MT/H/0125/IB/032/G i 035

CHARAKTERYSTKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Storvas CRT, 30 mg, tabletki powlekaneStorvas CRT, 60 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

30 mg: każda tabletka zawiera 30 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej trójwodnej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 98,42 mg laktozy jednowodnej.

60 mg: każda tabletka zawiera 60 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej trójwodnej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 196,83 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

30 mg: biała do białawej, owalna tabletka powlekana, z wytłoczeniem „AS 30” po jednej stronie igładka po drugiej stronie.

60 mg: biała do białawej, owalna tabletka powlekana, z wytłoczeniem „AS 60” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Storvas CRT jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżeniapodwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B itriglicerydów u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych z hipercholesterolemiąpierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną(mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg. klasyfikacji Fredrickson'a) w przypadkuniewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Storvas CRT jest również stosowany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego icholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapiadodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdytaka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszegozdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celuredukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

1

MT/H/0125/IB/032/G i 035

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Storvas CRT pacjent powinien stosować standardową dietęubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas terapii.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C)przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywaćco 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg, raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka10 mg produktu leczniczego Storvas CRT raz na dobę.Odpowiedź terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga sięzazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu Storvas CRT wynosi 10 mg na dobę. Dawkę należy ustalaćindywidualnie, a jej zmiany należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia 40 mg na dobę.Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnie 80 mg na dobę albo podawać 40 mgatorwastatyny na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jakoleczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdytakie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek produktu leczniczego.

Upośledzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności wątroby

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrzpunkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Storvas CRT jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnąchorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

2

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobnedo występujących w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia

Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistówdoświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanuzdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

U pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mgna dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie itolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawkiwiększe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg mc., są ograniczone.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6–10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych i (lub) mocy tego produktu leczniczego może byćbardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane wleczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należypodawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Storvas CRT podawany jest doustnie. Dawkę dobową podaje się w całościjednorazowo o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1,

• z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w

surowicy, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy,

• w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

• otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczegoStorvas CRT należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których

3

MT/H/0125/IB/032/G i 035

wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddanibadaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywnościaminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującegosię zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jestzmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Storvas CRT (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Storvas CRT pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżanie Stężenia Cholesterolu (ang. Stroke Prevention

by Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca wwywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atakniedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentówleczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzykabył szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadziewcześniejszy udar krwotoczny, bądź zawał lakunarny. U pacjentów z udarem krwotocznym lubzawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwierozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkachwpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, któramoże prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się onznacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią imioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywnośćkinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

• zaburzenia czynności nerek, • niedoczynność tarczycy,

• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym,• wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów,• choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu,• u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy,

• w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5)

oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści,zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

4

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczaswłaściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywnośćCK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach wcelu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

• Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

• Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić.

• Jeśli objawy ze strony mięśni są bardzo nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest < 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

• Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

• Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK

(> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie zproduktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silneinhibitory CYP3A4 lub inhibitory transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna,delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitoryproteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir zrytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnegostosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowychstosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir,elbaswir z grazoprewirem) erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należyrozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionychpowyżej.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jegozakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych orazzwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczeniastatynami. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków zatorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem. Jeślipacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowaniemniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należyrozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiedniąobserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwasfusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasemfusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się zakonieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapiikwasem fusydowym. Istnieją

5

MT/H/0125/IB/032/G i 035

doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentówleczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należyzalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwościmięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktuleczniczego Storvas CRT i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowejanalizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymistatynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała igorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, uktórych stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej ibiochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Storvas CRT zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemnośników wątrobowych - polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących anionyorganiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest równieżzidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności rakapiersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny (patrzpunkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lubtransporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyćryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego

6

MT/H/0125/IB/032/G i 035

stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższeniastężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinnosię unikać równoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny,telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu,itrakonazolu, pozakonazolu niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np.elbaswir z gazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru,indynawiru, darunawiru, itd.). Gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższychproduktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej imaksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrzTabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogąpodwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu naatorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 iich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji naatorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatynyi zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowaniaumiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane porozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A4 (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w różnym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przezryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A4 i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważopóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniemstężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jestjednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważniekontrolować skuteczność tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportu

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm(patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny whepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecasię zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektuterapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

7

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdykolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedyatorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniaogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji(niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarównofarmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem.

U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczasjednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii.Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachowaćostrożność.

Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego wielokrotnego podawania dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretydronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwale warfarynę, jednoczesnepodawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenieczasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków.Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociażodnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny upacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnićsię, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie

8

MT/H/0125/IB/032/G i 035

ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentomstosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicieprzerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentównieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub zezmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcjiu dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższeinterakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Równocześnie stosowany

produkt leczniczy i sposób

dawkowania

Atorwastatyna

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8 dni

(od 14 do 21 dnia)

Telaprewir 750 mg co 8h,

10 dni

Dawka Zmiana

(mg) AUC&

40 mg w ↑ 9,4-

dniu 1., 10 krotna

mg w dniu

20.

20 mg SD ↑ 7,9-

krotna

Zalecenia kliniczne#

Gdy równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne, nie należy

przekraczać 10 mg atorwastatyny na

dobę. Zaleca się kliniczne monitorowanie

takich pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg

mc./dobę, stała dawka

Glekaprewir 400 mg OD +

Pibrentaswir 120 mg OD, 7

dni

Lopinawir 400 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

Klarytromycyna 500 mg BID,

9 dni

10 mg OD

przez 28

dni

10 mg OD,

przez 7 dni

20 mg OD

przez 4 dni

80 mg

OD przez

8 dni

↑ 8,7-

krotna

↑ 8.3 Przeciwwskazane jest jednoczesne

stosowanie z produktami leczniczymi

zawierającymi glekaprewir lub

pibrentaswir (patrz punkt 4.3).

↑ 5,9- Gdy równoczesne stosowanie

krotna atorwastatyny jest konieczne, zaleca się

↑ 4,4- stosowanie mniejszych dawek

krotna podtrzymujących. W przypadku dawek

atorwastatyny przekraczających 20 mg,

zaleca się monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/ 40 mg OD ↑ 3,9-

Rytonawir (300 mg BID od 5-7 przez 4 dni krotna

dnia, zwiększone do 400 mg

BID 8 dnia), w dniach 4-18, 30

min po podaniu atorwastatyny

Darunawir 300 mg BID/ 10 mg OD ↑ 3,3-

Rytonawir 100 mg BID, 9 dni przez 4 dni krotna

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑ 3,3-

krotna

Fosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD ↑ 2,5-

Gdy równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się

stosowanie jej mniejszych dawek

podtrzymujących. W przypadku dawek

atorwastatyny przekraczających 40 mg,

zaleca się monitorowanie kliniczne

pacjentów.

9

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Rytonawir 100 mg BID, 14 dni przez 4 dni krotna Fosamprenawir 1400 mg 10 mg ↑ 2,3- BID, 14 dni OD przez krotna 4 dni

Elbaswir 50 mg OD + 10 mg SD ↑ 1.95 Podczas jednoczesnego stosowania zgrazoprewir 200 produktami leczniczymi zawierającymimg OD, 13 dni elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej

niż 20 mg na dobę. Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni 10 mg OD ↑ 1,7- Nie ma specjalnych zaleceń

przez 28 dni krotna^

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD 40 mg, SD ↑ 37% Jednoczesne spożywanie dużych ilości

soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD ↑ 51% Po rozpoczęciu leczenia diltiazemem

lub dostosowaniu jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 10 mg, SD ↑ 33%^ Zalecana jest mniejsza dawkadni maksymalna i monitorowanie kliniczne

Amlodypina 10 mg, pojedyncza 80 mg, SD ↑ 18% Nie ma specjalnych zaleceń dawka

Cymetydyna 300 mg QID, 2 10 mg OD ↓ mniej Nie ma specjalnych zaleceńtygodnie przez 2 niż 1%^ tygodnie

Zobojętniająca zawiesina 10 mg OD ↓ 35%^ Nie ma specjalnych zaleceńwodorotlenków magnezu i przez 4 glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie tygodnie

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez ↓ 41% Nie ma specjalnych zaleceń

3 dni

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD ↑ 30% Gdy nie można uniknąć skojarzonegodni (równoczesne podawanie) stosowania atorwastatyny i ryfampicyny,Ryfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD ↓ 80% zaleca się monitorowanie kliniczne.dni (rozdzielone dawki)

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg SD ↑ 35% Zalecana jest mniejsza początkowadni dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑ 3% Zalecana jest mniejsza początkowa

dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD ↑ 2,3- Zalecana jest mniejsza początkowa

krotna dawka i monitorowanie kliniczne

pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać

20 mg na dobę.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartościąuzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samejatorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = nie ma zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%)zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = nie ma zmiany).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

10

MT/H/0125/IB/032/G i 035

*Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężeniaproduktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki sokugrejpfrutowego także powodowało zmniejszenie AUC czynnego ortohydroksylowego metabolitu o20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnieAUC dla atorwastatyny oraz AUC składników czynnych (atorwastatyny i metabolitów).

^ Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny

Zwiększenie przedstawione jest jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę;QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych

podawanych równocześnie

Atorwastatyna Produkt leczniczy stosowany równocześnie

i sposób dawkowania

Produkt leczniczy/ Dawka Zmiana Zalecenia kliniczne(mg) AUC&

80 mg OD przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg OD, 20 ↑ 15% Pacjentów otrzymujących dni digoksynę należy odpowiednio monitorować.

40 mg OD przez 22 dni Doustna Nie ma specjalnych zaleceń

antykoncepcja OD, 2 miesiące

-noretyndron 1 mg ↑ 28 % -etynyloestradiol 35µg ↑19%

80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg SD ↑ 3 % Nie ma specjalnych zaleceń

10 mg, SD Typranawir 500 mg Bez Nie ma specjalnych

BID/rytonawir 200 mg BID, 7 zmiany zaleceń. dni

10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, ↓27% Nie ma specjalnych 14 dni zaleceń.

10 mg, OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg Bez Nie ma specjalnych

BID/rytonawir 100 mg BID, zmiany zaleceń. 14 dni

& Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

* Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniuniewielkim lub nie wpływało na klirens fenazonu.

Zwiększenie przedstawione jest jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”.

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

11

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Produkt leczniczy Storvas CRT jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych, dotyczących stosowania atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkieprzypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazyHMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów powinno miećniewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też produktu leczniczego Storvas CRT nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet,które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie tym produktem należyprzerwać na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt

4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów,stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrzpunkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosująceprodukt leczniczy Storvas CRT nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jestprzeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3)

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród16 066 pacjentów (leczonych przez średnio 53 tygodnie) (8755 atorwastatyna vs.7311 placebo), 5,2%pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo,przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu,poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000);bardzo rzadko (≤ 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

12

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia.

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: bóle głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

13

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza,, zerwanie mięśnia, zaburzenia dotyczące ścięgien, czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny.

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie małonasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychatorwastatynę. Było ono zależne od dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniachklinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razyGGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonychatorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 14 pacjentów w wieku 6–9 lat, a228 pacjentów w wieku 10–17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha.

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działańniepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczącedługoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia seksualne; • depresja;

• pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4);

14

MT/H/0125/IB/032/G i 035

• cukrzyca: częstość zależna od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. Należy wtedyzastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializanie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu zbiałkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Wwątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) iprzenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości(LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzezhamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie iprowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytównasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnychzmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C upacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują naleczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i

15

MT/H/0125/IB/032/G i 035

triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteinyA1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, wtym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny Bzmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use", z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów zchorobą wieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) niestwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skutecznośćatorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego nakrążeniowe punkty końcowe (np.: konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem, zgon z przyczyn wieńcowych).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej,wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/l± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężeniacałkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20%(prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-Co 2,9% (po prawastatynie o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonejatorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy wgrupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na głównekrążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniempierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

16

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowegobez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobęwydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgonbez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji sercazakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwieniamięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16%(p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownychhospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomuznamienności statystycznej (łącznie - placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolucałkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską,wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania chorobywieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerostlewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lubalbuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzeniasercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja Wartość p względnego (atorwastatyna vs Bezwzględne-

ryzyka placebo) go ryzyka1

Zakończona zgonem choroba 36% 100 vs 154 1,1% 0,0005 wieńcowa i zawał mięśnia

sercowego niezakończony zgonem

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

i zabiegi rewaskularyzacji

łącznie

20% 389 vs 483 1,9% 0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

17

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległyznamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonejatorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie, w podgrupach wydzielonych ze względuna płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn,lecz nie u kobiet - prawdopodobnie ze względu na małą częstość incydentów w podgrupie kobiet.Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowowiększe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupieplacebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 wgrupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamiennązależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpieniagłównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny upacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano wprzypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (< 600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przezokres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Redukcja Liczba Redukcja Wartość p względnego zdarzeń bezwzględnego

ryzyka (atorwastatyna ryzyka1

vs placebo)

Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego,niemy zawał mięśnia sercowego, zgon zpowodu

ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG,PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)

Zawał mięśnia sercowego (zakończony 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 lub niezakończony zgonem, ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego)

Udary mózgu (zakończone i 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163 niezakończone zgonem)

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

18

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku aniwyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnikśmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarówmózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA),przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowestężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl(1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo.Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpieniapierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącegodo zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 pokorekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólnawyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) wgrupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366,1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27- 9,82).

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto".

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6%(7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupiepacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9%(77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniemLDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

19

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę (w postaci tabletki dorozgryzania i żucia), a w kohorcie B 10 mg na dobę (w postaci tabletki). Dawka atorwastatyny byłapodwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4.oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnieod tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8. średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat.

W badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, po którym nastąpiła otwarta fazaobserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średniwiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką

hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę(n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicyprzyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz nadobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania, atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężeniecholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskanawartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującejatorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężeniaLDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężkąhipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dziecileczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mgatorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDLzmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcycm, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nadatorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznejhipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznejhipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej orazprewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkościdawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek

20

MT/H/0125/IB/032/G i 035

powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu dopodawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowaaktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępnośćjest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się ondo krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza >98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanychpochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te sądalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadkuatorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazęHMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie zżółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okrespółtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwaniadziałania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływczynnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych - polipeptydów transportujących anionyorganiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych - białka opornościwielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianiejelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe

u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenielipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 6–

17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny wtabletkach powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analiziefarmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie udzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowaniaallometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC wcałym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet

Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn).Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice wewpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Zaburzenia czynności nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej

czynnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

21

MT/H/0125/IB/032/G i 035

Zaburzenia czynności wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest

znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłympoalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-

CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić dozwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1(SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż uosób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jesttakże wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwywpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakże wprzypadku stosowania dużych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy większe niż u ludzipo zastosowaniu największej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców i raków wątrobowo-komórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodka i płodu. U szczurów, królików i psów, atorwastatyna nie wpływała napłodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadkuzastosowania u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwójpotomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody naprzenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych wmleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: węglan wapnia

celuloza mikrokrystaliczna PH101laktoza jednowodna kroskarmeloza sodowapolisorbat 80 hydroksypropylocelulozamagnezu stearyniansymetykon, emulsja 30 %wosk Candelilla

Otoczka:

Opadry YS-1-7040 White [hypromeloza, makrogol 8000, tytanu dwutlenek (E 171), talk]

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

22

MT/H/0125/IB/032/G i 035

2 lata

Butelka 28 tabletek: 28 dni po pierwszym otwarciu butelki.

Butelka 100 tabletek: 100 dni po pierwszym otwarciu butelki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Po pierwszym otwarciu butelkę przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister formowany na zimno laminowany z folii OPA/Aluminium/PVC pokryty hartowaną foliąaluminiową, zgrzany na gorąco, lakierowany. Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 tabletek.

Butelka HDPE o kolorze białym z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci orazsaszetką ze środkiem pochłaniającym wilgoć w tekturowym pudełku. Butelka zawiera 28 lub 100tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Nie ma specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

30 mg pozwolenie nr 25654

60 mg pozwolenie nr 25655

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.11.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23

MT/H/0125/IB/032/G i 035

26.11.2019

24