CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aripiprazole Symphar, 15 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 15 mg arypiprazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 97,47 mg laktozy jednowodnej w tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki

Tabletki są żółte, okrągłe oraz lekko wypukłe.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Arypiprazol jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej.

Arypiprazol jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym dociężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowymepizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzyodpowiadają na leczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Aripiprazole Symphar jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanymdo ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku13 lat i starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa arypiprazolu to 10 lub 15 mg na dobę z dawkąpodtrzymującą 15 mg na dobę. Produkt leczniczy należy podawać raz na dobę o stałej porze,niezależnie od posiłków. Arypiprazol jest skuteczny w dawkach od 10 do 30 mg na dobę. Chociaż niepotwierdzono większej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg, jednak uposzczególnych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie możebyć większa niż 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowa to15 mg produktu leczniczego Aripiprazole Symphar podawana w schemacie raz na dobę, niezależnieod posiłków w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentówkorzystne może być zastosowanie większej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być większaniż 30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazol

PL/H/0396/003/IA/008 1

w monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie ustaloną dawką. Dostosowaniedawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie oceny stanu klinicznego.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka arypiprazolu to 10 mg na dobępodawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno być rozpoczęte oddawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego, 1 mg/ml od innego wytwórcy) przez2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowejwynoszącej 10 mg. W przypadkach gdzie zwiększenie dawki jest właściwe, należy podawać kolejnedawki zwiększone jednorazowo o 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrzpunkt 5.1). Arypiprazol jest skuteczny w przedziale dawek od 10 do 30 mg na dobę. Nie wykazanowiększej skuteczności dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż poszczególni pacjenci mogąodnieść korzyść z zastosowania większych dawek.

Aripiprazole Symphar nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wieku poniżej 15lat, z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności(patrz punkty 4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lati starszej: zalecana dawka arypiprazolu to 10 mg na dobę, podawana w schemacie raz na dobę,niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaciroztworu doustnego, 1 mg/ml od innego wytwórcy) przez 2 dni, stopniowo zwiększyć do 5 mg przezkolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Czas trwania leczeniapowinien być możliwie najkrótszy, konieczny do uzyskania kontroli objawów i nie może przekraczać12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności leczenia po zastosowaniu dawek dobowychwiększych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca 30 mg jest związana ze znacząco większączęstością występowania istotnych działań niepożądanych, włączając zdarzenia związane z objawamipozapiramidowymi (ang. extrapyramidal symptoms, EPS), senność, zmęczenie oraz zwiększenie masyciała (patrz punkt 4.8). Z tego powodu dawki większe niż 10 mg na dobę należy stosować tylkow wyjątkowych przypadkach oraz z zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej (patrz punkty 4.4, 4.8i 5.1). Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanychzwiązanych z arypiprazolem. Z tego powodu Aripiprazole Symphar nie jest zalecany do stosowaniau pacjentów w wieku poniżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwastosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aripiprazole Symphar u dzieci i młodzieżyw wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczącychdawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania aniskuteczności produktu leczniczego Aripiprazole Symphar u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniulekkim do umiarkowanego. Nie ma wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalaćdawkowanie. Niemniej jednak, w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,najwyższą dawkę dobową 30 mg należy stosować ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność produktu leczniczego Aripiprazole Symphar w leczeniu schizofrenii i w zaburzeniuafektywnym dwubiegunowym typu I nie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

PL/H/0396/003/IA/008 2

Jednak z powodu większej wrażliwości tych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszejdawki początkowej, jeśli pozwalają na to okoliczności kliniczne (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Osoby palące tytoń

Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności dostosowania dawki u osób palącychtytoń (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania środka o silnymdziałaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniujednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkęarypiprazolu (patrz punkt 4.5).

Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku równoczesnego podawania leków silnieindukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należyzmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Aripiprazole Symphar jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej lub roztwór doustny (dostępne od innego wytwórcy)mogą być stosowane alternatywnie do tabletek Aripiprazole Symphar u pacjentów, którzy majątrudności w połykaniu tabletek Aripiprazole Symphar (patrz także punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero pokilku dniach do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Próby samobójcze

Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniaminastroju, w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego, w tym też leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem.Wyniki badania epidemiologicznego sugerowały, że u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lubzaburzeniem afektywnym dwubiegunowym nie ma zwiększonego ryzyka samobójstwa pozastosowaniu arypiprazolu w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Dane dotyczącepopulacji dzieci i młodzieży są niewystarczające, aby ocenić to ryzyko u młodszych pacjentów(poniżej 18 roku życia), jednak istnieją dowody, że dla atypowych leków przeciwpsychotycznych,w tym dla arypiprazolu, ryzyko samobójstwa występuje nadal po pierwszych 4 tygodniach leczenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśniasercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzeniaprzewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie,zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi) lub u pacjentów

PL/H/0396/003/IA/008 3

z nadciśnieniem, w tym postępującym lub złośliwym. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznychobserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - ŻChZZ (ang. venousthromboembolism, VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi częstowystępują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzykaŻChZZ przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolem i wdrożyć odpowiednie środkizapobiegawcze.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych z zastosowaniem arypiprazolu, częstość występowania wydłużenia odstępuQT była porównywalna ze stwierdzaną w grupie placebo. Tak jak w przypadku innych lekówprzeciwpsychotycznych, arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępuQT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.8).

Późne dyskinezy

W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, w trakcie leczenia arypiprazolem zgłaszanoniezbyt częste przypadki dyskinez wymagające interwencji. Jeśli objawy przedmiotowe lubpodmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych arypiprazolem, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogączasowo nasilić się lub wystąpić nawet dopiero po odstawieniu produktu leczniczego.

Inne objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych prowadzonych na dzieciach, którym podawano arypiprazol, obserwowanoakatyzję oraz parkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawyprzedmiotowe i podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszeniedawki oraz wprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)

NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związkuz podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, odnotowano rzadkieprzypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są: bardzo wysokagorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznegoukładu nerwowego (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się orazzaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże,obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę, niekonieczniezwiązane z NMS. Jeśli wystąpiły wyżej wymienione objawy podmiotowe lub przedmiotoweświadczące o NMS, bądź niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka, bez innych objawów NMS,należy przerwać leczenie wszystkimi przeciwpsychotycznymi substancjami czynnymi, w tym takżearypiprazolem.

Drgawki

W badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie leczeniaarypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów,u których w przeszłości występowały napady drgawek lub u których występują choroby wiążące się zezwiększoną skłonnością do takich napadów (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Zwiększona śmiertelność

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat),u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonycharypiprazolem, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

PL/H/0396/003/IA/008 4

Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu do 1,7%w grupie placebo. Chociaż przyczyny tych zgonów były zróżnicowane, to większość wydawała sięzwiązana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagłe zgony), albo z chorobamiinfekcyjnymi (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego

W tych samych badaniach odnotowano wystąpienie działań niepożądanych dotyczących krążeniamózgowego (np. udar, przejściowe napady niedokrwienia), w tym o przebiegu zakończonym zgonem(średnia wieku: 84 lata; zakres 78-88 lat). Ogólnie 1,3% wszystkich pacjentów leczonycharypiprazolem w tych badaniach zgłaszało działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego,w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie.Jednak w jednym z tych badań z zastosowaniem ustalonego dawkowania, u pacjentów leczonycharypiprazolem występowała istotna zależność odpowiedzi od dawki dla działań niepożądanychdotyczących krążenia mózgowego (patrz punkt 4.8). Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniupsychoz związanych z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem, opisywanohiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką, z kwasicą ketonową i śpiączkąhiperosmotyczną lub zakończoną zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjentado wystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniachklinicznych z arypiprazolem nie odnotowano istotnych różnic w częstości występowania działańniepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) ani nieprawidłowych wartościlaboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładna ocena ryzykawystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby na dokonaniebezpośredniego porównania leczenia arypiprazolem i innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, włączniez arypiprazolem, powinni być obserwowani, czy nie występują u nich objawy podmiotowei przedmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmiernyapetyt i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni byćregularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpićreakcje nadwrażliwości z objawami uczulenia (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała

Obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym zwiększeniemasy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami, stosowaniem lekówprzeciwpsychotycznych, o których wiadomo, że powodują zwiększenie masy ciała, niewłaściwymstylem życia, i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu arypiprazolu do obrotuobserwowano zwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, tozwykle u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca, zaburzenia tarczycy lubgruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol nie powodował klinicznieistotnego zwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych z udziałemmłodzieży z epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazano, żestosowanie arypiprazolu ma związek ze zwiększeniem masy ciała po 4 tygodniach leczenia.U młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolować przyrost masy ciała.Jeśli przyrost masy ciała jest znaczący klinicznie, należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt

4.8).

Dysfagia

PL/H/0396/003/IA/008 5

Z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym arypiprazolu, wiąże się spowolnieniemotoryki przełyku i ryzyko aspiracji. Arypiprazol i inne substancje czynne o działaniuprzeciwpsychotycznym należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowegozapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu

U pacjentów przyjmujących arypiprazol, po wprowadzeniu go do obrotu, notowano przypadkipatologicznego uzależnienia od hazardu, niezależnie od tego, czy pacjenci ci w przeszłości uprawialihazard, czy nie. Pacjenci, którzy w przeszłości byli uzależnieni od hazardu mogą być narażeni nawiększe ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego i należy ich szczególnie monitorować(patrz punkt 4.8).

Upadki

Arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchowąi czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentówz grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np. u pacjentóww podeszłym wieku lub pacjentów osłabionych, patrz punkt 4.2).

Pacjenci ze współistniejącym ADHD

Pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I orazzespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania arypiprazolu orazstymulantów są bardzo ograniczone; dlatego też należy zachować wyjątkową ostrożność w raziepodawania tych produktów leczniczych jednocześnie.

Laktoza jednowodna

Tabletki Aripiprazole Symphar zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien byćstosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α1, arypiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśliarypiprazol jest przyjmowany razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymina OUN, wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na arypiprazol

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejszaszybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.

Arypiprazol jest metabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy takie jak CYP2D6i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest koniecznestosowanie specjalnych dawek u osób palących tytoń.

Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmax

PL/H/0396/003/IA/008 6

dehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone odpowiednio o 32% i 47%.W wypadku jednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu należy zmniejszyć dawkęarypiprazolu o około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymówCYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjachnależy podobnie zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.

Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4(ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, a AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężeniaarypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6.

W przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4 zarypiprazolem, zakładane korzyści powinny przeważyć potencjalne ryzyko dla pacjenta. W przypadkujednoczesnego stosowania ketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolu należyzmniejszyć o około połowę. Inne produkty lecznicze silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jakitrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, mogą powodować podobne skutki jak ketokonazoli w takich przypadkach należy podobnie zmniejszyć dawkowanie.

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy zwiększyć do tej, jakąstosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie równoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu lub escitalopramu)lub CYP2D6 z arypiprazolem, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężenia arypiprazolu.

Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, średnia geometryczna Cmaxi AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tychparametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadkudehydroarypiprazolu średnie geometryczne Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepinyzmniejszają się odpowiednio o 69% i 71%, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samymarypiprazolem.

Dlatego dawkę arypiprazolu należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z karbamazepiną. Możnasię spodziewać, że inne silne induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina,fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca) mogą działać podobnie i dlategonależy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4, należyzmniejszyć dawkę arypiprazolu do zalecanej.

Walproinian i lit

Skojarzone stosowanie walproinianów lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało istotnychklinicznie zmian stężenia arypiprazolu.

Zespół serotoninowy

Obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliweobjawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie w raziejednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jak SSRI/SNRI (selektywneinhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnego serotoninyi noradrenaliny) lub leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

Możliwy wpływ arypiprazolu na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych, dawki arypiprazolu 10-30 mg na dobę nie wywierały istotnego wpływuna metabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9(warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitro,arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2.

PL/H/0396/003/IA/008 7

Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy.

Nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu ani lamotryginy wprzypadku gdy arypiprazol podawany był z walproinianem, litem lub lamotryginą.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednio kontrolowanych badań dotyczących wpływuarypiprazolu stosowanego w okresie ciąży. Odnotowano występowanie wad wrodzonych, jednak niemożna było ustalić ich związku przyczynowego ze stosowaniem arypiprazolu.

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach nie można wykluczyć toksycznegowpływu produktu leczniczego na płód (patrz punkt 5.3). Należy poradzić pacjentkom, abypoinformowały lekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdą w ciążę lub planują zajściew ciążę. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi oraz budzącewątpliwości wyniki badań na zwierzętach, ten produkt leczniczy nie może być stosowany w okresieciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.

Noworodki, które były narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym na arypiprazol)w czasie trzeciego trymestru ciąży, są w grupie zagrożonej wystąpieniem działań niepożądanych,w tym zaburzeń pozapiramidowych i (lub) objawami odstawienia po porodzie. Zaburzenia te mogąróżnić się ciężkością oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżonenapięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane ze ssaniem.W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do mleka ludzkiego. Lekarz powinien poradzić pacjentce, by nie karmiła piersią, jeżeli przyjmuje arypiprazol.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, pacjent powinien zachowaćszczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów, do czasu kiedy upewni się, żearypiprazol nie działa na niego niekorzystnie. U niektórych dzieci z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I częstość występowania senności oraz zmęczenia jest zwiększona (patrz punkt

4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach są akatyzjai nudności, każde występujące częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolem podawanymdoustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanianiepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

PL/H/0396/003/IA/008 8

Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu,ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działańniepożądanych określono jako „nieznana”.

Często Niezbyt często Nieznana

Zaburzenia krwi Leukopeniai układu chłonnego Neutropenia Trombocytopenia

Zaburzenia układu Reakcje uczuleniowe (np. reakcjaimmunologicznego anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy obejmujący obrzęk

języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywkę)

Zaburzenia Hiperprolaktynemia Cukrzycowa śpiączkaendokrynologiczne hiperosmolarna Kwasica ketonowa

Zaburzenia Cukrzyca Hiperglikemia Hiponatremiametabolizmu Anoreksjai odżywiania Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała

Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja Próby samobójcze, myśli samobójcze Lęk Hiperseksualność i dokonane samobójstwa (patrz punkt Niepokój, zwłaszcza 4.4)

ruchowy Patologiczne uzależnienie od hazardu

Agresja

Nadmierne pobudzenie Nerwowość

Zaburzenia układu Akatyzja Późne dyskinezy

nerwowego Zaburzenia Dystonia

pozapiramidowe

Drżenie

Bóle głowy

Sedacja

Senność

Zawroty głowy

Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Podwójne widzenie

Światłowstręt

(fotofobia)

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

NMS)

Drgawki typu grand mal

Zespół serotoninowy

Zaburzenia mowy

Napad przymusowego patrzenia z

rotacją gałek ocznych

Zaburzenia serca Tachykardia Nagły niewyjaśniony zgon

Torsade de pointes

Wydłużenie odstępu QT Arytmie komorowe Zatrzymanie akcji serca

BradykardiaZaburzenia naczyniowe Hipotensja Choroba zakrzepowo-zatorowa żył ortostatyczna (w tym zator płucny i zakrzepica żył

głębokich)

Nadciśnienie tętnicze Omdlenia

Zaburzenia układu Czkawka Zachłystowe zapalenie płucoddechowego, klatki Skurcz krtani

piersiowej i śródpiersia Skurcz części ustnej gardła

PL/H/0396/003/IA/008 9

Zaburzenia żołądka

i jelit

Zaparcia

Niestrawność

Nudności

Nadmierne

wydzielanie śliny

Wymioty

Zapalenie trzustki

Dysfagia

Biegunka

Dyskomfort w jamie brzusznej

Dyskomfort w obrębie żołądka

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Niewydolność wątroby

Zapalenie wątroby

Żółtaczka

Zwiększona aktywność

aminotransferazy alaninowej (AlAT)

Zwiększenie aminotransferazy

asparaginianowej (AspAT)

Zwiększenie

gammaglutamylotransferazy (GGTP)

Zwiększenie aktywności fosfatazy

alkalicznej

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Wysypka

Reakcja fotoalergiczna

Łysienie

Nadmierne pocenie się

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Rozpad mięśni poprzecznie

prążkowanych (rabdomioliza)

Bóle mięśniowe

Sztywność

Nietrzymanie moczu

Zatrzymanie moczu

Ciąża, połóg i okres

okołoporodowy

Zespół abstynencyjny u noworodków

(patrz punkt 4.6)

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Priapizm

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Zmęczenie Zaburzenia regulacji temperatury

(np. hipotermia, gorączka)

Ból w klatce piersiowej

Obrzęk obwodowy

Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia glukozy we

krwi

Zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny

Wahania stężenia glukozy we krwiZwiększona aktywność fosfokinazykreatynowej

Opis wybranych działań niepożądanych

Objawy pozapiramidowe (ang. extrapyramidal symptoms, EPS)

Schizofrenia:

W długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonych arypiprazolemogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystonia i dyskineza, niż upacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowym badaniu zkontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19% dla pacjentów leczonych arypiprazolem i13,1% dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym

26-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 14,8% dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 15,1% dla pacjentów otrzymujących olanzapinę.

PL/H/0396/003/IA/008 10

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I:W 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu przypadki EPS stwierdzano u 23,5% pacjentówleczonych arypiprazolem i 53,3% pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowymbadaniu ilość przypadków EPS stwierdzano u 26,6% pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6%u pacjentów leczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniuw leczeniu podtrzymującym, przypadki EPS wystąpiły u 18,2% pacjentów leczonych arypiprazolemi 15,7% pacjentów otrzymujących placebo.

Akatyzja

W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi występowały u 12,1% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2% pacjentówotrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji występowały u 6,2%pacjentów w grupie arypiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogąwystępować u wrażliwych pacjentów podczas pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystoniinależą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem,trudności z oddychaniem i (lub) wysunięcie języka. Chociaż objawy te mogą pojawiać się pozastosowaniu małych dawek, występują częściej i są o cięższym przebiegu podczas stosowania lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji w dużych mocach i większych dawkach. Obserwowanozwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych.

Prolaktyna

Podczas badań klinicznych w zakresie zarejestrowanych wskazań i po wprowadzeniu produktuleczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących arypiprazol obserwowano zarówno zwiększenie, jaki zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do pomiarów początkowych (punkt 5.1).

Parametry laboratoryjne

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne klinicznie zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych (patrzpunkt 5.1), nie wykazały medycznie istotnych różnic. Zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazykreatynowej), ogólnie przejściowe i bezobjawowe, obserwowano u 3,5% pacjentów leczonycharypiprazolem w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (13-17lat) chorych na schizofrenię, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne dowystępujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częścieju nastolatków otrzymujących arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niż uprzyjmujących placebo):

− bardzo często (≥1/10): senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe;− często (≥1/100 do <1/10): suchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne.

Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu otwartym był podobny do obserwowanegow badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo.

W populacji nastolatków (13-17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadki niskiegostężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (<3 ng/ml) i 48,3% chłopców(<2 ng/ml). W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazoluod 5 do 30 mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania niskich stężeńprolaktyny w surowicy u pacjentek (<3 ng/ml) i u pacjentów płci męskiej (<2 ng/ml) wynosiłaodpowiednio 25,6% i 45,0%.

PL/H/0396/003/IA/008 11

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej

Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następującychdziałań niepożądanych:

zgłaszane bardzo często (≥1/10) - senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja(16,0%) i zmęczenie (11,8%)

zgłaszane często (≥1/100, <1/10) - ból w górnej części brzucha, zwiększenie częstości akcji serca,zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni oraz dyskineza.

Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek z zastosowaną dawką: zaburzeniapozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg 28,8%,dla placebo 1,7%) i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1%, dla dawki30 mg 20,3%, dla placebo 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12.oraz 30. tygodniu leczenia wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo0,2 kg oraz 2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym niż u pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (10-17 lat), leczonychdo 30 tygodni, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% dziewcząt(<3 ng/ml) i 53,3% chłopców (<2 ng/ml).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadkowebądź zamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu przez dorosłych pacjentów w szacowanejdawce do 1260 mg niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawówpodmiotowych i przedmiotowych należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność,przyspieszona czynność serca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszanoprzypadkowe przedawkowanie samego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci bez zgonów. Dopotencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowych i przedmiotowych należały: senność,przejściowa utrata świadomości i objawy pozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W wypadku przedawkowania produktu leczniczego stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające nautrzymaniu drożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należywziąć pod uwagę możliwość działania wielu produktów leczniczych. Z tego względu należyniezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowaniezapisu elektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Wiedząc lub

PL/H/0396/003/IA/008 12

podejrzewając przedawkowanie arypiprazolu, należy objąć ścisłą kontrolą pacjenta i obserwować go do czasu poprawy jego stanu.

Węgiel aktywny (50 g) podany w godzinę po zażyciu arypiprazolu, obniża Cmax arypiprazolu o około41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Hemodializa

Chociaż brak informacji dotyczących wpływu hemodializ w leczeniu przedawkowania arypiprazolu,to jednak prawdopodobieństwo, by hemodializa była użyteczna w takich przypadkach, jest małe zewzględu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12.

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznymw stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznymw stosunku do receptora serotoninowego 5HT2a. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazanona zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne nazwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazujesilne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a orazumiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7,a także adrenergicznych α-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowanepowinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnegopowinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypyreceptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innychwłaściwości klinicznych arypiprazolu.

Arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowympowoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptoraD2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowej tomografiiemisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo z udziałem 1228dorosłych chorych na schizofrenię, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne,wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niżplacebo.

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczeniau tych dorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na produkt leczniczy.W badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało sięutrzymać dobrą reakcję na produkt leczniczy przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach(arypiprazol 77% i haloperydol 73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonycharypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jakowtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg,wskazują na istotną przewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono w wyniku leczenia arypiprazolem większe

PL/H/0396/003/IA/008 13

zmniejszenie częstości nawrotów, 34% w grupie leczonych arypiprazolem i 57% w grupieotrzymującej placebo.

Zwiększenie masy ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego zwiększeniamasy ciała. W trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapinąi wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, udział wzięło 314dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Pierwotnym celem była ocena przyrostu masy ciała. Znaczącomniej pacjentów wykazało zwiększenie masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego (tzn. przyrostmasy ciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) w grupieleczonych arypiprazolem (n = 18, czyli 13% pacjentów, których wyniki poddano analizie),w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (n = 45, czyli 33% pacjentów, których wyniki poddanoanalizie).

Stężenia lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badańklinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolucałkowitego, trójglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

− Cholesterol całkowity: częstość występowania zmian w stężeniach od wartości prawidłowej (<5,18 mmol/l) do wysokiej (≥6,22 mmol/l) wynosiła 2,5% dla arypiprazolu i 2,8% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,15 mmol/l (95% CI (przedział ufności): -0,182, -0,115) dla arypiprazolu i -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) dla placebo.− Trójglicerydy na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od wartości prawidłowej (<1,69 mmol/l) do wysokiej (≥2,26 mmol/l) wynosiła 7,4% dla arypiprazolu i 7,0% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046) dla arypiprazolu i -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) dla placebo.

− Cholesterol HDL: częstość występowania zmian w stężeniach od wartości prawidłowej (≥1,04 mmol/l) do niskiej (<1,04 mmol/l) wynosiła 11,4% dla arypiprazolu i 12,5% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017) dla arypiprazolu i -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) dla placebo.

− Cholesterol LDL na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od wartości prawidłowej (<2,59 mmol/l) do wysokiej (≥4,14 mmol/l) wynosiła 0,6% dla arypiprazolu i 0,7% dla placebo, średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047) dla arypiprazolu i -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) dla placebo.

Prolaktyna

Stężenia prolaktyny oceniono podczas wszystkich badań z zastosowaniem wszystkich dawekarypiprazolu (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężeniaprolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstościwystępowania hiperprolaktynemii w grupie otrzymującej placebo (0,2%). U pacjentów otrzymującycharypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania wynosiła34 dni.

Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicyu pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującejplacebo. U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła30 dni, a mediana czasu trwania wynosiła 194 dni.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

W dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebow zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentówz objawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez szybkiejzmiany fazy (przebieg typu rapid-cycling).

PL/H/0396/003/IA/008 14

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawkiw monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymiu pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol był skuteczniejszyniż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu badaniaporównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował takżeremisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.

W 6-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, z objawami lub bezobjawów psychotycznych, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianemprzez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jakododatkowego produktu leczniczego w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobieganiaobjawom maniakalnym niż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentówz objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w czasie fazystabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiunawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, alenie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z obecnym epizodemmaniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzyosiągnęli trwałą remisję (w skali oceny manii Younga Y-MRS oraz w skali oceny depresjiMontgomery-Asberg MADRS całkowita liczba punktów ≤12) w trakcie stosowania arypiprazolu(w dawce od 10 mg na dobę do 30 mg na dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez12 kolejnych tygodni, połączenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiunawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzykoo 46% i w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), alenie wykazało przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji. Skojarzenie z arypiprazolemwykazało przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny, skala ogólnegowrażenia klinicznego (ang. CGI-BP) nasilenia choroby (mania).

W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próbyotwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego brakuodpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocąskojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju. Pacjenci stabilni bylinastępnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samego stabilizatora nastrojuz arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. W fazie randomizowanejoceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo+ lit; placebo + walproinian. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenianastroju w przypadku terapii skojarzonej były następujące: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + liti 18% dla grupy arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dlagrupy placebo + walproinian.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastoletnichpacjentów chorych na schizofrenię (13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lubnegatywne, wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresieobjawów psychotycznych niż placebo. W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wiekupomiędzy 15 a 17 lat, stanowiącej 74% całej włączonej populacji, w czasie trwania 26-tygodniowegobadania prowadzonego na zasadzie próby otwartej obserwowano utrzymywanie się działania.

PL/H/0396/003/IA/008 15

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieżyArypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dziecii młodzieży (10-17 lat), którzy spełnili kryteria diagnostyczne według DSM-IV dla zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawamipsychotycznymi lub bez tych objawów oraz wyjściowo mieli wynik ≥20 w skali manii wedługYounga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD.

Arypiprazol wykazał przewagę w stosunku do placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowejw 4. oraz 12. tygodniu, jako wynik całościowy wg Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nadplacebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu dopacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Zapobieganienawrotom nie zostało określone.

Tabela 1: Średnia poprawa wartości wyjściowej wyniku w skali YMRS z uwzględnieniemwspółistnienia zaburzeń psychicznych

Współistnienie Tydzień 4. Tydzień 12. ADHD Tydzień 4. Tydzień 12.zaburzeń psychicznych

Arypiprazol 10 mg 14,9 15,1 Arypiprazol 10 mg 15,2 15,6(n = 48) (n = 44)

Arypiprazol 30 mg 16,7 16,9 Arypiprazol 30 mg 15,9 16,7(n = 51) (n = 48)

Placebo (n = 52)a 7,0 8,2 Placebo (n = 47)b 6,3 7,0Bez współistnienia Tydzień 4. Tydzień 12. Bez ADHD Tydzień 4. Tydzień 12.zaburzeń psychicznych

Arypiprazol 10 mg 12,8 15,9 Arypiprazol 10 mg 12,7 15,7(n = 27) (n = 37)

Arypiprazol 30 mg 15,3 14,7 Arypiprazol 30 mg 14,6 13,4(n = 25) (n = 30)

Placebo (n = 18) 9,4 9,7 Placebo (n = 25) 9,9 10,0a n = 51 w Tygodniu 4. b n = 46 w Tygodniu 4.

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi występującymi w trakcie leczenia u pacjentówotrzymujących dawkę 30 mg były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy(23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczeniawynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniachz użyciem placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg na dobę), a w drugim stałądawkę (5, 10 lub 15 mg na dobę)] oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowaniew tych badaniach rozpoczynano od dawki 2 mg na dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg na dobę,a następnie zwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg na dobę do czasu osiągnięcia dawkidocelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większąskuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy ZachowańAberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nie ustalono jednakznaczenia klinicznego tej obserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianęstężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa byłograniczony do 52-tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężeniaprolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiłaodpowiednio 27/46 (58,7%) i 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrostmasy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

PL/H/0396/003/IA/008 16

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po13 do 26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg na dobę),pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, bądź otrzymywali placeboprzez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. byłynastępujące: 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzykanawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dlaarypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano główniew fazie stabilizacji u 17% pacjentów z drgawkami stanowiącymi 6,5%.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 99,placebo: n = 44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnieślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w schemacie leczenia w grupach z użyciem stałejdawki zależnej od masy ciała od 5 mg na dobę do 20 mg na dobę i dawki początkowej wynoszącej2 mg. Pacjenci byli w wieku 7 - 17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 nałącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global TicSeverity Scale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywała poprawęmierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8 tygodniuleczenia, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupieotrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy odnotowanej u pacjentówotrzymujących placebo i zmiany wynoszącej 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourett’a (arypiprazol: n = 32, placebo:n = 29) oceniano również w przypadku podawania zmiennych dawek od 2 mg na dobę do 20 mg nadobę z dawką początkową wynoszącą 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniuw Korei Południowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującąplacebo. Pacjenci w wieku 6 - 18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarzepoczątkowym. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wynikuo 14,97 na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10 tygodniu w porównaniu dopoprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wynikówdotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę efekt działania terapeutycznego w porównaniu doistotnego efektu placebo i niejasne wyniki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakdanych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnejchorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dziecii młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin popodaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia. Bezwzględnadostępność po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi 87%. Spożywanie posiłków o dużejzawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest dystrybuowany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg,co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazoli dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

PL/H/0396/003/IA/008 17

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzemagłównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu,a N-dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą sięw krążeniu ogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit,dehydroarypiprazol, stanowi około 40% AUC arypiprazolu w osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób

o podwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio27% i 60% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1% niezmienionegoarypiprazolu zostaje wydalone z moczem, a około 18% z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci w wieku od 10 do 17 lat była podobnado farmakokinetyki u dorosłych, uwzględniając różnice w masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi pacjentami w podeszłymwieku a młodszymi pacjentami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowychmężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę arypiprazoluu pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnicw farmakokinetyce arypiprazolu, zależnych od palenia tytoniu.

Rasa

Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnicw farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od rasy.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobnau osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopniamarskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięłoudział tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą do wyciągnięciawniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego

PL/H/0396/003/IA/008 18

działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie, gdy dawki lub stopień narażenia wyraźnieprzekraczały maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że działanie takiejest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują: zależny od dawkitoksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub) obumieranie komórekmiąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 do60 mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartośćwystępującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki) i zwiększenie częstości występowaniaraków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczyu samic szczurów otrzymujących produkt leczniczy w dawce 60 mg/kg mc. na dobę (średnia wartośćAUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki). Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworówu samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanejdawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania sięsiarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp,którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę (średnia wartośćAUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnejdawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m2 pc). Jednak stężenie owych sprzężonych związkówsiarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższejproponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małppodczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalnościokreślona in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów, profiltoksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt, nie mateż dowodów neurotoksyczności i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, żearypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniachtoksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależneod dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików,którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUCwystępującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi).Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano dla dawek podobnych do tych, które powodujątoksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

PL/H/0396/003/IA/008 19

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

14, 28 lub 56 tabletek w blistrach PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 6500-667 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

22563

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10/07/2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

25/05/2020

PL/H/0396/003/IA/008 20