CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symex, 25 mg, tabletki drażowane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Substancja czynna: eksemestan

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka drażowana zawiera 31,628 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki drażowane.

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, tabletki drażowane cukrem bez wytłoczeń.Średnica tabletek: 5,90 mm do 6,30 mm Grubość tabletek: 3,60 mm do 4,20 mm

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Eksemestan jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnymwczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych po 2-3 latach początkowego leczeniauzupełniającego tamoksyfenem.

Eksemestan jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lubwywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniuterapii przeciwestrogenowej. Nie wykazano skuteczności eksemestanu u pacjentek, u których niewykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku

Zalecana dawka eksemestanu to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku.

U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy prowadzić do ukończenia 5-letniej skojarzonej, hormonalnej terapii uzupełniającej (tamoksyfen a następnie eksemestan) lubzakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza.

Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Tabletkę należy przyjmować raz na dobę, najlepiej po posiłku.

4.3. Przeciwwskazania

Symex jest przeciwwskazany u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub naktórąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1., u kobiet przed menopauzą, jakrównież u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Eksemestanu nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego też przed rozpoczęciemleczenia należy oznaczyć aktywność LH, FSH oraz stężenie estradiolu w surowicy, aby upewnić się,że pacjentka jest po menopauzie.

Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Eksemestan jest związkiem silnie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego też podczas stosowaniazaobserwowano u pacjentek zmniejszenie gęstości mineralnej kości (z ang. Bone Mineral Density –BMD) oraz zwiększenie częstości złamań (patrz punkt 5.1). Na początku leczenia uzupełniającegoeksemestanem u kobiet z osteoporozą lub z grupy dużego ryzyka wystąpienia osteoporozy, należyocenić gęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych klinicznych oraz doświadczenia.U pacjentek z zaawansowaną chorobą należy indywidualnie oznaczać gęstość mineralną kościChociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratęgęstości mineralnej kości, pacjentki leczone eksemestanem należy uważnie monitorować i wdrożyćleczenie lub profilaktykę osteoporozy u pacjentek z grupy ryzyka.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rozważyć przeprowadzenie rutynowego oznaczenia stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu (witaminy D ) ze względu na dużą częstość

występowania ciężkiego niedoboru u kobiet z wczesnym rakiem piersi (EBC). U kobiet z niedoboremwitaminy D należy stosować suplementację tej witaminy.

Symex zawiera sacharozę.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmowaćproduktu leczniczego.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badań in vitro wykazują, że produkt jest metabolizowany przez cytochrom P 450 (CYP) 3A4oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2) i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymówCYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki produktu, wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przezketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu.

W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowaniew dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do obniżeniaAUC tego ostatniego o 54%, a Cmax o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższejinterakcji, wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków, jak ryfampicyna, leki

przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produkty ziołowe zawierające ziele dziurawcazwyczajnego (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4,może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu.

Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowaneza pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczeniaklinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu i innych leków przeciwnowotworowych.

Eksemestanu nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ eksemestanu na zdolność do rozrodu (patrz punkt

5.3). W związku z tym stosowanie eksemestanu jest przeciwwskazane u kobiet ciężarnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka ludzkiego. Eksemestanu nie należy stosowaću kobiet karmiących piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym i w wieku rozrodczym

Lekarz powinien przedyskutować konieczność stosowania odpowiedniej antykoncepcji u pacjentki,która może zajść w ciążę, włączając kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety, które odniedawna są po menopauzie, do czasu całkowitego upewnienia się, że pacjentka jest po menopauzie(patrz punkt. 4.3 i 4.4).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Istnieją doniesienia o wystąpieniu senności, astenii oraz zawrotów głowy po zastosowaniu leku.Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawnośćfizyczną i (lub) umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu.

4.8. Działania niepożądane

Eksemestan był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach klinicznych w zazwyczajstosowanej dawce 25 mg/dobę, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne doumiarkowanego.

Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi,otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającymtamoksyfenem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentek z wczesnym rakiem piersibyły: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%).

Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 2,8% pacjentek z populacji kobietz zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u chorychz zaawansowanym rakiem piersi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%).

Większość działań niepożądanych można przypisać zmniejszeniu stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca).

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotuwymieniono poniżej wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania.

Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/ 10), często (≥1/100 do <1/10),niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraznieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Bardzo często Leukopenia(**)Często Trombocytopenia(**)Częstość nieznana Zmniejszenie liczby limfocytów(**)Zaburzenia układu immunologicznego:

Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Często Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne:

Bardzo często Depresja, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego:

Bardzo często Bóle głowy, zawroty głowyCzęsto Zespół cieśni kanału nadgarstka, parestezjeRzadko Senność

Zaburzenia naczyniowe:

Bardzo często Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często Bóle brzucha, nudnościCzęsto Wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsjaZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,

zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi

Rzadko Zapalenie wątroby(†), zapalenie wątroby z cholestazą(†) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Bardzo często Zwiększona potliwośćCzęsto Wysypka, łysienie, pokrzywka, świądRzadko Ostra uogólniona osutka krostkowa(†)Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często Bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe(*)Często Osteoporoza, złamaniaZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często Ból, uczucie zmęczenia

Często Obrzęki obwodowe, osłabienie(*) W tym: bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapaleniestawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów.

(**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około20% pacjentek otrzymujących eksemestan sporadycznie obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów we krwi,szczególnie nasilone u pacjentek z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnia liczba limfocytów u tychpacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstościwspółwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano w badaniach z udziałempacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi.

(†) Częstość oznaczona według reguły 3/X.

W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względuna ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (ang. IES), stwierdzonych u pacjentek w trakcieleczenia i do 30 dni po jego zakończeniu.

Działania niepożądane i choroby Eksemestan Tamoksyfen

(N = 2249) (N = 2279)

Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%)

Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%)

Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%)

Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%)

Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%)

Inne ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%)

Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%)

Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%)

Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%)

Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%)

Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%)

Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%)

Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%)

Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%)

Zawał mięśnia sercowego 13 (0,6%) 4 (0,2%)

W badaniu wczesnego raka piersi (ang. IES) częstość zmian niedokrwiennych serca w ramionachz eksemestanem oraz z tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5 % vs. 4,2%. Nie zaobserwowanoznaczących różnic w zakresie częstości występowania powikłań kardiologicznych włączając w tonadciśnienie tętnicze (9,9% vs. 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% vs. 0,2%) i niewydolnościserca (1,1% vs. 0,7%).

W badaniu wczesnego raka piersi (ang. IES) terapia eksemestanem była związana z częstszymwystępowaniem hipercholesterolemii w porównaniu do terapii tamoksyfenem (3,7% vs. 2,1%).

W oddzielnym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą obejmującym kobietypo menopauzie z wczesnym rakiem piersi z grupy niskiego ryzyka, leczone eksemestanem (N=73) lubotrzymujące placebo (N=73) przez 24 miesiące, stosowanie eksemestanu było związane zezmniejszeniem stężenia cholesterolu HDL w surowicy wynoszącym średnio 7-9%, w porównaniuz jego zwiększeniem o 1 % w grupie otrzymującej placebo. Stwierdzono również zmniejszeniestężenia apolipoproteiny A1 o 5-6% w grupie otrzymującej eksemestan, w porównaniu z jegozmniejszeniem o 0-2% w grupie otrzymującej placebo. W obu grupach wpływ na inne analizowaneparametry lipidowe (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, triglicerydy, apolipoproteina Bi lipoproteina A) był bardzo podobny. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest wyjaśnione.

W badaniu wczesnego raka piersi (ang. IES) zaobserwowano większą częstość występowaniawrzodów żołądka w ramieniu z eksemestanem w porównaniu do ramienia z tamoksyfenem(odpowiednio 0,7% i < 0,1% ). Większość pacjentów otrzymujących eksemestan, u którychstwierdzono wrzód żołądka, przyjmowała niesteroidowe leki przeciwzapalne lub zgłaszała wcześniejprzebytą chorobę wrzodową żołądka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.plDziałania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie,

z zaawansowanym rakiem piersi; dawkowanie to było dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczejdawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedynczadoustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów była większa odpowiednio o 2000 i 4000 od dawkizalecanej u ludzi w przeliczeniu mg/m2 pc. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania lekustosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacjapacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy.Kod ATC: L02BG06

Mechanizm działania

Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie donaturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane główniew tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy.Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczysposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzieeksemestan podawany doustnie już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy,powodując maksymalną supresję (>90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobietpo menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległazmniejszeniu o 98%.

Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogenowej lub progestagenowej. Po podaniu dużychdawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenową, związaną prawdopodobnie z działaniem17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano eksemestanwielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezękortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH; świadczy to o wybiórczymdziałaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy.

W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidówi mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach produktu obserwowano niezależne od dawki,niewielkie zwiększenie aktywności LH i FSH w surowicy, jednakże dla produktów tej grupyfarmakologicznej jest to spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężeniazwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielaniegonadotropin, również u kobiet po menopauzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (IES),przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersiz potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzonoobjawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawanow sposób randomizowany eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen(w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat.

52 miesięczny (mediana) okres obserwacji w badaniu IES

Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresieobserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczeniauzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresuprzeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszałoryzyko nawrotu raka piersi o 24 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76;p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widocznyniezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywaławcześniej chemioterapię, czy nie.

Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158).

W całkowitej badanej populacji zaobserwowano trend w kierunku poprawy przeżyć całkowitychw ramieniu z eksemestanem (222 zgony) w porównaniu do grupy leczonej tamoksyfenem (262zgonów), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,85 (test log-rank : p=0,07362) co stanowi 15%redukcję ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu. Zaobserwowano wynoszącą 23% statystycznieznamienną redukcję ryzyka zgonu ( współczynnik ryzyka dla całkowitych przeżyć 0,77; test zgodnościWald chi-kwadrat: p= 0,0069) dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po uwzględnieniuwcześniej wyszczególnionych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stanzajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonoterapii i bisfosfonianów).

52 miesięczne główne dane na temat skuteczności u wszystkich pacjentek (w populacji zgodnej z zamiarem leczenia -ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych:

Punkt końcowy

Populacja

Eksemestan

Zdarzenia/N (%)

Tamoksyfen

Zdarzenia/N (%)

Współczynnik

ryzyka

(95% CI)

Poziom istotności

(p)*

Przeżycie bez objawów chorobya

Wszystkie

pacjentki

354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015

Pacjentki ER+ 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030

Rak drugiej piersi

Wszystkie

pacjentki

20/2352 (0,9%) 35/2372(1,5%) 0,57(0,33-0,99) 0,04158

Pacjentki ER+ 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048

Przeżycie bez raka piersib

Wszystkie

pacjentki

289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041

Pacjentki ER+ 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 073(0,62-0,87) 0,00038

Przeżycie bez nawrotów odległychc

Wszystkie

pacjentki

248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621

Pacjentki ER+ 194/2023(9,6%) 242/2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123

Ogólne przeżycied

Wszystkie

pacjentki 222/2352(9,4%) 262/2372(11,0%) 0,85(0,71-1,02) 0,07362

Pacjentki ER+ 178/2023(8,8%) 211/2021(10,4%) 0,84(0,68-1,02) 0,07569

*test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych;

a Przeżycie bez objawów choroby (ang. Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszegonawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny.b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszegonawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi.c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie dopierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi.

d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny.

W dodatkowej analizie wykonanej dla podgrupy pacjentek z dodatnim receptorem estrogenowym lubo nieznanym statusie receptorów estrogenowych, współczynnik ryzyka dla nieskorygowanychcałkowitych przeżyć wyniósł 0,83 (test log-rank: p= 0,04250), co stanowi klinicznie i statystycznieznamienną redukcję ryzyka zgonu o 17%.

Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ leku na stan kośćca, wykazałyu kobiet leczonych eksemestanem po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenuumiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek po 30miesiącach leczenia częstość złamań kostnych związanych z zastosowaną terapią była większau pacjentek leczonych eksemestanem w porównaniu do grupy przyjmującej tamoksyfen (wynosiłaodpowiednio 4,5% i 3,3%, p=0,038).

Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ leku na stan błony śluzowejmacicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia o medianę redukcji grubościbłony śluzowej wynoszącą 33 % u pacjentek leczonych eksemestanem, w porównaniu z pacjentkamileczonymi tamoksifenem, u których nie stwierdzono zmian grubości endometrium. U 54% pacjentekleczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jejwstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania.

87 miesięczny (mediana) okres obserwacji w badaniu IES

Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 87 miesięcznym (mediana) okresieobserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczeniauzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresuprzeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.Analiza wykazała, że w okresie obserwacji stosowanie eksemestanu znacząco zmniejszało ryzykonawrotu raka piersi (o 16%) w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,84; p=0,002).

Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie odtego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała lub niewcześniej chemioterapię lub terapię hormonalną. Nie wykazano statystycznego znaczenia tegodziałania w kilku podgrupach biorących udział w badaniu z uwagi na małą liczebność próby. Wynikite pokazują tendencję do korzystniejszego działania eksemestanu u pacjentek z więcej niż 9 zajętymiwęzłami chłonnymi lub po wcześniej przebytej chemioterapii w schemacie CMF. U pacjentek,u których stopień zajęcia węzłów chłonnych jest nieznany lub nie wiadomo też czy przechodziły

chemioterapię lub terapię hormonalną, obserwowano statystycznie nieistotną tendencję dokorzystniejszego działania tamoksyfenu.

Ponadto eksemestan również znacząco wydłużał przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer FreeSurvival) (współczynnik ryzyka: 0,82, p=0,00263) oraz przeżycie bez nawrotów odległych (ang.Distant Recurrence Free Survival) (współczynnik ryzyka: 0,85, p=0,02425).

Eksemestan zmniejszał również ryzyko raka drugiej piersi, jednakże działanie to było statystycznienieistotne w czasie okresu obserwacji podczas tego badania (współczynnik ryzyka: 0,74, p=0,12983).W całkowitej populacji badania, zaobserwowano trend w kierunku poprawy przeżycia całkowitegow grupie leczonej eksemestanem (373 zgony) w porównaniu do tamoksyfenu (420 zgonów) zewspółczynnikem ryzyka wynoszącym 0,89 (test logarytmiczny rank: p=0,08972), co stanowizmniejszenie ryzyka zgonu o 11% na korzyść eksemestanu. Zaobserwowano również statystycznieistotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 18% (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia: 0,82; testWalda chi-kwadrat: p=0,0082) dla eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu, po uwzględnieniuczynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowegwych, stan zajęcia węzłówchłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej oraz stosowaniebisfosfonianów).

W dodatkowej analizie dotyczącej podgrupy pacjentek z potwierdzoną lub nieznaną obecnościąreceptorów estrogenowych, niedskorygowany współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżyciawynosił 0,86 (test logarytmiczny rank: p=0,04262), co stanowiło klinicznie i statystycznie znaczącezmniejszenie ryzyka zgonu o 14%.

Wyniki uzyskane w podgrupie badania w którym oceniano wpływ eksemestatnu na stan kośćca,wykazały, że u kobiet leczonych eksemestanem przez 2 do 3 lat, po wcześniejszym 2-3 letnimstosowaniu tamoksyfenu, zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) podczas leczenia (średniazmiana BMD w % w porównaniu do wartości wyjściowych w 36 miesiącu: -3,37 [kręgosłup], -2,96[biodra] dla eksemestanu oraz -1,29 [kręgosłup], -2,02 [biodra] dla tamoksyfenu). Jednakże podkoniec 24 miesiąca okresu obserwacji po zakończeniu leczenia zauważono minimalne różnice w BMDw stosunki do wartości początkowych dla obu grup, grupa leczona tamoksyfenem wykazywałanieznacznie większe zmniejszenie BMD we wszystkich miejscach (średnia zmiana BMD w % wodniesieniu do wartości wyjściowych w 24 miesiącu okresu obserwacji po zakończeniu leczenia: -2,17[kręgosłup], -3,06 [biodra] dla eksemestanu oraz -3,44 [kręgosłup], -4,15 [biodra] dla tamoksyfenu).

Liczba zgłosznych złamań w czasie leczenia i podczas okresu obserwacji była znacząco wyższaw grupie pacjentek leczonych eksemestanem niż tamoksyfenem (169 [7,3%] vs 122 [5,2%]; p=0,004),jednakże nie zauważono żadnej różnicy w liczbie złamań zgłaszanych jako osteoporotyczne.

Leczenie zaawansowanego raka piersi

W randomizowanym, kontrolowanym, recenzowanym badaniu klinicznym wykazano, że eksemestanw dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpieniaprogresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia(ang. Time to Treatment Failure, TTF), w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnymoctanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji polub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczeniepierwszego rzutu zaawansowanej choroby.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania sięznaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociażnajprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jegorezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Lek podany

w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniudoustnym, wynosi ok. 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny.Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity niewiążą się z czerwonymi krwinkami.

Eksemestan nie kumuluje się w organizmie w niespodziewany sposób po wielokrotnym podaniu.

Metabolizm i wydalanie

Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działaniaizoenzymu CYP 3A4 i(lub) redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czymnastępuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępnośćbiologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h.

Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty.

Jeden procent podanej dawki leku jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. W ciągu tygodniapo podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usuniętez organizmu z moczem i kałem.

Populacje szczególne

Wiek

Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan, a wiekiem pacjentek.

Niewydolność nerek

U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ogólnoustrojowe działanieeksemestanu było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profilbezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.

Niewydolność wątroby

U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanieeksemestanu jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profilbezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksykologiczne

Wyniki przeprowadzonych na szczurach i psach badań toksykologicznych dawek wielokrotnychprzypisywane są głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczą wpływu na narządyrozrodcze i narządy dodatkowe. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układnerwowy) obserwowano wyłącznie dla dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycjeu ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu.

Mutagenność

Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestandziałał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniachin vivo.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej

25 mg/dobę stosowanym u ludzi. Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu.

Rakotwórczość

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworówzwiązanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powoduwczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczegou myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnichi dużych dawkach (150 i 450 mg/kg mc./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcjąwątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniachklinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano też u samcówmyszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci orazgatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadnez zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon XL 10Polisorbat 80 Mannitol

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka:

Sacharoza

Guma arabska suszona rozpyłowo Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Opaglos 6000 (etanol bezwodny, szelak, wosk biały, wosk Carnauba)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3. Okres ważności

3 lata.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium/PVDC. Wielkości opakowań: 10, 15, 20, 30, 90, 100, 105 i 120 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie opakowania mogą znajdować się w obrocie.

6.6. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości