CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apra-swift, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejApra-swift, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejApra-swift, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Apra-swift, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg arypiprazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

1 mg aspartamu w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,

95,05 mg laktozy jednowodnej w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,0,0036 mg alkoholu benzylowego w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Apra-swift, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg arypiprazolu.Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

1,5 mg aspartamu w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,

142,58 mg laktozy jednowodnej w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,0,0054 mg alkoholu benzylowego w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Apra-swift, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 30 mg arypiprazolu.Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

3 mg aspartamu w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,

285,15 mg laktozy jednowodnej w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej,0,0108 mg alkoholu benzylowego w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej.

Apra-swift 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Okrągła, płaska, różowa, o średnicy 8,0 mm i oznaczona liczbą "10" na jednej stronie.

Apra-swift 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Okrągła, płaska, żółta, o średnicy 9,0 mm i oznaczona liczbą "15" na jednej stronie.

Apra-swift 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Okrągła, płaska, różowa, o średnicy 10,0 mm i oznaczona liczbą "30" na jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Apra-swift jest wskazana do leczenia schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej.

Apra-swift jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowym epizodommaniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają naleczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Apra-swift jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku 13 lati starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu Apra-swift to 10 lub 15 mg na dobę z dawkąpodtrzymującą 15 mg na dobę. Produkt leczniczy należy podawać raz na dobę o stałej porze,niezależnie od posiłków. Produkt leczniczy Apra-swift jest skuteczny w dawkach od 10 do 30 mg nadobę. Chociaż nie potwierdzono większej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg,jednak

u poszczególnych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa niemoże być większa niż 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecaną dawką początkową jest 15 mg arypiprazolu podawanego w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków jako monoterapia lub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może być korzystne zastosowanie większej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazolw monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie stosując ustaloną dawkę.Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie stanuklinicznego.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu Apra-swift, to 10 mg/dobę podawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno być rozpoczęte od dawki 2 mg przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. W przypadkach gdzie zwiększenie dawki jest właściwe, należy podawać kolejne dawki zwiększone jednorazowo o 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz punkt 5.1).

Apra-swift jest skuteczna w przedziale dawek od 10 do 30 mg/dobę. Nie wykazano większejskuteczności dla dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż poszczególni pacjenci mogą odnieśćkorzyść z zastosowania większych dawek.

Apra-swift nie jest zalecana do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wieku poniżej 15 lat,z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności(patrz punkty 4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej: zalecana dawka produktu Apra-swift to 10 mg/dobę, podawana w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków.

Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy konieczny do uzyskania kontroli objawów

i nie może przekraczać 12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności po zastosowaniu dawek dobowych większych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca 30 mg jest związana ze znacząco większą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, włączając zdarzenia związane z objawami pozapiramidowymi (ang. EPS), senność, zmęczenie oraz zwiększenie masy ciała (patrz punkt 4.8). Z tego powodu dawki większe niż 10 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach oraz z zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z arypiprazolem. Z tego powodu produkt Apra-swift nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwastosowania i skuteczności produktu Apra-swift u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, jednakże nie jest możliwe przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania aniskuteczności produktu leczniczego Apra-swift u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualnedane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób

z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Nie ma wystarczającychdanych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W tej grupiepacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie. Niemniej jednak, w grupie pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby najwyższą dawkę dobową 30 mg należy stosować ze szczególnąostrożnością (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku: skuteczność produktu Apra-swift w leczeniu schizofrenii i w zaburzeniu

afektywnywnym dwubiegunowym typu I nie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Jednak z powodu większej wrażliwości tych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, jeśli pozwalają na to okoliczności kliniczne (patrz punkt 4.4).

Płeć: nie ma konieczności modyfikacji dawek produktu leczniczego w zależności od płci (patrz punkt

5.2).

Palacze tytoniu: biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności modyfikacji dawek

u palaczy (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji:

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania środka o silnym działaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkę arypiprazolu (patrz punkt 4.5).

Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku równoczesnego podawania leków silnieindukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należyponownie zmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Apra-swift w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jestprzeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej powinna być umieszczona w jamie ustnej na języku, gdzie szybko będzie rozpuszczała się w ślinie. Może być przyjmowana z płynami lub bez. Usunięcie z jamy ustnej tabletki w stanie nie zmienionym jest trudne. Po otworzeniu blistra tabletka rozpuszczalna powinna być niezwłocznie przyjęta, ponieważ jest ona krucha. Tabletka może być również rozpuszczona w wodzie, powstałą zawiesinę należy wypić.

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej mogą być stosowane alternatywnie do tabletek Apra u pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu tabletek Apra (patrz także punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero pokilku dniach do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniami nastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Leczenie

przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem. Wyniki badania epidemiologicznego sugerowały, że u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym nie ma zwiększonego ryzyka samobójstwa pozastosowaniu arypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Dane dotyczącepopulacji dzieci i młodzieży są niewystarczające, aby ocenić to ryzyko u młodszych pacjentów(poniżej 18 lat), jednak istnieją dowody, że dla atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym dlaarypiprazolu, ryzyko samobójstwa utrzymuje się po pierwszych 4 tygodniach leczenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe: arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą

sercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tym postępującego lub złośliwego.

Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowozatorowej (VTE - ang. venous thromboembolism). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia produktem Apra- swift i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Zaburzenia przewodzenia: w badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowania wydłużenia

odstępu QT była porównywalna ze stwierdzoną w grupie. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.

Późne dyskinezy: w badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, zgłaszano w trakcie leczenia

arypiprazolem niezbyt częste przypadki wymagające interwencji dyskinez. Jeśli objawy przedmiotowelub podmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych produktem Apra-swift, należyrozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu. Objawy takie mogą czasowo nasilić się lubnawet wystąpić dopiero po odstawieniu produktu.

Inne objawy pozapiramidowe: w pediatrycznych badaniach klinicznych z zastosowaniem arypiprazolu

obserwowano akatyzję oraz parkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Apra-swift wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki oraz wprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (NMS): NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów,

które mogą wystąpić w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych.

W badaniach klinicznych, odnotowano rzadkie przypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem.Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi,częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawydodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza)oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże, obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej i rabdomiolizę, niekoniecznie związane z NMS. Jeśli wystąpiły wyżej wymienioneobjawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o NMS, bądź niewyjaśnionego pochodzeniawysoka gorączka, bez innych objawów NMS, należy przerwać leczenie każdym przeciwpsychotycznym produktem leczniczym, w tym także produktem Apra-swift.

Drgawki: w badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie

leczenia arypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawek lub, u których występują choroby wiążące się ze zwiększoną skłonnością do takich napadów.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją:

Zwiększona śmiertelność: w trzech badaniach kontrolowanych placebo (n= 938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat), u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonych arypiprazolem, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującąplacebo. Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu do1,7% w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane to większość zgonówwydawała się związana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagłe zgony) albo z chorobami infekcyjnymi (np. zapalenie płuc).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego: u pacjentów w tych samych badaniach odnotowano działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego (np. udar, przejściowe napadyniedokrwienia), w tym o przebiegu zakończonym zgonem (średnia wieku: 84 lata; zakres 78-88 lat). Ogólnie w tych badaniach 1,3% wszystkich pacjentów leczonych arypiprazolem zgłaszało działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie. W jednym z tych badań z zastosowaniem ustalonego dawkowania u pacjentów leczonych arypiprazolem występowała jednak istotna zależność odpowiedzi od dawki dla działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego.

Apra-swift nie jest wskazana w leczeniu psychoz związanych z demencją.

Upadki: Arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową

i czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów osłabionych, patrz punkt 4.2).

Hiperglikemia i cukrzyca: u pacjentów leczonych nietypowymi środkami przeciwpsychotycznymi,

w tym aripiprazolem, opisywano hiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką z kwasicą ketonową i śpiączką hiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponowaćpacjenta do wystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniach klinicznych z arypiprazolem nie było istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) ani nieprawidłowych wartości laboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładna ocena ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby na dokonanie

bezpośredniego porównania leczenia produktem leczniczym Apra-swift i innymi atypowymi lekamiprzeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym włączniez arypiprazolem, powinni być obserwowani czy nie występują u nich objawy przedmiotowei podmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.

Nadwrażliwość: tak jak w przypadku innych leków, po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpić

reakcje nadwrażliwości z objawami alergii (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała: obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym

dwubiegunowym zwiększenie masy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami,stosowaniem leków przeciwpsychotycznych o których wiadomo, że powodują zwiększenie masyciała, niewłaściwym stylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano zwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, to zwykle u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia tarczycy lub gruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodował klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych z udziałem młodzieży z epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowgo wykazano, że stosowanie arypiprazolu ma związek ze zwiększeniemmasy ciała po 4 tygodniach leczenia. U młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolować przyrost masy ciała. Jeśli przyrost masy ciała jest znaczący klinicznie należyrozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.8).

Dysfagia: zaburzenia kurczliwości mięśniówki przełyku i aspiracja są związane z leczeniem

przeciwpsychotycznym, w tym Aprą-swift. Arypiprazol i inne przeciwpsychotyczne substancje czynne należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu: u pacjentów przyjmujących arypiprazol, po wprowadzeniu

produktu do obrotu, notowano przypadki patologicznego uzależnienia od hazardu, niezależnie od tego, czy ci pacjenci w przeszłości uprawiali hazard, czy nie. Pacjenci, którzy w przeszłości byli uzależnieniod hazardu, mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego i należyich szczególnie uważnie monitorować (patrz punkt 4.8).

Pacjenci ze współistniejącym ADHD: pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz zespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu Apra-swift oraz stymulantów są bardzo ograniczone, dlatego teżnależy zachować wyjątkową ostrożność w razie podawania tych produktów jednocześnie.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Aspartam

Produkt Apra-swift 10 mg zawiera 1 mg aspartamu w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Produkt Apra-swift 15 mg zawiera 1,5 mg aspartamu w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Produkt Apra-swift 30 mg zawiera 3 mg aspartamu w każdej tabletce ulegającej rozpadowi w jamieustnej.

Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Jest torzadka choroba genetyczna, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jejnieprawidłowego wydalania.

Laktoza

Tabletki Apra zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Alkohol benzylowy

Produkt Apra-swift 10 mg zawiera 0,0036 mg alkoholu benzylowego w każdej tabletce ulegającejrozpadowi w jamie ustnej.

Produkt Apra-swift 15 mg zawiera 0,0054 mg alkoholu benzylowego w każdej tabletce ulegającejrozpadowi w jamie ustnej.

Produkt Apra-swift 30 mg zawiera 0,0108 mg alkoholu benzylowego w każdej tabletce ulegającejrozpadowi w jamie ustnej.

Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią powinny skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniemproduktu leczniczego, gdyż duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmiei powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną).

Pacjenci z chorobami wątroby lub nerek powinni skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniemproduktu leczniczego, gdyż duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmiei powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną).

Sód

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α1, arypiprazol może nasilaćdziałanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśliarypiprazol jest przyjmowany razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymina OUN, wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Apra-swift

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejszaszybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.

Arypiprazol jest metabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6 i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest konieczne stosowanie specjalnych dawek u palaczy tytoniu.

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmax dehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone o 32% i 47%. W wypadku jednoczesnego podawania chinidyny i produktu Apra-swift, należy zmniejszyć dawkę produktu Apra- swift o około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymów CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjach należy podobnie zredukować dawkę produktu lecznieczego.

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, a AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,

równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia arypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6. W przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4 z arypiprazolem, zakładane korzyści powinny przeważyć ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu z produktem Apra-swift, przepisaną dawkę produktu Apra-swift należy zmniejszyć o około połowę. Inne leki silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, mogą powodować podobne skutki jak ketokonazol, i w takich przypadkach należypodobnie zredukować dawkowanie.

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP 3A4, dawkę produktu Apra-swift należy zwiększyć dotakiej, jaką stosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie równoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu lub escitalopramu) lub CYP2D6 z produktem Apra-swift, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężeniaarypiprazolu.

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, średnie geometryczne Cmax i AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tych parametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadku dehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepiny zmniejszają się odpowiednio o 69% i 71% w stosunku do ich wartości podczas leczenia samym arypiprazolem.

Dlatego dawkę produktu Apra-swift należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z karbamazepiną. Można się spodziewać, że inne silne induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca) mogą działać podobnie i dlatego należy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4,należy zmniejszyć dawkę produktu Apra-swift do zalecanej.

Skojarzone stosowanie walproinianów lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnychistotnych klinicznie zmian stężenia arypiprazolu.

Zespół serotoninowy: obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących

arypiprazol, a możliwe objawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie w razie jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jak SSRI/SNRI (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny) lub leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

Możliwy wpływ produktu Apra-swift na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych dawki arypiprazolu 10-30 mg/dobę nie wywierały istotnego wpływu na metabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitroarypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2.Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji międzyproduktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy.

Kiedy arypiprazol był podawany z walproinianem, litem lub lamotryginą, nie stwierdzono klinicznieistotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednich kontrolowanych badań dotyczących działaniaarypiprazolu u kobiet w ciąży. Notowano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można byłoustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badań

przeprowadzonych na zwierzętach nie można wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu produktu leczniczego na płód (patrz punkt 5.3). Należy poradzić pacjentkom, aby poinformowały lekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdą w ciąże lub planują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi oraz budzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, ten produkt leczniczy nie może być stosowany w okresie ciąży, chyba że spodziewanekorzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym na arypiprazol) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia, które po porodzie mogą różnić się ciężkością oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do ludzkiego mleka. Lekarz powinien poradzić pacjentce, by nie karmiła piersią, jeżeli przyjmuje arypiprazol.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tak jak podczas stosowania innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, pacjent powinien zachować szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych, do czasu kiedy upewni się, że arypiprazol nie działa na niego niekorzystnie. U niektórych dzieci z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I częstość występowania senności oraz zmęczeniajest zwiększona (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach są akatyzja i nudności, każde występujące częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolem podawanym doustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane wystąpiły częściej (≥ 1/100) niż w przypadku placebo, bądź zostałyzakwalifikowane jako potencjalnie istotne działania niepożądane (*).

Częstość występowania wymieniona poniżej określono według następujących ustaleń: często (≥ 1/100do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Zaburzenia endokrynologiczne: Niezbyt często: hiperprolaktynemia Zaburzenia psychiczne

Często: niepokój, zwł. ruchowy, bezsenność, lękNiezbyt często: depresja*, hiperseksualnośćZaburzenia układu nerwowego

Często: zaburzenia pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, zawroty głowy, senność, uspokojenie, bóle głowy Zaburzenia oka

Często: nieostre widzenie

Niezbyt często: podwójne widzenie, światłowstręt (fotofobia)Częstość nieznana: napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych Zaburzenia serca

Niezbyt często: tachykardia* Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: ortostatyczne spadki ciśnienia krwi* Zaburzenia żołądka i jelit

Często: niestrawność, wymioty, nudności, zaparcia, zwiększone wydzielanie ślinyZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: zmęczenie

Opis wybranych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS): Schizofrenia - w długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonych arypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystonia i dyskineza, niż u pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19% dla pacjentów leczonych arypiprazolem i 13,1% dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 14,8% dla pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,1% dlapacjentów otrzymujących olanzapinę.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I - w 12- tygodniowym kontrolowanym badaniu przypadki EPS stwierdzono u 23,5% pacjentów leczonych arypiprazolem i 53,3% pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowym badaniu przypadki EPS stwierdzono u 26,6% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6% u pacjentów leczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu w leczeniu podtrzymującym przypadki EPS wystąpiły u 18,2% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 15,7% pacjentów otrzymujących placebo.

Hiperprolaktyniemia:

W badaniach klinicznych dotyczących zatwierdzonego wskazania (wskazań) oraz na podstawie danych po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazano, że arypiprazol powoduje zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w stosunku do stężenia wyjściowego (punkt 5.1).

Akatyzja: W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi występowały u 12,1% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji występowały u 6,2% w grupie arypiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogą występować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą pojawić się pozastosowaniu małych dawek, występują częściej i o większej ciężkości podczas stosowania lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji w dużych mocach i większych dawkach. Obserwowanozwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych.

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych (patrz punkt 5.1), nie wykazały medycznie istotnych różnic. Ogólnie przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u 3,5% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Inne zaobserwowane działania niepożądane

Do działań niepożądanych leczenia przeciwpsychotycznego, i również notowanych podczas leczenia arypiprazolem, należą złośliwy zespół neuroleptyczny, późne dyskinezy, napady drgawek, działania

niepożądane dotyczące krążenia mózgowego i zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z demencją, hiperglikemia i cukrzyca (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (13-17 lat) chorych na schizofrenię, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częścieju nastolatków otrzymujących arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niżplacebo): senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10), orazsuchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne były zgłaszane często(≥ 1/100, do < 1/10).

Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu otwartym, był podobny do obserwowanegow badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo.

W zebranej populacji nastolatków (13-17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadkimałego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (<3 ng/ml) i 48,3% chłopców(<2 ng/ml).

W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazolu od 5 do 30 mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małych stężeńprolaktyny w surowicy u pacjentek (< 3 ng/ml) i u pacjentów (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio25,6% i 45,0%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat

i starszej

Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następującychdziałań niepożądanych: senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%) i zmęczenie (11,8%) były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10); natomiast ból w górnej części brzucha, zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni oraz dyskineza były zgłaszane często (≥ 1/100 do < 1/10).

Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek z zastosowaną dawką: zaburzenia pozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg 28,8%,dla placebo 1,7%) i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1%, dla dawki 30mg 20,3%, dla placebo 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12. oraz 30. tygodniu leczenia wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo 0,2 kg oraz 2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentówz zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym niż u pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (10-17 lat), leczonychdo 30 tygodni, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% dziewcząt (< 3 ng/ml) i 53,3% chłopców (< 2 ng/ml).

Obserwacje po wprowadzeniu do obrotu

Następujące działania niepożądane zgłaszano w okresie obserwacji bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania tych działań jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne, (np. reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy w tym obrzmienie języka, obrzęk

języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywka)

Zaburzenia endokrynologiczne: hiperglikemia, cukrzyca, kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy, śpiączka cukrzycowa

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, anoreksja, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne: agresja, nadmierne pobudzenie, nerwowość, patologiczne uzależnienie od hazardu, próby

samobójcze, myśli samobójcze i dokonane samobójstwa(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mowy, złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. NMS), drgawki typu grand mal, zespół serotoninowy

Zaburzenia serca: wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu, nagła niewyjaśniona śmierć, zatrzymanie akcji serca,

torsades de pointes, bradykardia

Zaburzenia naczyniowe: omdlenia, nadciśnienie, żylna choroba zakrzepowozatorowa (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia:

skurcz części ustnej gardła, skurcz krtani, zachłystowe

zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki, dysfagia, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, dyskomfort w obrębie żołądka, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby, żółtaczka, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej

(AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), gammaglutamylotransferazy (GGTP), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, reakcje fotoalergiczne, łysienie, nadmierne pocenie się

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

tkanki łącznej:

rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych

(rabdomioliza), bóle mięśniowe, sztywność

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: noworodkowy zespół odstawienny (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: priapizm

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania:

zaburzenia regulacji temperatury ciała (np. hipotermia,

gorączka), bóle w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy

Badania diagnostyczne: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, wahania stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadkowe bądź zamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu przez dorosłych pacjentów o szacowanej dawce do 1260 mg niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowych i przedmiotowych należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, przyspieszona czynność serca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowanie samego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci, bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawówpodmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawypozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W wypadku przedawkowania produktu leczniczego stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniu drożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć pod uwagę możliwość działania wielu produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisu elektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Wiedząc lubpodejrzewając przedawkowanie arypiprazolu należy objąć ścisłą kontrolą pacjenta i obserwować godo czasu poprawy jego stanu.

Aktywny węgiel (50 g), podany w godzinę po zażyciu arypiprazolu, obniża Cmax arypiprazolu o około 41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Chociaż brak informacji dotyczących wpływu hemodializ w leczeniu przedawkowania arypiprazolu,to jednak istnieje małe prawdopodobieństwo, że hemodializy będą użyteczne w takich przypadkach, ze względu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym w stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznym w stosunku do receptora serotoninowego 5HT2a. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnego

powinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innych właściwości klinicznych arypiprazolu.

Arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowympowoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (trwających od 4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo,z udziałem 1228 dorosłych chorych na schizofrenię, u których stwierdzano objawy pozytywne lubnegatywne, wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawówpsychotycznych niż placebo.

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczeniau tych dorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na lek.W badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało sięutrzymać dobrą reakcję na lek, w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% ihaloperydol 73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem(43%) niż haloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne miernikiskuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują naistotną przewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, stwierdzono w wyniku leczenia arypiprazolem większe zmniejszenie częstości nawrotów, 34% w grupie leczonych arypiprazolem i 57% w grupie otrzymującej placebo.

Przyrost masy ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną i z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, udział wzięło 314 dorosłych chorych na schizofrenię. Pierwotnym celem była ocena przyrostu masy ciała. Znacząco mniej pacjentów wykazało zwiększenie masy ciała o ≥ 7% wobec pomiaru wyjściowego (tzn. przyrost masy ciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) w grupie leczonycharypiprazolem (N = 18 lub 13% pacjentów, których wyniki poddawano analizie), w porównaniuz grupą otrzymujących olanzapinę (N = 45 lub 33% pacjentów, których wyniki poddawano analizie).

Stężenia lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badańklinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolucałkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

- Cholesterol całkowity: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (< 5,18 mmol/l) do wysokiego (≥ 6,22 mmol/l) wynosiła 2,5% dla arypiprazolu i 2,8% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,15 mmol/l (95% CI (przedział ufności): 0,182, -0,115) dla arypiprazolu i -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) dla placebo. - Triglicerydy na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (< 1,69 mmol/l) do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l) wynosiła 7,4% dla arypiprazolu i 7,0% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046) dla arypiprazolu i -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) dla placebo.

- Cholesterol HDL: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego (≥ 1,04 mmol/l) do niskiego (< 1,04 mmol/l) wynosiła 11,4% dla arypiprazolu i 12,5% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017)dla arypiprazolu i -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) dla placebo.

- Cholesterol LDL na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(< 2,59 mmol/l) do wysokiego (≥ 4,14 mmol/l) wynosiła 0,6% dla arypiprazolu i 0,7% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047)dla arypiprazolu i -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) dla placebo.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu IW dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez szybkiej zmiany fazy (przebieg typu rapid-cycling).

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawkiw monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol był skuteczniejszyniż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu badaniaporównywalny z litem lub haloperydolem. W 12. tygodniu arypiprazol powodował także remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bezobjawów psychotycznych, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jako dodatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym niż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu które zostało przedłużono o 74 tygodnie,u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w czasie fazy stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, u pacjentów z obecnym epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzy osiągnęli trwałą remisję (w skali oceny manii Younga Y-MRS oraz w skali oceny depresji Montgomery-Asberg MADRS całkowita liczba punktów ≤ 12) w trakcie stosowania arypiprazolu (w dawce od 10 mg/dobę do 30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, połączenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46% i w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), ale niewykazało przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji. Skojarzenie z arypiprazolemwykazało przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny, skali ogólnegowrażenia klinicznego (ang. CGI-BP) nasilenia choroby (mania).

W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próby otwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego brakuodpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocąskojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju.

Pacjenci stabilni byli następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samegostabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. W fazierandomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol +walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian.

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapiiskojarzonej były następujące: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol +walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastoletnich pacjentów chorych na schizofrenię (13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne, wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.

W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku pomiędzy 15 a 17 lat, stanowiącej 74% całejwłączonej populacji, w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego na zasadzie próbyotwartej, obserwowano utrzymywanie się działania.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat), którzy spełnili kryteria diagnostyczne według DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów oraz wyjściowo mieli wynik ≥ 20 w skali manii według Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD.

Arypiprazol wykazał przewagę w stosunku do placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej w 4. oraz 12. tygodniu jako wynik całościowy wg Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu dopacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Zapobieganienawrotom nie zostało określone.

Tabela 1: Średnia poprawa wartości wyjściowej wyniku w skali YMRS z uwzględnieniem współistnienia zaburzeń psychicznych

Współistnienie Tydzień Tydzień ADHD Tydzień Tydzieńzaburzeń psychicznych 4. 12. 4. 12. Arypiprazol 10 mg 14,9 15,1 Arypiprazol 10 mg (n=44) 15,2 15,6 (n=48)

Arypiprazol 30 mg 16,7 16,9 Arypiprazol 30 mg (n=48) 15,9 16,7(n=51)

Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,0Bez współistnienia Tydzień Tydzień Bez ADHD Tydzień Tydzieńzaburzeń psychicznych 4. 12. 4. 12.Arypiprazol 10 mg 12,8 15,9 Arypiprazol 10 mg (n=37) 12,7 15,7(n=27)

Arypiprazol 30 mg 15,3 14,7 Arypiprazol 30 mg (n=30) 14,6 13,4(n=25)

Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0a n=51 w Tygodniu 4. b n=46 w Tygodniu 4.

Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, wśród pacjentówotrzymujących dawkę 30 mg, były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy(23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniach z użyciem placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugim stałą

dawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę)] oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę, a następnie zwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do czasu osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale), jednakże nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni.W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (< 2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio, 27/46 (58,7%) i 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupieplacebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo.Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenciz trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, bądź też otrzymywali placebo przezkolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. były następujące:35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie w fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6%.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w schemacie leczenia w grupach z użyciem stałej dawki zależnej od masy ciała od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawki początkowej wynoszącej 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 7 do 17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8 tygodniu leczenia, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy odnotowanej u pacjentówotrzymujących placebo i zmiany wynoszącej 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29) oceniano również w przypadku podawania zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową wynoszącą 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniu w Korei Południowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci w wieku od 6 do 18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10 tygodniu w porównaniu dopoprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnejchorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu

schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (stosowanie u dzieci i młodzieży,patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Arypiprazol w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważny wobecarypiprazolu w postaci tabletek powlekanych z podobnym stopniem wchłaniania. Arypiprazolw postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowany alternatywnie doarypiprazolu w postaci tabletek powlekanych.

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin po podaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględna dostępność po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi 87%. Spożywanie posiłków o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest rozmieszczany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazol i dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzema głównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu,a N-dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą sięw krążeniu ogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit,dehydroarypiprazol, stanowi około 40% AUC arypiprazolu w osoczu.

Wydalanie

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób

o podwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio27% i 60% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1% niezmienionegoarypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18% z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci w wieku od 10 do 17 lat była podobna do farmakokinetyki u dorosłych, po korekcie różnic w masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłymwieku a młodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowych mężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu i rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu, zależnych od rasy lub palenia tytoniu.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobnau osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego, przeprowadzone u osób z różnego stopnia marskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątroby wpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięło udział tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą do wyciągnięcia wniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, nie ujawniają występowaniaszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie gdy dawki lub stopień narażenia wyraźnie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że działanie takie jest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują: zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub) obumieraniekomórek miąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu, w dawce od 20 do 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) i zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących produkt leczniczy w dawce 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworówu samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanejdawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki produktu leczniczego od 25 do 125 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m2 pc). Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt, nie ma też dowodów neurotoksyczności i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależneod dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości, oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,

którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików,którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi. Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10 mg i 30 mg

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna

Aspartam (E 951) Magnezu stearynian

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Aromat waniliowy: maltodekstryna, guma arabska (E 414), glikol propylenowy (E 1520), alkohol benzylowy (E 1519)

tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna

Aspartam (E 951) Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty (E 172)

Aromat waniliowy: maltodekstryna, guma arabska (E 414), glikol propylenowy (E 1520), alkohol benzylowy (E 1519)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Apra-swift, 10 mg i Apra-swift, 15 mg:

Pudełka tekturowe zawierające 7, 14, 28, 56 i 84 tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejw blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Apra-swift, 30 mg:

Pudełka tekturowe zawierające 7, 14 i 28 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w blistrachOPA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposóbzgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A05-152 Czosnów

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA (Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Apra-swift, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej: Pozwolenie nr 22599 Apra-swift, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej: Pozwolenie nr 22600Apra-swift, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej: Pozwolenie nr 22601

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DOOBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07 sierpnia 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO