściowego) można uznać za dobry wskaźnik prognostyczny długotrwałejodpowiedzi klinicznej na deprywację androgenów. Wówczas jest wskazana hormonalna terapiaablacyjna (np. produktem leczniczym LIBREXA).

Test jest ujemny, gdy poziom PSA pozostaje niezmieniony lub zwiększył się u pacjentów ze zmniejszonym poziomem testosteronu.

Jednakże, jeśli pacjent wykazuje odpowiedź kliniczną (na przykład poprawę w zakresie bólu izmniejszenia trudności w oddawaniu moczu, zmniejszenia wielkości gruczołu krokowego), należyrozważyć wynik fałszywie ujemny. W tych rzadkich przypadkach podawanie produktu leczniczegoLIBREXA powinno być kontynuowane, a poziom PSA powinien zostać ponownie ustalony po 3miesiącach; ponadto pacjent powinien być uważnie obserwowany w kierunku objawów klinicznych.

Leczenie pacjentów z rakiem gruczołu krokowego analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny(GnRH) może być kontynuowane nawet po pojawieniu się oporności na kastrację, zgodnie zodpowiednimi wytycznymi.

Leczenie zaawansowanego, zależnego od hormonów raka prostaty za pomocą produktu leczniczegoLIBREXA jest zwykle długotrwałym leczeniem.

Dane kliniczne wykazały, że 3-letnia terapia deprywacji androgenów stosowana jednocześnie zradioterapią, jak i po niej jest korzystniejsza niż sześciomiesięczny cykl deprywacji androgenów wmiejscowo zaawansowanym hormonozależnym raku gruczołu krokowego (patrz także punkt 5.1).Obowiązujące wytyczne zalecają 2- do 3-letnie stosowanie deprywacji androgenów u pacjentów (T3 -T4) otrzymujących radioterapię.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość́na octan leuproreliny i na innych analogów GnRH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów.• Produkt leczniczy LIBREXA nie jest wskazany do stosowania u kobiet oraz przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy uważnie monitorować stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

U pacjentów leczonych agonistami GnRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę̨), takimijak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie.

Po wprowadzeniu octanu leuproreliny do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentówzarówno dorosłych jak i dzieci, niezależnie od padaczki, zaburzeń padaczkowych lub czynnikówpredysponujących do wystąpienia drgawek w wywiadzie.

Zastosowanie produktu leczniczego LIBREXA może dać pozytywne wyniki w testach antydopingowych.

U mężczyzn poddanych uprzednio kastracji chirurgicznej LIBREXA nie powoduje dalszegozmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.

Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, comoże przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych,przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy poddawać stałej kontroli w pierwszychtygodniach leczenia, w miarę możliwości w ramach leczenia szpitalnego.

Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenóww początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększeniastężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych.

Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępuchoroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectumgruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową)i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy.

Długotrwałe leczenie analogami GnRH i (lub) usunięcie jąder (orchidektomii) może prowadzić dozwiększonego ryzyka demineralizacji kości, które u pacjentów wysokiego ryzyka, może prowadzić dowystąpienia osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań.

Zmiany metaboliczne i ryzyko sercowo-naczyniowe:

Dane epidemiologiczne pokazują, że leczenie analogami GnRH wiąże się ze zmianami metabolizmu(zmniejszenie tolerancji glukozy lub nasileniem stwierdzonej wcześniej cukrzycy) i może prowadzićdo zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jednak dane prospektywne nie potwierdziłyzwiązku między leczeniem analogami GnRH a zwiększeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci z cukrzycą i osobami o podwyższonym ryzyku chorób metabolicznych lubsercowo-naczyniowych powinni być odpowiednio monitorowani podczas leczenia produktemleczniczym LIBREXA.

Leczenie antyandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT.U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentówotrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5),lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania produktuleczniczego LIBREXA wyłącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade depointes.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie ocenićjednoczesne stosowanie produktu leczniczego LIBREXA z produktami o znanym działaniuwydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typutorsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron,sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem,moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy LIBREXA nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet oraz jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zmęczenie jest częstym działaniem niepożądanym, które pojawia się zwłaszcza na początku leczeniai może być również związane z chorobą nowotworową. Należy zatem rozważyć następujące środkiostrożności do czasu uzyskania dalszych dowodów:

Produkt leczniczy, nawet stosowany zgodnie z zaleceniami, może zmieniać reakcje pacjenta w sposóbzaburzający zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większymstopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol.

4.8 Działania niepożądane

Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronuw surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby(wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzeniakręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza sięzazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu leczniczego LIBREXA.

Niedobór hormonów płciowych może powodować niepożądane reakcje. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością̨:bardzo często: ≥1/10 często: ≥1/100 do <1/10

niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (gorączka, świąd, eozynofilia, wysypka)

Bardzo rzadko Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu,Rzadko Zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie

stężenia glukozy we krwi) Zaburzenia psychiczne

Często Depresja, zaburzenia snu, zmiany nastroju, Zaburzenia układu nerwowego

Często Bóle głowy, parestezjeRzadko Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, przemijające zaburzenia smaku

Bardzo rzadko Krwotok do przysadki mózgowej po

początkowym podaniu leuproreliny pacjentom z gruczolakiem przysadki*

częstość nieznana Drgawki Zaburzenia serca

częstość nieznana Wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Uderzenia gorącaRzadko Zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze),

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności/wymiotyNiezbyt często BiegunkaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Suchość skóry lub błon śluzowych, nocne potyRzadko Łysienie

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często Ból kościCzęsto Ból stawów i (lub) pleców, miastenia, ból krocza, ból w nadbrzuszu

Częstość nieznana Demineralizacja kości (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, częstomocz

Bardzo rzadko Zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często Zmniejszenie lub utrata libido i potencji,

zmniejszenie wielkości jąder

Często GinekomastiaNiezbyt często Ból jąderZaburzenia układu oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Częstość nieznana Śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Nasilone pocenie się, reakcje w miejscu wkłucia np. zaczerwienienie, ból, obrzęk,

świąd, które zazwyczaj ustępują nawet w razie kontynuowania leczenia

Często Odczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, Badania diagnostyczne

Bardzo często Zwiększenie masy ciałaCzęsto Utrata masy ciała, wzrost LDH, transaminaz, gamma-GT i fosfatazy alkalicznej, które mogą

jednak być objawami choroby podstawowej.

Odpowiedź na leczenie produktem leczniczym LIBREXA powinno być kontrolowane poprzez pomiarstężenia testosteronu w surowicy po 28 dniach po każdym wstrzyknięciu i przed każdym ponownympodaniem produktu leczniczego LIBREXA oraz dodatkowo na podstawie innych badańlaboratoryjnych, takich jak pomiar fosfatazy kwaśnej i PSA. W początkowej fazie leczenia stężenietestosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni. Po upływie 2 do 4 tygodnistężenia testosteronu są porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostająstałe przez cały okres leczenia.

W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach.

Ropień w miejscu wstrzyknięcia jest rzadkim powikłaniem. Odnotowano przypadek wystąpieniaropnia w miejscu wstrzyknięcia, który był związany ze zmniejszonym wchłanianiem się leuproreliny.W takich przypadkach zaleca się oznaczenie poziomu testosteronu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia.

Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana wpierwszych badaniach klinicznych) nie obserwowano żadnych innych lub nowych działańniepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuprorelinyraz na dobę w dawce 1 mg lub w dawce 11,25 mg co 3 miesiące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony i ich pochodne; analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę̨(GnRH). Kod ATC: L02AE02

Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, analogiem naturalnie występującego hormonuuwalniającego gonadotropinę (GnRH), który kontroluje uwalnianie z przedniego płata przysadkigonadotropowego hormonu luteinizującego LH i hormonu folikulotropowego FSH. Hormony te zkolei stymulują syntezę steroidów gonadalnych.

W przeciwieństwie do fizjologicznego GnRH), który jest uwalniany z podwzgórza w sposóbpulsujący, octan leuproreliny (znany również jako agonista GnRH),) blokuje podczas długotrwałegoleczenia w sposób ciągły receptory GnRH w przysadce, a po początkowej krótkotrwałej stymulacjipowoduje ich niewrażliwość („regulacja w dół”, ang. down-regulation).

Mężczyźni

W wyniku tego następuje przemijające zahamowanie uwalniania gonadotropin z przysadki, po którymzmniejsza się stężenie testosteronu. Zmniejszone stężenie testosteronu wpływa na wzrostnowotworowej tkanki gruczołu krokowego, która fizjologicznie stymulowana jest przezdihydrotestosteron, wytwarzany przez redukcję testosteronu w komórkach gruczołu krokowego.

Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i (lub) wrażliwości (tzw.„regulacja w dół”) receptorów znajdujących się w przysadce mózgowej i w konsekwencji dozmniejszenia stężenia LH, FSH, i DHT. W trakcie tego procesu stężenie testosteronu zmniejsza się dopoziomu kastracyjnego.

Działanie przeciwandrogenowe oraz zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego wykazano również w badaniach na zwierzętach.

Zgodnie z badaniami nieklinicznymi i klinicznymi, octan leuproreliny podawany co 3 miesiącehamuje uwalnianie gonadotropin po początkowej stymulacji.

U ludzi podskórne podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia LH i FSH,charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu.

Ponieważ w pojedynczych przypadkach podczas pierwszych 3 tygodni leczenia obserwowanokrótkotrwałe nasilenie objawów klinicznych choroby, u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowegonależy rozważyć podanie antyandrogenów, jako leczenie wspomagające.

Przeciwnie, długotrwałe leczenie octanem leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSHu wszystkich pacjentów. Androgeny uzyskują u mężczyzn stężenie podobne do obserwowanego poobustronnym usunięciu jąder. Zmiany te występują zazwyczaj w 2 do 3 tygodni po rozpoczęciu

leczenia i utrzymują się przez cały okres leczenia. Dlatego stosując octan leuproreliny można równieżbadać wrażliwość hormonalną raka gruczołu krokowego oraz możliwą wartość terapeutycznąusunięcia obustronnego jąder. Jeśli to konieczne, usuniecie jąder można zastąpić podawaniem octanuleuproreliny co 3 miesiące. Aktualnie możliwe jest utrzymanie stężenia testosteronu na poziomiekastracyjnym po podawaniu octanu leuproreliny w sposób ciągły przez 5 lat.

Skuteczność kliniczna

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 263 pacjentów z miejscowozaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o stopniu zaawansowania T3-T4 lub pT3, N0, M0. 133pacjentów przydzielono do grupy poddanej długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu zradioterapią, a 130 pacjentów do grupy poddanej 3 letniej terapii deprywacji androgenamiprowadzonej octanem leuproreliny.

W oparciu o kryteria ASTRO (Phoenix), w okresie 5-letnim, przeżycie bez progresji choroby wyniosło60,9% (64,7%) w grupie leczonej terapią skojarzoną w porównaniu do 8,5% (15,4%) w grupieotrzymującej tylko hormonoterapię [p = 0,0001; (p = 0,0005)]. Na podstawie kryteriów ASTROryzyko progresji choroby było 3,8-krotnie większe w grupie leczonej tylko hormonalnie (95% CI[2,17; 6.49]).

Średnie przeżycie kliniczne lub biochemiczne bez progresji choroby, zgodnie z definicją ASTRO,wynosiło 641 dni (95% CI [626; 812]) w grupie leczonej tylko deprywacją androgenów w porównaniudo 2,804 dni (95% CI [2,090; -]; p <0,0001) w grupie leczonej terapią skojarzoną.

Ponadto, zaobserwowano inne, istotne statystycznie różnice: współczynnik locoregionalnej progresji[HR 3,6 (95% CI [1.9, 6.8], p <0,0001), progresji przerzutów (p <0,018) i przeżycia wolnego odprzerzutów (p = 0,018) pacjentów leczonych radioterapią w połączeniu z deprywacją androgenami wporównaniu grupy leczonej tylko deprywacją androgenów.

Wyniki badania pokazały, że 3 letnia deprywacja androgenów octanem leuproreliny w połączeniu zradioterapią zapewnia lepsze przeżycie w porównaniu do 3 lat terapii deprywacji androgenów zsamym octanem leuproreliny.

Wyniki badań klinicznych wśród pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, opornym nakastrację, pokazały korzyści z dodatkowego leczenia inhibitorami androgenów (np. octan abirateronu),antyandrogenami (np. enzalutamid), taksanami (np. docetaksel lub kabazytaksel) lub radioterapeutykami (np. rad-223) oprócz agonistów GnRH, takich jak octan leuproreliny.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po wstrzyknięciu implantu, octan leuproreliny uwalniany jest w sposób ciągły z polimeru przez okres3 miesięcy. Polimer jest wchłaniany w taki sam sposób, jak materiał, z którego wykonuje się szwychirurgiczne.

Dystrybucja

Na wykresie 1 przedstawione są poziomy leuproreliny w osoczu u pacjentów płci męskiej popodskórnym podaniu produktu leczniczego LIBREXA (podanie pojedyncze). Po 3 dniach zmierzonepoziomy w osoczu wynosiły 2,39 ± 1,15 ng/ml. Oznaczalne stężenie leuproreliny w surowicyutrzymuje się przez cały okres stosowania.

Wykres 1: Poziom leuproreliny w osoczu [ng/ml] po podskórnym podaniu produktu leczniczegoLIBREXA u mężczyzn

Metabolizm i eliminacja

Objętość dystrybucji leuproreliny u mężczyzn wynosi 36 litrów; całkowity klirens ma wartość 139,6 ml/min (oznaczony przy użyciu octanu leuproreliny w postaci o przedłużonym uwalnianiu depot).

Wielokrotne podanie powoduje utrzymujące się zmniejszenie stężenia testosteronu do poziomukastracji, przy czym nie obserwuje się przejściowego zwiększenia stężenia testosteronu po pierwszympodaniu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek/wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby stężenia leuproreliny były na podobnympoziomie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek i (lub) wątroby. U niektórychpacjentów z przewlekłą chorobą nerek obserwowano większe stężenia leuproreliny w surowicy.Wydaje się, że obserwacje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.

Biodostępność

Względna biodostępność po 84 dniach obliczona na podstawie porównania z AUC po dożylnym podaniu 1 mg octanu leuproreliny, dla produktu leczniczego LIBREXA wynosi 84,6%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (LD50)

W badaniach toksyczności ostrej podawano lek samcom oraz samicom myszy i szczurów, dożylnie,domięśniowo, podskórnie i doustnie. Zgon następował dopiero po podaniu dawek 2 000 mg lub5 000 mg octanu leuproreliny.

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzono na szczurach i psach, którym przez13 tygodni podawano podskórne lub domięśniowo do 8 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała natydzień) i przez 12 miesięcy, podskórnie do 32 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała na miesiąc.

Wszystkie zastosowane dawki (najniższa dawka badana wynosiła 0,8 mg octanu leuproreliny / kgmasy ciała na miesiąc) związane były z wystąpieniem miejscowych zmian skórnych w miejscupodania i zmianami zanikowymi w narządach rozrodczych. U szczurów zaobserwowano wakuole wkomórkach wątroby i komórkach nabłonka kanalików nerkowych przy wszystkich poziomach dawek.Zmiany narządu rodnego spowodowane były hormonalnym działaniem substancji.

Rakotwórczość, mutagenność, wpływ na płodność Rakotwórczość

Przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, dotyczące działania rakotwórczego. Uszczurów po podskórnym wstrzyknięciu dawek od 0,6 do 4 mg ma dobę przez 24 miesiąceobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości powstawania gruczolaków przysadki.U myszy po podaniu dawki 60 mg / kg / dobę przez dwa lata nie zaobserwowano zwiększeniaczęstości powstawania gruczolaków przysadki.

Genotoksyczność

W badaniach in vitro i in vivo dotyczących możliwości wywoływania przez octan leuproreliny mutacjigenetycznych i chromosomowych nie stwierdzono potencjalnego działania mutagennego.

Płodność

Badania na dojrzałych płciowo samicach szczurów, którym podskórnie podawano dwa razy na dobęoctan leuproreliny w dawce 10 μg przez 14 dni lub 40 μg przez 13 dni wykazały zwiększenie masy

narządów rodnych macicy i jajników, podwyższone poziomy hormonów oraz pojawienie się ciałek żółtych po odstawieniu substancji.

Trzy-miesięczne badania na niedojrzałych płciowo szczurach płci żeńskiej i męskiej, którym w sposóbciągły podawano 200 μg/kg masy ciała/dobę lub sporadycznie podawano 0,8 lub 2,4 mg/kg masyciała/miesiąc nie wykazały nieprawidłowości w zachowaniach reprodukcyjnych zwierząt pozakończeniu leczenia. Generacja F1 nie wykazywała żadnych nieprawidłowości. Zachowaniareprodukcyjne generacji F1 nie były badane.

W badania klinicznych i farmakologicznych przeprowadzonych na mężczyznach, wykazano, żezahamowanie płodności było w pełni odwracalne do 24 tygodni, po odstawieniu ciągłegoprzyjmowania octanu leuproreliny.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego. U królików obserwowanodziałanie embriotoksyczne / embriofoliczne w dawkach większych niż 0,24 μg/kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

kopolimer DL-laktydu i glikolidu (1:1)polimer DL-laktydu

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Ampułko-strzykawkę należy zużyć natychmiast po otwarciu jałowej torebki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Ampułko-strzykawkę przechowywaćw zamkniętym oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka z polimeru MMBS (Methyl Methacrylate Butadiene Styrene), z tłokiem i igłą zestali nierdzewnej, umieszczona w torebce z folii PETP/Aluminium/PE, zawierającej środekpochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

1 ampułko-strzykawka zawierająca 1 implant

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.