CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rosuvastatin Aurovitas, 5 mg, tabletki powlekaneRosuvastatin Aurovitas, 10 mg, tabletki powlekaneRosuvastatin Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekaneRosuvastatin Aurovitas, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 5 mg, 10 mg, 20 mg, lub 40 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) (w postaci rozuwastatyny wapniowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna 5 mg tabletka zawiera 22,939 mg laktozy jednowodnej, 0,007 mg czerwieni Allura AC (E 129), lak i 0,006 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110), lak.

Substancja pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna 10 mg tabletka zawiera 45,878 mg laktozy jednowodnej, 0,015 mg czerwieni Allura AC (E 129), lak i 0,013 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110), lak.

Substancja pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna 20 mg tabletka zawiera 91,755 mg laktozy jednowodnej, 0,029 mg czerwieni Allura AC (E 129), lak i 0,025 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110), lak.

Substancja pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna 40 mg tabletka zawiera 183,510 mg laktozy jednowodnej, 0,059 mg czerwieni Allura AC (E 129), lak i 0,051 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110), lak.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Rosuvastatin Aurovitas tabletki 5 mg :

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem 'J' na jednej stronie i '53' na drugiej stronie. Rozmiar 5,8 mm x 3,8 mm.

Rosuvastatin Aurovitas tabletki 10 mg:

Różowe, okrągłe (średnica 5,8 mm), dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem 'J' na jednej stronie i '54' na drugiej stronie.

Rosuvastatin Aurovitas tabletki 20 mg:

Różowe, okrągłe (średnica 7,4 mm), dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem 'J' na jednej stronie i '55' na drugiej stronie.

Rosuvastatin Aurovitas tabletki 40 mg:

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem 'J' na jednej stronie i '56' na drugiej stronie. Rozmiar 12,1 mm x 7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii

Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat lub starszych (typu IIa, wtym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) -wspomagająco z dietą, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np.ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie wagi ciała) jest niewystarczające.

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 6 lat i starsze z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią –wspomagająco do diety i innych sposobów leczenia powodujących zmniejszenie stężenia lipidów (np.afereza LDL) lub, jeśli te sposoby leczenia są nieskuteczne..

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszegozdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1), wspomagająco wraz zdziałaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę mającą na celu zmniejszeniestężenia cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane w trakcie leczenia. Dawkę należyustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcjipacjenta na leczenie.

Produkt leczniczy Rosuvastatin Aurovitas może być przyjmowany o każdej porze dnia, niezależnie odposiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa to 5 mg lub 10 mg, doustnie, raz na dobę, zarówno u pacjentów, którzy niebyli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u pacjentów leczonych innymiinhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej należy wziąć pod uwagęstężenie cholesterolu u każdego pacjenta i czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych,jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4tygodniach leczenia można zwiększyć dawkę (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstościwystępowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniemmniejszych dawek (patrz punkt 4.8), zwiększenie do dawki maksymalnej 40 mg, można rozważyćjedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpieniachorób sercowo-naczyniowych (w szczególności u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią), uktórych nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg oraz pozostających podregularną kontrolą lekarską (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało siępod kontrolą lekarza specjalisty.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży powinno być prowadzone tylko przez lekarzaspecjalistę.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza II-V wg. skali Tannera).

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia.

U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawkapoczątkowa to 5 mg na dobę.

• U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zwykły zakres dawek wynosi 5-10 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 10 mg nie były badane w tej populacji.

• U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zwykły zakres dawek wynosi 5-20 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 20 mg nie były badane w tej populacji.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej reakcji i tolerancji leczenia dziecii młodzieży, zgodnie z zaleceniami i rekomendacjami dotyczącymi leczenia pacjentów pediatrycznych(patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną dzieci i młodzież powinny być nastandardowej diecie zmniejszającej stężenie cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowanepodczas leczenia rozuwastatyną.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zalecana maksymalnadawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zaleca się stosowanie początkowej dawki od 5 do 10 mg raz na dobęw zależności od wieku, masy ciała i wcześniej stosowanych statyn. Zwiększanie do maksymalnej dawki20 mg raz na dobę powinno być prowadzone zgodnie z indywidualną reakcją i tolerancją na lek u dzieci imłodzieży, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Dzieci imłodzież powinny zostać poddane standardowej diecie obniżającej poziom cholesterolu przedrozpoczęciem leczenia rozuwastatyną; dieta ta powinna być kontynuowana podczas leczeniarozuwastatyną.

Dane dotyczące stosowania dawek innych niż 20 mg w tej populacji są ograniczone.

Tabletki 40 mg nie powinny być stosowane u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat.Produkt leczniczy Rosuvastatin Aurovitas nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie makonieczności zmiany dawki ze względu na wiek pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z niewielkimi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawek 40 mg jest przeciwwskazane upacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczegoRosuvastatin Aurovitas w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lubmniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tychpacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczącychstosowania produktu leczniczego u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh.Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa

U pacjentów rasy azjatyckiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę(patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5mg. U tych pacjentów stosowanie dawek 40 mg jest przeciwwskazane.

Polimorfizmy genetyczne

Znane są specyficzne typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których wiadomo, że występują takieokreślone polimorfizmy, zaleca się stosowanie niższej dziennej dawki rozuwastatyny.

Pacjenci z czynnikami sprzyjającymi miopatii

U pacjentów z czynnikami sprzyjającymi miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4).

Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3).

Terapia skojarzona

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportujących (na przykład OATP1B1 i BCRP).Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy rozuwastatynę podaje się jednocześnie zniektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wynikuinterakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tympołączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem, i (lub) typranawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeślito możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków oraz, w razie konieczności, rozważyćczasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktówleczniczych z rozuwastatyną jest nieuniknione, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzykojednoczesnego leczenia i dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane:

• u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą,

wymienioną w punkcie 6.1.

• u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w osoczu i zwiększeniem aktywności jednej z nich 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN),

• u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min),• u pacjentów z miopatią,

• u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną,

• u pacjentek w czasie ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie

stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Stosowanie produktu leczniczego w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:• umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min),• niedoczynność tarczycy,

• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów,

• nadużywanie alkoholu,

• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu,• rasa azjatycka,

• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano wwiększości przypadków sporadyczne lub przemijające występowanie białkomoczu, głównie pochodzeniakanalikowego, wykrywanego testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie białkomoczupoprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Odsetek zgłaszanychciężkich działań niepożądanych ze strony nerek po wprowadzeniu leku do obrotu był wyższy upacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyćkontrolę czynności nerek podczas rutynowych wizyt lekarskich.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg,stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko

rabdomiolizy. Zgłaszano bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniuezetymibu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego stosowania obu leków niemożna wykluczyć występowania interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5) i należy zachowaćostrożność.

Podobnie jak w przypadku pozostałych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odsetek zgłaszanychprzypadków rabdomiolizy, związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Rosuvastatin Aurovitas powprowadzeniu leku do obrotu był większy w przypadku pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po wytężonym wysiłku fizycznym lub kiedywystępują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowejinterpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej byłaznacznie zwiększona (> 5 x GGN), należy po 5–7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należyrozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK > 5 x GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów zczynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:• niewydolność nerek,

• niedoczynność tarczycy,

• nadużywanie alkoholu, • wiek powyżej 70 lat,

• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu leczniczego we krwi,• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów.

U tych pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca sięobserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znaczniezwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.

W trakcie leczenia

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bólemięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucielub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśliaktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśnisą nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤ 5 x GGN),należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazykreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lubinnego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Jeśli u pacjenta nie występują objawykliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. Istnieją bardzo rzadkiedoniesienia o martwiczej miopatii zależnej od układu immunologicznego (ang. immune-mediatednecrotising myopathy, IMNM) podczas lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM jestklinicznie scharakteryzowany przez proksymalne osłabienie mięśni i podwyższony poziom kinazykreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statyną.

Dane z badań klinicznych niewielkiej liczby pacjentów nie dostarczają dowodów zwiększonego wpływurozuwastatyny na mięśnie szkieletowe jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakże u pacjentówleczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tymgemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli,inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstościwystępowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymiinhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu z rozuwastatyną. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym

stosowaniem leków z grupy fibratów lub niacyny z rozuwastatyną. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Nie należy podawać rozuwastatyny jednocześnie kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lubw ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanieogólnoustrojowego kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statyną należy przerwać w trakcieleczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne)u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Należypoinformować pacjenta, aby natychmiast skonsultował się z lekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiekobjawy osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Terapia statynami może być ponownie wprowadzona 7 dnipo ostatniej dawce kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy potrzeba zastosować kwasfusydowy podawany ogólnoustrojowo przez dłuższy okres czasu, np. w leczeniu ciężkich zakażeń,konieczność jednoczesnego podawania rozuwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważać dla każdegopacjenta osobno i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Nie należy stosować rozuwastatyny, jeśli u pacjenta występują objawy mogące świadczyć o ostrej,ciężkiej miopatii, lub w sytuacji predysponującej do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutekrabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzeniametaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki).

Wpływ na czynność wątroby

Rozuwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinna być stosowana ostrożnie upacjentów nadużywających alkoholu i (lub) pacjentów, u których występuje choroba wątroby wwywiadzie.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jegorozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywnośćaminotransferaz w surowicy jest 3-krotnie większa niż górna granica normy. Odsetek zgłaszanychciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie w postaci zwiększonej aktywnościaminotransferaz) po wprowadzeniu leku do obrotu był wyższy u pacjentów przyjmujących lek w dawce40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołemnerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczeniechoroby podstawowej.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów rasy azjatyckiej wporównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w kombinacji zrytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na rozuwastatynę. Należy rozważyćzarówno obniżenie stężenia lipidów poprzez zastosowanie rozuwastatyny u pacjentów zakażonych HIVotrzymujących inhibitory proteazy, jak i zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu podczasrozpoczynania i zwiększania dawek rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy.Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, chyba że dostosowano dawkęrozuwastatyny (patrz punkt 4.2 i patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowe zapalenie płuc

Zgłaszane były pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniemniektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Do objawów można zaliczyćduszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masyciała oraz gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęło się śródmiąższowe zapaleniepłuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre wyniki badań sugerują, że statyny jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi i u

niektórych pacjentów, z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię w stopniu powodującym konieczność odpowiedniej opieki diabetologicznej.Ryzyko to jest jednak równoważone przez zmniejszenie ryzyka dla układu naczyniowego podczasstosowania statyn i dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci zgrupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenietriglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym ibiochemicznym zgodnie z wytycznymi.

W badaniu JUPITER, raportowana całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% dlarozuwastatyny i 2,3% dla placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 – 6,9mmol/l).

Dzieci i młodzież

Ocena wzrostu, zwiększenia masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i dojrzałości drugorzędowychcech płciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jestograniczona do okresu 2 lat. Po dwuletnich badaniach nie stwierdzono wpływu na wzrost, wagę, BMI lubdojrzewanie płciowe (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie,zwiększenie aktywności kinazy kreatyniny wynosiło >10 x GGN, a objawy mięśniowe następujące poćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w porównaniu doobserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących osób dorosłych (patrz punkt 4.8).

Laktoza: Lek Rosuvastatin Aurovitas zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Barwniki azowe: Produkt leczniczy zawiera barwniki azowe, czerwień Allura AC (E129), lak, i żółcień pomarańczową FCF (E110), lak, które mogą powodować reakcje uczuleniowe.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednoczesnego podawania produktów leczniczych na rozuwastatynę.

Inhibitory białka transporterowego

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym transportera wątrobowegowychwytu OATP1B1 i transportera BCRP z wypływem. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny zproduktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transporterowych, może powodowaćzwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkt 4.2, 4.4 i 4.5,Tabela 1).

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie polapowierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną uzdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z cyklosporyną jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Mimo, że mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy możeznacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Badania farmakokinetyki u zdrowychochotników, którym jednocześnie podawano 10 mg rozuwastatyny oraz lek złożony z dwóch inhibitorówproteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) wykazały około trzykrotne oraz siedmiokrotnezwiększenie w stanie stacjonarnym AUC oraz C rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny iniektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po dokładnym przeanalizowaniudostosowania dawek rozuwastatyny w oparciu o oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrzpunkty 4.2, 4.4 i 4.5 oraz Tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie Cmaxrozuwastatyny oraz AUC (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych specyficznych badaniach interakcji niewykazano farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże można się spodziewać wystąpieniainterakcji farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA orazgemfibrozylu, fenofibratu lub innych fibratów oraz niacyny (kwas nikotynowy) w dawce zmniejszającejstężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że lekite same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mgjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2krotny wzrost AUC rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią (Tabela 1). Jednakże podczasjednoczesnego stosowania nie można wykluczyć działań niepożądanych wynikających z interakcjifarmakodynamicznych (patrz punkt 4.4).

Leki przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowegozawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny wosoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2godziny po przyjęciu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie kliniczne ma ta interakcja.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o20% i jej stężenia maksymalnego (Cmax) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniemmotoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie działa hamująco lub pobudzająco naizoenzymy cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Niestwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4)ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1):

Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymizwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawki rozuwastatyny. Dawkowanienależy rozpocząć 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, jeśli spodziewany wzrost ekspozycji (AUC) jestokoło 2-krotny lub większy. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, abyoczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała dawki 40 mg rozuwastatyny przyjmowanejbez wchodzenia w interakcje z produktami leczniczymi, na przykład 20 mg rozuwastatyny zgemfibrozylem (1,9-krotny wzrost). i 10 mg rozuwastatyny ze skojarzonym rytonawirem / atazanawirem(3,1-krotny wzrost).

Tabela 1 Wpływ skojarzonych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC, wkolejności malejącego rozmiaru) z opublikowanych badań klinicznychInterakcja schematu Schemat dawkowania Zmiana AUCdawkowania leku rozuwastatyny rozuwastatyny*Cyklosporyna 75 mg BID to 10 mg OD, 10 dni 7,1-krotny ↑200 mg BID, 6 miesięcy

Atazanawir 300 mg / rytonawir 10 mg, pojedyncza dawka 3,1-krotny ↑ 100 mg OD, 8 dni

Simeprewir 150 mg OD, 7 dni 10 mg, pojedyncza dawka 2,8- krotny ↑Lopinawir 400 mg / rytonawir 20 mg OD, 7 dni 2,1- krotny ↑100 mg BID, 17 dni

Regorafenib 160 mg, OD, 5 mg, pojedyncza dawka 3,8- krotny ↑ 14 dni

Welpataswir 100 mg OD 10 mg, pojedyncza dawka 2,7- krotny ↑Ombitaswir 25 mg/paritaprewir 5 mg, pojedyncza dawka 2,6- krotny ↑150 mg/

Rytonawir 100 mg OD/ dasabuwir 400 mg BID, 14 dni

Grazoprewir 200 mg/elbaswir 10 mg, pojedyncza dawka 2,3- krotny ↑ 50 mg OD, 11 dni

Glecaprewir 400 mg/ 5 mg OD, 7 dni 2,2- krotny ↑ pibrentaswir 120 mg OD,

7 dni

Obciążenie klopidogrelem 300 20 mg, pojedyncza dawka 2- krotny ↑ mg, a następnie 75 mg w 24

godziny

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 1,9- krotny ↑Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka e 1,6- krotny ↑Darunawir 600 mg / rytonawir 10 mg OD, 7 dni 1,5- krotny ↑100 mg BID, 7 dni

Typranawir 500 mg / rytonawir 10 mg, pojedyncza dawka 1,4- krotny ↑ 200 mg BID, 11 dni

Dronedaron 400 mg BID Niedostępne 1,4- krotny ↑Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka **1,4- krotny ↑Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg, OD, 14 dni **1,2- krotny ↑Fosamprenawir 700 mg / 10 mg, pojedyncza dawka ↔rytonawir 100 mg BID, 8 dni

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni 40 mg, 7 dni ↔Sylimaryna 140 mg TID, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka ↔Fenofibrat 67 mg TID, 7 dni 10 mg, 7 dni ↔Rifampin 450 mg OD, 7 dni 20 mg, pojedyncza dawka ↔Ketokonazol 200 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka ↔Flukonazol 200 mg OD, 11 dni 80 mg, pojedyncza dawka ↔Erytromycin 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% ↓Baicalin 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza dawka 47% ↓*Dane podane jako x-krotna zmiana oznaczają prosty stosunek między podawaniem łącznie arozuwastatyną. Dane podane jako% zmiany stanowią% różnicy w stosunku do samejrozuwastatyny.

Wzrost jest oznaczony jako “↑“, brak zmian jako “↔”, spadek jako “↓”.**Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny, tabela pokazujenajbardziej znaczący stosunek OD = raz dziennie; BID = dwa razy dziennie; TID = trzy razydziennie; QID = cztery razy dziennie

Wpływ rozuwastatyny na stosowane jednocześnie produkty lecznicze.

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lubzwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lubinnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększeniemiędzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lubzaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należyodpowiednio kontrolować INR.

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza( HTZ)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowałozwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy to uwzględnićpodczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jakichkolwiek danych farmakokinetycznychdotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie

można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ześrodkami antykoncepcyjnymi. Jednakże leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przezwiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.

Inne leki:

Digoksyna

Na podstawie danych z przeprowadzonych odpowiednich badań nad interakcjami można przypuszczać,że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzykowystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez jednoczesne podawanieogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy to farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, lub oba) nie jest jeszcze znany. Zgłaszano przypadkirabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Jeśli konieczne jest leczenie ogólnoustrojowym kwasem fusydowym, leczenie rozuwastatyną należyprzerwać w trakcie leczenia kwasem fusydowym. Zobacz także punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji w populacji dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Rosuvastatin Aurovitas w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowegorozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyściwynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach zawierają ograniczone dowodytoksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczymRosuvastatin Aurovitas pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie.

Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Brak danych dotyczącychwydzielania do mleka kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny możnasądzić, że nie powinna ona wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy,co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po rozuwastatynie są na ogół łagodne i przemijające. Wkontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną zostałowycofanych z leczenia z powodu działań niepożądanych.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Na podstawie danych z badań klinicznych i obszernych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu,poniższa tabela przedstawia profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Wymienione poniżej działanianiepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

Częstotliwość występowania zdarzeń niepożądanych jest uszeregowana według następujących kryteriów:Często (≥1 / 100, <1/10); Niezbyt często (≥1 / 1000, <1/100); Rzadko (≥1 / 10,000, <1/1000); Bardzorzadko (<1/10 000); Nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologiczn

ego

Zaburzenia

endokrynologi

czne

Zburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

Często Niezbyt

Rzadko Bardzo rzadko Nieznana

Trombocytopenia

Reakcje

nadwrażliwości,

w tym obrzęk

naczynioruchowy

Depresja

Polineuropatia

Utrata pamięci

Neuropatia

obwodowa

Zaburzenia snu

(w tym

bezsenność i

koszmary

senne)

Kaszel

Duszność

Ginekomastia

często

Cukrzyca1

Ból głowy

Zawroty głowy

Zaparcia Zapalenie trzustki Biegunka

Nudności Ból

brzucha

Zwiększone Żółtaczka

aktywności Zapalenie

aminotransferaz wątroby

wątrobowych

Świąd, Zespół

Wysypka Stevensa-

Pokrzywka Johnsona

Ból mięśni Miopatia (w tym Ból stawów Zaburzenia

zapalenie mięśni) ścięgien,

Rabdomioliza czasem

Zespół komplikowane

toczniopodobny przez

Zerwanie mięśnia Martwicze

autoimmunolo

giczne

zapalenie

mięśni

Krwiomocz

rozrodczego i piersi

Zaburzenia Osłabienie Obrzęk ogólne i stany

w miejscu podania

1Częstotliwość będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m, podwyższone stężenie trójglicerydów, historia nadciśnienia tętniczego).

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki.

Wpływ na czynność nerek: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanieproteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczeniadawkami 10 mg lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mgstwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym.Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”wteście paskowym nieznacznie częściej. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemijasamoistnie podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazały,aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie krwiomoczu, jednak dane z badańklinicznych wskazują, że częstość jego występowania jest niska.

Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkachwiększych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni,miopatii (w tym zapalenia mięśni) oraz rzadko, rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek.U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależneod dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W raziezwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).).

Wpływ na czynność wątroby: U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano,podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywnościaminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe iprzemijające.

W przypadku niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia seksualne.

Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i wątroby (objawiających sięgłównie zwiększoną aktywnością aminotransferaz) jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

Dzieci i młodzież: zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawyze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane byłyczęściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży wporównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwarozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i

Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

4.9 Przedawkowanie

Brak ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należystosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należykontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa niema zastosowania w leczeniu przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA.Kod ATC: C10AA07

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu,prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dlaleków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwiawychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi dozmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydóworaz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Rozuwastatyna powoduje zmniejszenie stężenialipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I(patrz Tabela 3). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C,nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa iIIb) (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych).

Dawka N LDL-C Całkowity- HDL-C TG nie-HDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efekt terapeutyczny jest osiągane w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedziwystępuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni iutrzymuje się po tym czasie.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z lub bezhipertriglicerydemii, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jakcukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia.

Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większościpacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l)zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80%pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotycznąhipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposóbwymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przezpacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia)stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C <3 mmol/l (które jest celem terapiiwg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów(włączając w to 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią naleczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło sięśrednio o 22%.

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatynyjednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenia triglicerydów oraz że stosowaniejednocześnie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).

W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepa próbą kontrolowanym placebo (METEOR),randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej(określanym w skali ryzyka Framingham jako < 10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C4,0 mml/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubościbadania grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych [ang. Carotid Intima MediaThickness – CIMT]) do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata.Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnejw porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana wporównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dlarozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)] w przypadkuplacebo. Dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT azmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących wbadaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlałapopulacji docelowej dla rozuwastatyny 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom zciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych (patrz punkt

4.2).

W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial EvaluatingRosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60lat).

Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującejrozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę wporównaniu z grupą placebo.

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzykaFramingham był większy niż 20% (1558 uczestników) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktukońcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p =0,028) podczas stosowania rozuwastatyny, w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzykaczęstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tejgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,193). Analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka(łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w

celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonympunkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśniasercowego (p = 0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny, w porównaniu z placebo. Bezwzględnezmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelnośćpozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,076).

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placeboprzerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniaminiepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującejrozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę,0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi zczęstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były zakażenia układumoczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie placebo), zapalenia nosa i gardła(7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie zrozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupieplacebo).

Dzieci i młodzież

W podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowymbadaniu (n=176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, w tym 96chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny,pacjentom w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczętaprzynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscyprzyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów wwieku 10-13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwojupłciowego według skali Tannera.

Stężenie cholesterolu LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przez stosowanie rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatynydo maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto założony celterapeutyczny, którym było stężenie cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałośćpłciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n = 176) nie służyło do porównania rzadko występujących działańniepożądanych rozuwastatyny.

Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110dziewczynek, stadium Tannera <II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mgrozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) mogli przyjmować maksymalnedawki 10 mg raz na dobę i pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) do maksymalnej dawki 20 mg razna dobę.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-Cwyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowejśrednia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa:234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 124 mg/dL) i -35% (liniapodstawowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Rozuwastatyna w dawce 5 mg, 10 mg i 20 mg również osiągnęła statystycznie znaczące średnie zmianyod wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych:HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C / HDL-C, TC / HDL -C, TG / HDL-C, nie-HDL-C / HDL-C, ApoB,ApoB / ApoA-1. Zmiany te były ukierunkowane na poprawę odpowiedzi lipidowych i utrzymywały sięprzez ponad 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, wagę, BMI lub dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatynę badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo,wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą, której podawano 20 mg raz na dobę w porównaniu zgrupą placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinnąhipercholesterolemią. Badanie obejmowało trwającą 4 tygodnie dietetyczną fazę wstępną, podczas którejpacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg, faza przejściowa składająca się z 6-tygodniowegookresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzona lub poprzedzająca 6-tygodniowy okrespodawania placebo oraz 12-tygodniową fazę podtrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci bylileczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy przystąpili do badania dotyczącego leczeniaezetymibem lub aferezą, kontynuowali leczenie przez całe badanie.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo obserwowano istotnestatystycznie (p = 0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg / dL lub 2,2 mmol / l).Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie zawartości całkowitego-C (20,1%, p = 0,003), nie-HDL-C (22,9%, p = 0,003) i ApoB (17,1%, p = 0,024). Redukcje obserwowano również w TG, LDL-C /HDL-C, Całkowitym-C / HDL-C, nie-HDL-C / HDL-C i ApoB / ApoA-1 po 6 tygodniach leczeniarozuwastatyną 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczeniarozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzającego 6 tygodniowe leczenie placebo, utrzymywało się przez12 tygodni ciągłego leczenia.

U 7 badanych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) w otwartym badaniu próby z wymuszonymdawkowaniem, z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią (patrz wyżej), procentowezmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), całkowitego C (19,2 %), oraz nie-HDL-C (21,0%) od wartościwyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną 20 mg było zgodne z obserwowanym w wyżejwspomnianym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną wewszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnejhipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentomsercowo-naczyniowym (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na stosowanie u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce tworzeniacholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatynawiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). W badaniach metabolizmuwykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małepowinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział wmetabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważasię za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA.

Wydalanie

Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta,jak i niewchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem wpostaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w

fazie eliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C - związektransportowy w błonie komórek wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny wwątrobie.

Liniowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć: U dorosłych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności właściwościfarmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci. Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny udzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną były zbliżone do tychobserwowanych u dorosłych ochotników (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”).

Rasa: badania farmakokinetyki wykazały około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax u pacjentówpochodzących rasy azjatyckiej (z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) w porównaniu zpacjentami rasy białej; u pacjentów z Indii obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC iCmax. Badania farmakokinetyczne u populacji pacjentów rasy białej i czarnej nie wykazały różnicistotnych klinicznie.

Niewydolność nerek: W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniustwierdzono, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenierozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (CrCl <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia i 9-krotne zwiększeniestężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentówdializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowychochotników.

Niewydolność wątroby :U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu niestwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejsząliczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grupmających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupypowyżej 9 punktów w skali Child-Pugh.

Polimorfizm genetyczny: Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny,obejmuje białka transportujące OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznymSLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji narozuwastatynę. Poszczególne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane zwyższą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lubABCG2 c.421CC. To specyficzne genotypowanie nie zostało ustalone w praktyce klinicznej, ale dlapacjentów, którzy są znani z tego rodzaju polimorfizmu, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowejrozuwastatyny.

Dzieci i młodzież: W dwóch badaniach farmakokinetycznych z rozuwastatyną (podawaną w postacitabletek) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17lat (łącznie 214 pacjentów) wykazano, że ekspozycja u pacjentów pediatrycznych wydaje sięporównywalna lub mniejsza niż u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę byłaprzewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu w ciągu 2 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniająwystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad

wpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych, jednakstwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniachtoksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobniespowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz wmniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp.Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów. Uszczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy iprzeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycjaustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Wapnia wodorofosforan bezwodnyCeluloza mikrokrystaliczna (PH 102)Krospowidon typ B Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Laktoza jednowodna Hypromeloza 15cP

Tytanu dwutlenek (E 171)Triacetyna

Czerwień Allura AC (E 129), lakŻółcień pomarańczowa FCF (E 110), lakIndygotyna (E 132), lak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium umieszczone w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań:

5 mg i 10 mg: 20, 28 i 60 tabletek powlekanych

20 mg: 28 i 30 tabletek powlekanych

40 mg: 28 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania.